中药注射剂的发展.doc

中药注射剂的发展、不良反应、再评价及临床使用基本原则

中药注射剂是指在中医理论指导下，采用现代科学技术与方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内(包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其它组织或器官)的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。主要有中药溶液型注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。中药注射剂起效快，适用于心脑血管疾病、肿瘤和病毒感染等重症患者。
中药注射剂是在中医药理论的指导下，采取现代科学技术从中药中提取有效成分制成的现代剂型。目前临床上常见的是中药注射液与中药粉针（冻干粉）。中药注射剂克服了传统中药剂型起效慢、应用范围窄的弱点，具有起效快、作用强、作用靶点多等优点。但由于中药注射剂化学成分复杂、质量标准欠缺、原料的均一性得不到有效控制，再加之生产企业良莠不齐，这些都影响了中药注射剂的质量和疗效。目前国内市场约有100多个中药注射剂产品在生产销售，主要应用在心脑血管、抗肿瘤、抗感染等治疗领域。
一、中药注射剂的发展概况
1　中药注射剂发展简史
第一支中药注射液1941年诞生于太行山革命老区武乡县，当时前卫生部长钱信忠为解决柴胡口服剂型疗效不好的缺点，建议部队卫生材料厂将柴胡进行蒸馏提取制成针剂。就这样经过一段时间的研制后，第一支中药注射剂诞生了。临床使用柴胡注射液治疗疟疾以及一般发热症状效果显著，且未见明显毒副作用，得到了大量的应用。柴胡注射液的问世，标志着中药一个新的时代的到来。柴胡注射液首开中药注射剂之先河，当时柴胡虽然制成了针剂，但主要功效仍然是“透表泄热”，仍在中医辩证论治原则指导下使用，基本保留了中药的主要特征，是典型的中药注射剂。1954年12月武汉制药厂对传统柴胡注射液重新鉴定，确定疗效并投入大批生产，成为国内工业化生产的第一个注射剂品种。上世纪50年代中期到60年代初期，上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种。70年代以来，全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多，除1977年版《中华人民共和国药典》收载了23种以外，各省市卫生部门还陆续制定了“中草药制剂规范”、“标准”，收集大量的中药注射剂。据统计大约有700余种。但1985年版和1990年版的《中国药典》删除了所有的中药注射剂，1995年又开始收载，但仅有止喘灵注射液一个品种。2000年版增加了双黄连(冻干)粉针。近年来，由于贯彻执GMP 标准，采用先进设备及洁净技术，采用先进的制剂生产工艺， 开发了中药注射剂新剂型，并采用现代分析手段制定质量控制标准，促进了中药注射剂工业水平的提高，中药注射剂的研发成为中药现代化的热点方向之一。
2　中药注射剂的分类
　　目前有国家标准的中药注射剂已达105种，主要的应用领域为心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病毒感染；另外，还有作为西药申报和批准上市的植物药注射剂。
2.1 心脑血管类
心脑血管疾病主要涉及脑卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、冠心病、心绞痛等。目前使用频率较高的品种有丹参注射液、川芎嗪注射液、生脉注射液、灯盏花素注射液、黄芪注射液、参脉注射液、参附注射液、葛根素注射液、刺五加注射液、脉络宁注射液、清开灵注射液、醒脑静注射液等。
2.2 抗肿瘤类
中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方面，主要用于放化疗的减毒增效，作为抗癌的辅助治疗药，提高患者生存质量。市场表现不错的品种有康莱特注射液、榄香烯静脉乳剂、参芪扶正注射液、消癌平注射液、香菇多糖注射液等。
2.3 清热解毒类
