表面活性剂在中药制剂中的应用.doc

表面活性剂在中药制剂中的应用
中医药是我国文化遗产中重要的组成部分。我国药材资源丰富，典籍所载达5000种以上。它作为防治疾病的主要武器，几千年来对保障人民健康起着重要作用。随着科技的发展，传统的中药制剂中引进了许多现代科技。表面活性剂应用于中药制剂里就是其中的一项。这提高了中药品质、增强了疗效。
1  表面活性剂在中药制剂中的应用原理
表面活性剂在中药制剂中的作用主要有为润湿、乳化和增溶。许多中药有效成分不仅在水中溶解度小，而且形成的溶液不稳定，药物成分容易沉淀，使人体无法充分吸收利用，因而达不到治疗的目的。利用表面活性剂的乳化作用，可以使难溶的中药成分与水形成稳定的乳状液，或是澄清溶液，从而提高疗效。
许多中药成分在水中饱和后仍达不到治疗所需的浓度。这时还需利用表面活性剂进行增溶。当表面活性剂的用量超过其临界胶束浓度后，过剩的表面活性剂分子会在水中形成胶束。超出其饱和浓度的中药成分被包在胶束内部，进一步增加了中药的溶解度，满足治疗需求。例如苦参碱、乌头总碱等生物碱与薄荷油等挥发油在水中的溶解度远低于治疗所需的浓度。加入诸如Tween类表面活性剂增溶后才能达到足够高的溶解度。
不同的Tween类表面活性剂对药物的增溶效果不同〔1〕。Tween 20对薄荷油、茴香油、芥子油增溶效果良好，Tween 40适合于增溶八角茴香油中的茴香酚，Tween 80则用于桂皮油、丁香油、冬绿油等挥发油的增溶。增溶剂还能改善中药注射剂的澄明度。许多中药注射剂成分复杂，一定时间后，少量不溶物析出，造成澄明度不合格。加入1～2％的Tween 80作微量杂质的增溶剂，即可使澄明度合格。
2  应用于中药制剂中的表面活性剂品种
表面活性剂要根据其功能选择具有适宜的HLB值的品种。用作W/O型乳化剂时，其适宜的HLB值为3～6〔2〕；用作O/W型乳化剂时，其适宜的HLB值为8～18；用作增溶剂时，其适宜的HLB值为15～18。根据各自的HLB值，确定适合用于中药制剂中的表面活性剂。
作为药物助剂，必须对人无毒害作用。各种表面活性剂的毒性差别很大。阴离子和阳离子表面活性剂的毒性较强，其溶血作用远大于非离子表面活性剂，使用受限。乳化剂常选用毒性极小且不与药物分子作用的Tween类非离子表面活性剂。它们的溶血作用也有差别〔3〕：Tween20>Tween60>Tween40>Tween80。对非离子表面活性剂来说，碳链越长，乙氧基链越短，对固体药物的吸附越有利〔4〕。不论是醚型还是酯型的Span和Tween类表面活性剂，都随乙氧基链的增加，亲水性也增加，刺激性降低。其他常用的乳化剂还有span85，Fluronic F－68，磷脂类表面活性剂。
作为乳化剂，Tween 和Span 合用比单独用一种的效果好。例如用Tween20 制备的O/W乳在加入Span20后更稳定，改变两种类型合用的比例可以得到不同组成和完美的W/O或O/W乳剂或乳膏。
增溶剂的使用可使很多中药针剂产生起昙现象，即加入非离子型增溶剂的药液加热后会产生混浊，冷却后又恢复澄清。产生混浊的温度点称之为昙点。不同的表面活性剂昙点不同，Tween60为76℃，Tween80为93℃。起昙虽对针剂的质量和疗效无不良影响，仍需考虑使用昙点适宜的增溶剂。
理论上讲，在药剂中加入足够多的增溶剂，一定能得到澄清的溶液。但是，表面活性剂的用量的增加必须慎重。例如Tween类表面活性剂虽能在胃肠中形成高粘度团块，使胃空减缓，从而提高了难溶药物的吸收。但研究表明，表面活性剂的用量增加时，可强化界面膜，提高油滴膨胀能力，从而降低药物的释放。这是因为表面活性剂的增加使胶束与药物的结合力增强，药物难从胶束内扩散出来，且胶束不易与胃肠粘膜融合，导致药物吸收反而变慢。例如：使用1.25% Tween80时，水杨酰胺的吸收速率为1.3mg/min，而Tween80的用量提高到10%时，其吸收速率降为0.5mg/min〔4〕。所以，增加表面活性剂的用量并不代表一定会提高药物的疗效。