具有清热解毒功效的中药注射剂多用于抗细菌和病毒感染，用于耐西药的细菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群体。如双黄连注射液、穿心莲注射液、鱼腥草注射液、山豆根注射液等。部分清热解毒类中药注射剂具有抗肿瘤功能。因此，清热解毒类与抗肿瘤类难以截然划分。
2.4 其它
除以上三大类以外，中药注射剂在治疗风湿、皮肤病等病种上也显示了一定的优势。如用于治疗风湿性关节炎的有黄瑞香、正清风痛宁、丁公藤、健骨注射液、红茴香注射液等，以及用于痔疮的消痔灵注射液等。
3　中药注射剂的临床应用
中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，尤其是对急重症患者治疗更为有利。
3.1　抗休克作用　用于轻、中度休克疗效确切，而对中度休克一般先用西药升压，然后再以生脉注射液维持血压较好。通过临床用药经验，一般剂量以50～100mL疗效明显，能改善周围循环末梢循环，有效地回升血压。
3.2　强心作用　生脉注射液能促使心排血量增加，血循环趋于正常，不增加心肌耗氧量。如患者风湿性心脏病合并心衰，常服洋地黄制剂，此时运用生脉注射液，改善了心脏功能，又不会引起加重洋地黄中毒。
3.3　降低颅内压作用　脑出血并发脑疝，循环衰竭，血压下降，危急之时用西药会使血压突然升高，而加重脑水肿，生脉注射液治疗后脑疝减轻，脑水肿得到改善，因急性脑血管病脑组织损害的主要原因不是缺血缺氧的直接损伤，而是由于产生大量的自由基，造成神经功能的损害，生脉注射液可提高患者体内超氧化物歧化酶的含量，保护血脑屏障，改善脑血流量，减轻脑水肿。
3.4　抗心律失常作用　因生脉注射液可提高心肌抗缺氧能力，改善心肌缺血、缺氧，改善心脏功能，使患快速房纤和房室传导阻滞的病人恢复窦性心律，而抗心律失常。
3.5　抗肿瘤辅助治疗　参麦注射液能改善肿瘤患者的免疫状态，提高患者的细胞免疫，为机体抑制肿瘤的发展产生积极的作用。该药在临床使用多年来，未发现有任何的毒副作用，对恶性肿瘤免疫调节有较为广泛的效应。近年来有的临床观察和试验研究证实，中西医结合治疗急性白血病疗效成于单纯西药化疗，中医扶正方药具有改善骨髓功能，防治白细胞减少及增进机体免疫功能。参麦注射液内含人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬酮等。具有大解元气、益气固脱、养阴生津之效。参麦注射液在急性白血病化疗中减毒作用于其保护骨髓造血干细胞及粒系祖细胞，减轻化疗时细胞毒药物对其毒性作用。刺激骨髓造血干细胞祖细胞增殖、分化，增强化疗药物作用。减轻白细胞对骨髓造血细胞的抑制有关。参麦注射液在化疗中的应用，使化疗方案得以顺利完成，提高了化疗疗效，可谓一种较理想的化疗减毒增效药物。
3.6　急性呼吸道感染和急性支气管炎是目前临床常见病、多发病，病毒感染、细菌感染是该常见病的前奏。近年来由于不适当用抗生素，使细菌的耐药菌株不断产生，因而一般的抗菌药物在治疗中难以取得理想的效果。通过临床观察对比，中药注射剂鱼腥草针、双黄连粉针在治疗呼吸道疾病方面体现出疗效明确、作用迅速、抗菌范围广、副作用少，同时具有抗病毒及抗菌的双重作用，是今后治疗呼吸道感染和其他系统感染的理想药物。
二、中药注射剂不良反应事件回顾
目前我国列入国家标准的中药注射剂约有109种，中药注射剂不良反应几乎涉及目前在用的所有品种。其原因：一方面是由于中药注射剂中成分复杂，特别是复方制剂，常含有几种或十几种中药，因此难以制定一个科学、合理、完善的质量标准来评价药品质量。另一方面，制备工艺有待提高落后、中药材质量、提取工艺、添加助溶剂等一系列问题也是造成中药注射剂发生不良反应的因素。中药注射剂不良反应的问题已经引起社会的高度关注。
2003年1月1日-2005年6月30日有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例，其中11例死亡。
2004年11月，国家食品药品监督管理局因葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等严重不良反应发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。
2005年，莲必治注射液、穿琥宁注射液等品种因严重不良反应被修改药品说明书。2005年我国药品不良反应(ADR)报告17万例，中药不良反应占总数的14%，而中草药注射剂占其中的75%。
2006年5月27日，武汉市汽车配件厂职工医院发生注射克林霉素磷酸酯及新魚腥草素钠致患者死亡事件。2006年6月，国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488例，严重药品不良反应258例，死亡44人，鱼腥草注射液被暂停销售使用。
2007年，国家食品药品监督管理局公布了25种具有严重不良反应的中药注射剂。
2008年10月5日，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液出现严重不良反应，其后3例患者死亡。
2008年10月19日上午，卫生部紧急通报，陕西省志丹县人民医院使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天的新生儿死亡。
2009年2月9日至10日，青海省大通县有3名患者静脉输注标识为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液后，发生疑似不良反应。2月10日，其中一名62岁的女患者因抢救无效死亡。卫生部及国家药监局在2009年年初又对乌苏里江生产的双黄连注射液，浙江天瑞生产的香丹注射液做了紧急叫停处理。
三、中药及其注射剂的不良反应
1 中药不良反应的分类
1.1 A型药物不良反应
A型药物不良反应是可以预知的药物不良反应，是药物已知药理、毒理导致的临床反应和表现，是由于药物本身的固有成分或代谢产物所致。此类不良反应，一方面是由于药物本身或其代谢物所引起，占所有不良反应的70%～80%，常是药物固有作用增强或持续发展的结果，也可认为是由药理作用增强所引起的。另一方面，不良反应的程度呈剂量依赖性，多能预知，发生率高而死亡率低。临床主要包括：
（1）作用增强型是由于药物本身固有作用的增强和放大而导致。如三七、云南白药具有止血抗凝作用，可引起出血倾向；消渴丸可引起低血糖反应。
（2）副作用型是指在治疗剂量时，随药物的治疗作用而发生的一些与防治目的无关的作用。如应用人参来补阳补气的过程中，可引起口干、心烦。
（3）毒性型主要是指药物在正常剂量、正常用法下发生的毒性反应，也包括用药时间过长、用药剂量过大和相对剂量过大所引起的毒性反应，均可导致人体的机能异常和病理改变，可发生在任何系统。包括急性中毒和慢性蓄积性中毒反应。如应用雷公藤抗风湿，治疗腰腿疼过程中，可引起肝、肾损伤及妇女不孕症。
（4）继发型是指由于药物作用诱发的一些病症。如番泻叶、火麻仁等可引起此类反应。
（5）首剂综合征是指首次应用某些药物时所发生的不可耐受的强烈反应。
（6）撤药综合征是指突然停用某种药物后出现的症状反跳现象。如长期服用罂粟类药物可出现成瘾现象。
1.2 B型药物不良反应
B型药物不良反应与病人的人体差异有关，此类不良反应的特点与药物的固有作用、用药剂量、用药时间无关，是药物不可预测的不良反应，占所有不良反应的20%～30%。由于常规的毒理学筛选不能发现，因此发生率低而死亡率高，究其原因可能与中药成分复杂、大分子物质含量高、中药制剂工艺以及中药制剂的稳定性有关。如穿心莲注射液和穿心莲片剂的不良反应报道共19篇22例，其中12例为B型药物不良反应。B型药物不良反应在临床上主要包括：
（1）不耐受性不良反应是因患者个体差异而表现出来的对药物毒理作用耐受低下，低于常规剂量时就可发生的不良反应。
（2）特异质性不良反应是一种与正常药物作用不同的特异反应，与患者遗传因素有关，发生率较低。
（3）变态反应性不良反应是患者被药物致敏，再次用药时诱发的一种免疫反应。中药中的很多种动物药，如蟾蜍、僵蚕、全蝎等都可引起此类反应，不少中药注射剂，特别是静脉注射给药时可引起变态反应。
2 中药不良反应的的机制
2.1 A型药物的不良反应机制
（1药代动力学方面的因素
①药物的吸收：口服给药时药物被吸收的量和吸收速度能影响某些不良反应的出现与否。脂溶性药物容易在肠道内吸收，较短时间内达到较高的血浓度，引起A型不良反应；非脂溶性药物在消化道里的吸收不规则、不完全，而且个体差异大，同样剂量的一种药物，某些患者服用后见不到疗效，而另一些患者服用后可能有不良反应，，个体差异很大。有时一种药物能促进另一种药物的吸收，而在治疗剂量范围内也可出现不良反应。