有时，增溶剂的增溶效果不理想，往往需要同时使用助溶剂或调节pH值。如板兰根针剂，加Tween80至2％时，增溶效果不明显，但同时加入2％葡萄糖助溶时，则增溶效果显著。
Tween80虽能改善人的反常的低脂吸收〔5〕，其非离子性和毒性较小，一般浓度为0.02%-2%。比如鱼腥草、花椒、柴胡、大蒜等中草药注射液加上Tween80可以使得注射液变得澄清〔6〕。又如乌头中提取乌头碱，从蟾酥醇提取脂溶性载体，从曲莲中提取血胆素（四环三萜苦味素甲），从补骨脂中提取补骨脂素和异补骨脂素等，用1%-2%Tween80作为增溶剂，可以得到澄清、透明的溶液。
但含有抑菌剂的药液加入Tween80后，由于它易与酚基结合〔7〕，抑菌力大大降低，甚至失去疗效。另外，非离子表面活性剂能提高对皮肤和胃潜在致癌物的致癌作用〔5〕，尤其是潜在致癌物浓度低时，这种影响会加大。这些问题在配料时必须加以考虑。
3  表面活性剂在中药制剂中的配伍
在中药的各种剂型中，如口服液、注射液、滴丸、气雾剂、膜剂、膏剂、滴眼剂、糖浆等〔8〕，表面活性剂都有应用。
3.1  表面活性剂与芳香水剂的配伍
芳香挥发性药物，大多为挥发油（如橘皮油、茴香油、薄荷油、玫瑰油等）在水中的溶解度才0.05%，所以制剂中常加入滑石粉或助滤剂。而加入表面活性剂后可以不加滑石粉，减少过滤手续，在做含盐制剂时，挥发油不至于析出〔9〕。比如Tween20可以增溶薄荷油，制得澄清的芳香水剂，甚至稀释至100倍后，在25℃长期放置仍然无沉淀。
薄荷油  7.5      Tween20      42.5      水  至100
Tween味苦，可用多元醇（如甘油、柠檬酸、糖浆或山梨醇等作为矫味剂。
3.2  表面活性剂在中草药糖浆的配伍
制脂溶性糖浆，往往必须加入人散剂，这样造成过滤困难，而加入表面活性剂后，可以减少加入分散剂，减少过滤手续。
按药典规定，在口服液中规定应用的表面活性剂主要有干草甜素、大豆磷脂、卵磷脂等，合成的有Tween, PVP, PVA等，主要用做增溶、乳化，使得口服液澄清，稳定，增加药材吸收，增加疗效。
如吐根糖浆：
吐根流浸膏    70.0ml　Tween 20    100.0g　止泡剂    1滴　甜味溶液    100.0ml　单糖浆    1000.0ml
蜂乳口服液处方：
蜂王浆    4g　蜂蜜    110g　尼泊金乙酯    0.5g　苯甲酸钠    0.2g　桔子精    0.02ml　蒸馏水   加至100.0ml　PVA    适量
四逆汤滴丸：
甘草混合提取物30g　干姜挥发油   0.3ml　PEG6000(或4000)  70g
参苓白术口服液是将传统的 " 参苓白术散 " 通过现代技术制成的一种中药口服液新剂型采用人参醇提、白术和砂仁水蒸馏提取挥发油、其余七味药煎煮提取，而后加入适量的吐温－８０和山梨醇。所制得的参苓白术口服液与原方相比生物活性物质含量高，疗效快，服用方便，节约了药材〔10〕。
3.3  在中草药液体、乳剂和悬浮液制剂中的配伍
在液体制剂中，加入表面活性剂的量大，有可能形成澄清、透明的溶液，加入的量减少到一定程度，可能形成乳浊液，也可能形成悬浮液。
中草药液体制剂中典型的，如菖蒲眼药水、复方当归注射液和牙用滴丸：
水菖蒲    100g　氯化钠    0.85g　Tween 80    0.5ml　尼泊金    0.05ml　蒸馏水    加至100ml
复方当归注射液：　当归    250g　川穹    250g　红花    250g　Tween 80    5ml　葡萄糖    适量　注射用水    加至1000ml
牙用中药滴丸：
黄连提取物    6.7g　细辛挥发油    0.5ml　PEG6000    10g　Tween80    2ml