②药物的分布：药物在体循环中量的分布也能影响某些不良反应的出现与否，这种分布与局部的血流量和药物通过细胞膜的能力有关。例如主要经肝脏代谢的利多卡因在肝血流量减少时，药物清除降低，可使该药物的血浓度在较长时间里保持较高的水平，引起一些A型不良反应。
③药物与血浆蛋白结合：许多药物在循环血流中能与人体血浆蛋白结合。结合的多，游离药物的血浓度就低；缺乏蛋白时，药物的结合量减少，游离药物的血浓度就高，容易引起一些A型不良反应，如在老年人、病程较长的慢性病患者或长期处于营养不良状况的人，血中血浆蛋白含量低，可增加某些A型不良反应的发生率。如复方丹参注射液引起过敏反应的主要原因就是药材中含有的鞣质未能除尽。鞣质由化学性质活泼的多羟基芳香酸组成，进入人体后作为半抗原与血浆蛋白的氨基缔合成更大分子的复合物，引起过敏反应。
④药物与组织的结合：不同的药物对人体不同器官、组织、细胞的亲和力是不同的，从而引起不同的不良反应。
⑤药物的生物转化：大部分药物进入人体以后主要在肝脏内经肝微粒体氧化酶进行代谢，代谢的过程包括氧化、还原、水解、甲基化、乙酰化、葡萄糖醛酸化等。多数药物经过代谢后药理活性减弱，也有的药物（前体药物）经代谢转化后才表现出药理活性。这些生物转化过程受基因、遗传、生活环境中其他化学物质和药物的影响，当一些药物抑制肝微粒体酶的活性或诱导肝微粒体酶增加时，使需要代谢灭活的药物不能灭活或需代谢才能活化的药物被过度活化，均能引起A型不良反应。
⑥药物的排泄：多数药物主要经肾脏排出。婴儿、老年人、肾脏疾病等患者的肾小球过滤功能不足或减退，使这些药物从体内的排出减慢，药物在体内的停留时间延长，血药浓度在较长时间里维持较高水平，容易引起A型不良反应，有的药物可抑制另一种药物的排泄，也可导致A型不良反应的发生。
（2）影响体内的离子平衡
有些药物不良反应的发生是由于干扰了体内的离子平衡。如强心苷类药物可以增加心肌细胞的铁钙离子浓度，所以才能增加心肌的收缩力，但是有些药物同时又能降低钾离子的浓度，引起心律失常等不良反应。
（3）靶器官敏感性增强
大多数药物对机体的作用都有一定的选择性，但是有些药物可以有一个以上的受体。由于某些原因使靶器官或受体的敏感性增强，也能引起一些A型不良反应。
2.2 B型药物不良反应发生的机制
（1）药物方面的因素
许多药物不良反应不是由于药物有效成分本身，而是由于生产过程中使用的添加剂，例如稳定剂、着色剂、赋形剂、乳化剂、增溶剂等，或者由于化学合成、生产过程中产生的杂质，以及药品在贮存、保管、运输过程中产生的氧化、分解、降解、聚合产物而产生的。
（2）机体的因素
一些患者因遗传因素，提内缺乏药物代谢酶，接触某些药物以后就会出现B型不良反应，如有些人红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用常规剂量的安替比林、伯氨喹或磺胺类药物后，容易出现出血性反应。
另外，有的患者对一些药物过敏，接触药物后可引起变态反应；有些药物干扰遗传基因，有致癌、致畸、致突变作用，也属B型不良反应之列。
3 中药注射剂的不良反应
随着中药注射剂品种的开发和临床应用的不断扩大，加上对药品不良反应的日益重视，其不良反应的报告（报道）也逐年增加，在中药的不良反应中所占的比例也越来越高，中药注射剂必须对其安全性引起高度重视。
3.1　中药注射剂不良反应的类型
中药注射剂引起的不良反应类型多种多样，可涉及人体的各个系统和器官。常见的不良反应的类型可分为：
（1）皮肤及附件损害 主要临床表现为局部或全身皮肤潮红、斑丘疹、荨麻疹、瘙痒、口腔黏膜溃疡、脱发等。如文献报道过的板蓝根注射液过敏性皮疹较多，最快可立即出现，最迟1例在6天后出现，表现为荨麻疹型药疹、多形红斑型药疹、玫瑰疹、皮肤潮红等。
（2）全身损害 主要临床表现为全身不适、过敏性休克、发热、寒战等。如文献报道过的柴胡注射液发生的眩晕或晕厥症状有头晕、不能站立、恶心、面色苍白、出汗、心悸、血压降低，甚至有短暂意识丧失。
（3）呼吸系统 主要临床表现为呼吸困难、气促、咳嗽、双肺布满干湿啰音等。如刺五加注射液导致以哮喘为突出表现者均为女性，于首次静滴给药5-30min出现繁咳、均在静滴本品后出现上腹部疼痛不适、恶心、呕吐、腹泻等，停药后好转，未再出现上述症状。
（4）循环系统 主要临床表现为心慌、心悸、胸前不适、静脉炎等。长春碱注射液说明书记载的不良反应包括注射血管可出现血栓性静脉炎，漏于血管外可引起局部组织坏死。
（5）消化系统 主要临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呃逆等。如参附注射液报道过的，在静滴后出现上腹部疼痛不适、恶心、呕吐、腹泻等，停药后好转，未再出现上述症状。
（6）血小板异常 主要临床表现为血小板减少等。穿琥宁注射液造成的血细胞减少中，可逆性血小板减少共占20.8%，用药时间为4-15天（平均8.2天），血小板计数由用药前正常范围降至15×109-86×109/L（平均为40.7×109/L），红细胞、血红蛋白、白细胞及其分类均无异常发现。
（7）泌尿系统 主要临床表现为肉眼血尿、少尿、急性肾功能衰竭等。如得力生注射液说明书中记载的不良反应为：少数患者用药后可能出现尿频尿急的泌尿系统刺激症状，偶可致血尿和蛋白尿；少数患者用药后可能出现肝肾损害。
（8）肝胆系统 主要临床表现为巩膜黄染、肝功能改变等。如生脉注射液曾报道出的一个病例，55岁男性患者因劳累后乏力、失眠静脉滴注生脉注射液后主要出现全身皮肤黏膜黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，全身淋巴节肿大，双眼睑轻度浮肿，巩膜黄染，腹平软等，诊断为急性药物型肝损害。
（9）神经系统 主要临床表现为烦躁不安、癫痫样发作等。长春新碱说明书中记载的不良反应包括剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与积累有关。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破坏，并产生相应症状。
（10）肌肉及骨骼系统，主要临床表现为关节剧痛、肌肉酸痛、活动困难等。如脉络宁注射液治疗脑梗死出现四肢不宁、痛苦难忍、乏力。
3.2　中药注射剂不良反应的特点
（1）普遍性：有些中药注射剂均可能发生不良反应。清热解毒和活血化瘀类中药注射剂多于扶正补益类中药注射剂。与使用频率相关。一般来说，在不良反应中注射剂发生的程度比口服制剂、外用药多而重。
（2）临床表现多样性：中药注射剂引起的不良反应可造成多系统、多器官功能损害。涉及心血管系统、血液系统、神经系统、泌尿系统、呼吸系统、消化系统。产生过敏反应、过敏性休克、皮肤反应、肝脏损害、铅中毒等不良反应。
（3）不可预知性：由于中药成分中能产生过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。
（4）不确定性：一种中药注射剂现在还不能确切地知道可能会发生多少种不良反应。例复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达十几种。
（5）批与批之间具有差异性：由于受药材质量、生产工艺及生产质量检测标准等方面影响．不同批次、厂家的注射剂所发生的中药注射剂不良反应有差异。
3.3 中药注射剂产生不良反应的原因
中药注射剂引起不良反应的原因较多，包括药物因素、使用因素和患者因素。
（1）药物因素
①药物成分　中药注射剂往往为多种中草药提取的复方制剂．有效成分自身或混入制剂中的杂质作为抗原或半抗原．刺激机体产生病理性免疫反应。某些中药注射剂不良反应的发生与所含有效成分相关。如双黄连、清开灵、鱼腥草、茵栀黄等品种均含有绿原酸。是这些药物抗菌、抗病毒的有效成分。而绿原酸是一种高致敏的抗原物质。作为抗原进入机体可产生高致敏反应。静脉给药时抗体的大量产生及抗原抗体结合的倾向性结合的程度比其他给药途径严重。
②质量差别　中药强调地道药材．同种药材不同产地有效成分含量不同 如黄连临床常用毛茛科植物黄连、三角叶黄连和云南黄连的根茎。药材质量还受采收季节、加工炮制、贮存条件等影响，伪品、变质药材增加了中药注射剂不良反应的发生。
③制备工艺　中药本身成分复杂，提取工艺较为繁杂。提纯、杂质去除及微粒控制如何对临床疗效及不良反应发生都有直接影响。除药物本身成分外，其制剂中的添加剂增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂及在进行化学合成中产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等所形成的杂质均能成为过敏原物质而致机体过敏。从而诱发各种类型的超敏反应。另外如果注射用水制备时操作不当或蒸馏水器结构不合理。都有可能使注射剂中带有热原，即使原有的制剂不带有热原。如果贮存时间较长也可能由于污染微生物而产生大量热原。而含有热原的注射剂可使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、发汗等不良反应，严重时会出现昏迷、虚脱，甚至危及生命。临床上称为“热原反应”。在制备过程中溶剂、容器、原辅料等都可能会被热原污染。
④药理作用　中药中的有些成分引起的药理作用也可成为不良反应，如华蟾素的水溶性成分中含有大量的吲哚生物碱，如5-羟色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍特尼、蟾蜍硫黄等，局部静脉反应发生的原因可能为5-羟色胺刺激神经末梢的痛觉感觉器，引起滴注静脉收缩痉挛而致疼痛，长期刺激致静脉非特异性炎症；恶心纳差也可是5-羟色胺作用于肠肌丛致肠道平滑肌收缩所致；心律失常产生的可能原因是蟾蜍色胺及蟾酥中极少溶于水的蟾毒配基。蟾蛛色胺引起肾上腺素的释放及增加人体对肾上腺素的敏感性，肾上腺素作用于心血管系统?和?1受体，增加窦房结的兴奋性、房室结的传导性和心肌的收缩性，使心率增快， 心收缩力增加，部分窦房结敏感者出现窦性心动过速；而极少溶于水的蟾毒配基不仅能通过迷走神经作用于心脏，还可直接作用于心脏，引起窦性心动过缓、窦性心动过速、房室传导阻滞甚至心跳停止等严重心脏反应。
（2）使用因素
①联合用药　中药多为联合用药，而联合用药因化学成分，PH值等变化使注射液中微粒数剧增，大量不溶性微粒沉积在人体毛细血管中，引起毛细血管阻塞、缺血、缺氧，导致静脉炎、水肿，产生微血管炎反应，抗炎反应等，还可引起发热、过敏等不良反应。
②未辨证施治　中药注射剂本质还是中药，其极力特点是纠正偏性；若不遵从辨证施治的原则可能造成“雪上加霜”或“火上加油”的错用效果。
③用量过大　某些中药注射剂的不良反应与剂量和浓度有关。
④用法失误　有些中药注射剂可能错用把肌注的中药注射剂擅自改为静滴。或者有的中药注射剂在静脉滴注过程中，因滴注速度过快，也易引起不良反应发生，如双黄连注射液。输液速度应根据药物的性质及治疗需要进行调整，对于体质虚弱、敏感患者及老年患者，在输液时特别要注意其滴速，防止由于滴速过快而引起患者不适甚至病情恶化，如刺五加注射液输液速度就不宜过快，成人40～50滴／min为宜，又如患者在静脉输注丹参多酚酸盐注射液时，就会由于滴速过快而致轻度头痛。
⑤溶媒、载体选择不当　因药物本身理化性质及临床治疗的需要，不同药物应选择不同的适宜溶媒，选择不当，则会使药物与溶媒混合后十分容易引起药液的PH、色泽、沉淀等发生变化，影响疗效，甚至毒性增加，从而引起药物不良反应的发生，这种问题不仅在西药注射液中多见，且在临床应用不断增多的中药注射剂中也日益突出。
　　中药注射剂中微粒大且多，与其他药物配伍后反应生成的某些聚合物质致热原阈值提高，人体输人液体后产生热原样反应，易出现寒颤，发热现象。如复方丹参针用N—S或5%G—S稀释，后者不溶性微粒明显增多，不符合药典对不容性微粒的规定。因此临床应用中药注射剂时应注意选择适当的容媒，避免多种药物混于同一液体中使用。
⑥微粒增加　静脉输液中不溶性微粒过多会造成局部血管堵塞、供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等不良反应。目前使用的中药注射剂多数为小容量规格，《中国药典》对小容量中药注射剂的微粒未进行要求，而在静脉滴注时常大量地使用小容量注射剂，导致在溶解或稀释时，输液内的微粒积累增多，或由于稀释，产生各种变化（如注射剂的PH 改变）引起微粒增多，如中药注射剂多含大分子有机物，与氯化钠注射液混合后常可因盐析作用而产生大量不溶性微粒。此外，所选用的稀释用输液的种类对微粒的数量也有影响。
⑦运输及存储　中药注射剂在搬运，储存中，若发生了一些碰撞而出现细小的裂纹，或者是由于瓶盖的松动而造成漏气，导致微生物的滋生，污染了药液。特别是对于含糖成分的中药注射液而言，在这种情况下更易长霉，如不慎使用会引起严重的不良反应。
（3）患者因素
①个体差异　患者个体差异也是造成中药注射剂引起的不良反应的原因有过敏体质的人对多种过敏物质敏感。容易造成过敏反应 另外，女性比男性更易发生中药注射剂引起的不良反应．老年人由于身体各系统功能逐渐衰退、老化，机体耐受性下降．且老年人一般病种较多。联合用药较多，因而中药注射剂引起的不良反应的发生率较高。
②用药状态　使用中药注射剂时，若患者精神状态欠佳、空腹状态时，容易诱发低血糖反应、过敏反应和胃肠道反应等。
3.4 中药注射剂不良反应的预防
　　预防中药注射剂不良反应的方法包括：
（1）辨证施治，严格掌握适应证 如清开灵注射液具阴寒药性，用于表证有遏制阳气之弊，会导致不良反应，故表证患者，无论表寒、表热或表里同病，均不能使用清开灵注射液；又如双黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静滴，也属错用。
（2）用药前注意询问过敏史 患有过敏性疾病者，过敏反应的发生率比无过敏性疾病者高，应避免使用中药注射剂；曾有对某种中药注射剂中的成分过敏者，不宜使用含有此种成分的中药注射剂。尤其是花粉类物质过敏者，应避免使用由花类提取的注射液，如红花注射液等。
（3）尽量避免将中药注射剂用于老年人、体弱者、儿童或肝肾功能不全的患者。如果用药，必须谨慎用药，并密切观察，一旦发生过敏反应，立即停药，及时处理。
（4）注意用药方法 肌内注射与静脉用药的注射剂质量要求不同，不能将只能肌内注射的静脉给药。能肌内注射用药的不静脉用药，静滴时速度不宜过快。输液过程中要严格按照药品说明书规定控制滴速尤其是对小儿及老年体弱患者更应注意。密切观察病人的反应。序贯配伍使用时在2种药物溶液转接过程中，接用一定量的隔离液或氯化钠注射液，将输液器中原药液冲洗净后，才进行更换。
（5）严格掌握剂量，不可超剂量使用。
（6）注意配伍 静脉滴注中药注射剂时，注意选用适宜的溶媒，以减少不溶性微粒；并且尽量单独给药，不宜与其他中药注射剂或西药混合后给药。
（7）注意药品质量 尽量选用质量好的注射剂，一个疗程内尽量使用同一厂家的同一批号的产品。
（8）配液是在清洁条件（局部100级）下进行，输液时使用精密药液过滤器。配液时在洁净条件可减少不溶性微粒产生的数量，截留药液中的微粒，保证患者用药安全。
（9）加强用药监护 使用中药注射剂的过程中，应密切观察患者的反应，尤其应加强对首次使用的患者和开始给药后 之内的观察。有的不良反应出现在连续用药半个多月以后，所以对较长时间使用中药注射剂的患者也不能掉以轻心。
（10）提高注射液的质量 包括规范和提高生产工艺、通过实施国家药品标准提高行动计划建立中药注射剂的指纹图谱质量控制标准等。
（11）注重医护人员与临床药师的沟通，加强中药注射剂的研究，注意上市后的药品再评价，建立不良反应监测系统，确保安全用药，更好发挥传统医药作用。
3.5 中药注射剂不良反应的治疗
使用中药注射剂的过程中，一旦出现不良反应，应停药，然后根据不良反应的情况采取措施进行治疗：
（1）出现过敏反应后应停药，必要时可给予抗过敏药物，如地塞米松、异丙嗪、马来酸氯苯那敏、维生素C、葡萄糖酸钙等进行治疗；
（2）出现过敏性休克时，立即给患者吸氧，并将肾上腺素0.5-1mg皮下或者静脉推注，必要时可重复多次使用，同时给予糖皮质激素、抗组胺、血管活性药及扩容剂等。
（3）呼吸、心跳停止者，立刻进行人工呼吸、胸外心脏按压、静脉给药等心肺复苏术。
（4）对中药注射剂引起的疼痛、发热、恶心、呕吐、皮疹及静脉炎，一般情况下可分别采取以下措施处理。
①疼痛的处理
　　针刺样疼痛与静滴10%氯化钾所出现的疼痛相似，一般在调慢滴速后可以缓解。在调慢滴速后不能缓解者，可以一边静滴一边用热水袋（或热毛巾）热敷痛处，基本可缓解。
②发热的处理
　　减慢滴速或停止静滴；
　　给予抗过敏药物和退热药，如非那根（异丙嗪）25mg肌注，高热者给予柴胡注射液4ml肌注；
　　物理降温，如冰敷头部、双腋窝，如经上述处理仍未能降温，可行酒精擦浴帮助降温；
　　如患者出现恶寒发热、寒热往来的症状，应在恶寒时适当增加衣被，注意保暖，发热较甚时则不宜用冰敷、擦浴等物理降温法，可用发汗法帮助退热；
　　患者多饮水，饮食以清淡、易消化的半流质为主，并辅以新鲜水果；中药汤剂宜温服，通过发汗以助退热。
③恶心、呕吐的处理
　　减慢滴速，注意观察，必要时停止输液。
　　患者恶心欲吐又吐不出者，可用冬青油、驱风油等涂抹双太阳穴和人中穴，亦可嗅吸柠檬、橙子等水果的香味，以减轻恶心感。患者取半卧位，注意保持其衣物、床铺清洁，如有沾污及时更换；呕吐后应漱口，保持口腔清洁，以免诱发恶心呕吐。
　　使用止呕剂，如胃复安10mg肌注。
④皮疹的处理
　　减慢滴速或立即停止静滴，并注意观察皮疹消长情况；
　　使用抗过敏药物，如肌注非那根25mg或苯海拉明20mg加胶性钙2ml肌注；
　　若情况较严重，可口服及外搽抗过敏药物。
⑤静脉炎的处理
　　减慢滴速，注意观察，如症状未能缓解，可换药，待症状缓解后再行输入该中药针剂或更换肢体重新注射；
　　抬高患肢，局部用热水袋热敷，或热毛巾湿敷；
　　可用中成药外敷。
三、中药注射剂的再评价
药学界对中药注射剂的发展，曾有较多的争议，对其前途，有过疑虑。如有的认为目前的中药注射剂大多数有工艺和质量问题，缺乏科学的含量测定方法和客观的质量控制标准，而且历史上中医不用注射剂，不应研究发展和生产。但经过争论，大多数人认为从药剂学的观点看各种剂型都有其优缺点，中药注射剂可避免胃肠道破坏或吸收不良等，具有高效、速效、适于急救等其他剂型不能完全替代的特点。药物再评价是指用最新的医药学科学方法对已批准上市的药品在使用过程中的安全性、有效性、质量标准、药物经济学等的再评估。为进一步提高中药注射剂安全性和质量可控性，国家食品药品监督管理局(SFDA)决定在全国范围内开展中药注射剂安全性再评价工作，并于2009年1月l3日印发中药注射剂安全性再评价工作方案。本次再评价工作主要是针对目前中药注射剂存在着安全风险，主要体现在基础研究不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质量标准可控性较差，以及药品说明书对合理用药指导不足、使用环节存在不合理用药等。工作方案指出，要按照“全面评价、分步实施、客观公正、确保安全”的原则，全面开展中药注射剂安全性再评价工作，通过开展中药注射剂生产工艺和处方核查、全面排查分析评价、有关评价性抽验、不良反应监测、药品再评价和再注册等工作，进一步规范中药注射剂的研制、生产、经营、使用秩序，消除中药注射剂安全隐患，确保公众用药安全。2009年7月3日，国家药监局再次发布“关于征求中药注射剂安全性再评价相关技术要求意见的函”，发布《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，进一步对中药注射剂安全性再评价工作进行细化。中药注射剂与其他药物一样，在上市前所做的动物实验和临床试验，很难准确预测其大量应用于临床后的安全性及有效性。其次，中药注射剂的原料药品种较多，制备工艺复杂，一般很难把握中药注射剂上市后的安全性，且临床疗效缺乏严格观察、不良反应较多；第三，中药注射剂直接将天然原料药经过提取精制，其有效物质含量不能达到100%，且有些品种由10多个的功能主治各异的天然药制成，其化学成分组成也非常复杂，有的中药注射剂质量标准尚不完善。因此，质量标准是否能科学、有效的控制中药注射剂的质量同样是再评价过程中的重点。总而言之，中药注射剂用量大，加快上市后再评价工作已刻不容缓。
四、中药注射剂临床使用基本原则
1．选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。
2. 辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。
3. 严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。
4. 严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。
5. 用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。
6. 对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。
7. 加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者