鱼腥草（药效成分为葵酰乙醛CH3-(CH2)3-CO-CH2CHO）等中草药的挥发油较难溶，可先用水蒸气蒸馏制得挥发油后，加入Tween80，即可得到微乳光的注射液。
有些中草药的药效成分很难溶。比如川芎嗪生物碱（四甲基吡嗪），具有活血化瘀作用，胜于眼科扩张剂，也可以促进微循环，对于血小板凝聚有解毒作用，还有些抗菌作用〔11〕。川芎嗪生物碱中加入氯化苯甲烃鞍阳离子表面活性剂即可以抑菌，又可以增加药效。加入甲基纤维素（MC）可以增加黏度，使药与角膜接触时间长。经测定，加入氯化苯甲烃鞍阳离子表面活性剂后处方溶液表面张力为40.5达因/cm；制成0.5%盐酸盐溶液为63.540.5达因/cm ；加入0.2%MC为54.340.5达因/cm 。
一种消毒剂是以中药大黄、丹皮厚朴、丁香、薄荷与乙醇、吐温及丙二醇或甘油复配而成。其制备工艺是先将中药以乙醇溶剂分别提取后，再与附加剂混合调配〔12〕。
一种天然药物生发剂〔13〕，是由巴旦杏油、青黛、生姜、吐温80、苯甲酸钠、大青叶、黑种草子油、薄荷脑、去离子水等组成。制做时首先将巴旦杏油、生姜、黑种草子油、薄荷脑混合，加入吐温80充分搅拌均匀。然后加入去离子水搅拌均匀，降温。再加入苯甲酸钠、青黛、大青叶。该生发剂具有滋养、激活毛囊、进毛发再生之功效。
豆鼓姜注射液的制配方法，是将豆豉姜根洗净切碎，装入加有入蒸馏水和亚硫酸氢钠蒸馏器中，加热蒸馏提取，馏出混合液，再冷藏过滤，加入氯化钠，苯甲醇和吐温80，用氢氧化钠液调节ｐＨ值，灌封灭菌。对脑梗塞、脑缺血、冠心病、高血压、中风偏瘫后遗等疾病治疗总有效率达92%－98%〔14〕。
鸦胆子油静脉乳液具有抗癌作用。静脉注射用于治疗中、晚期癌症患者：
精制鸦胆子油  10      豆磷脂  1      甘油  2.5      注射用水  至100
一种能够治疗免疫系统疾病的中药注射液，由双花、黄芩、黄连、土茯苓、百部、大黄、蒲公英、贯众、知母、黄柏、＊术、细辛、北柴胡、吐温80组成，具有对ＨＩＶ病毒，金黄色葡萄球菌，大肠肝菌，白色念球菌，多种毛癣菌等有显著的杀灭作用，同时并能增值人体的免疫细胞，提高人体免疫功能〔15〕。
一种远红外线人参发乳，由化妆品基料，白油，十八醇、甘油、吐温80，人参提取液等组成，并加入远红外陶瓷粉，通过远红外线能有效地保护和滋润头发〔16〕。
中药多功能面膜〔17〕属于集预防、治疗、美容于一体的多功能中药面膜。工艺配方为紫草、红花、白芷、黄柏、陈皮、芦荟；大黄、当归、白附子、薄荷；仁、甘草、蜂胶、食盐、冰片制成粉加水，文武火煎煮，制得胶状的中药水剂；药粉和中药胶水的比例为１∶１－１．５；再加入保湿塑剂，乳化剂Tween 80  0．5％，乙醇适量制得。
一种中药祛斑膏状面膜〔18〕由下列几种物质组成，
(1)经过混合磨粉处理的中药材，当归、白菊花、白芷、白芨、白附子：5 ％－10％，白蔹、丁香：5％－8％，绿豆10％－20％，密陀僧3％－5％，冰片1％，食盐3％－5％，蜂胶0．5％。　（2）5公斤水内加中药：紫草60克，茜草30克，厚朴30克，红花30克，苏木30克，白芷30克，赤芍30克，木通30克，丝瓜络30克，煮沸30分钟。再加入薄荷10克，和冰片10克（乙醇溶解后加入）。
（３）药粉和中药水提取液混匀，其比例为１∶１－１．５；
（４）最后加入增塑剂甘油２％，乳化剂吐温80 0．5％，及适量乙醇等。
又如口腔溃疡复合膜：
青黛    0.6g　冰片    0.2g　薄荷脑  0.1g　黄连    0.1g　成膜材料    2.4g　甘油、Tween80、水  适量　水
又如阴道气雾剂处方：
大蒜素    10ml　Span80    35g　Tween80    30g　甘油    250ml　月桂醇硫酸钠    20g　水  加至1000ml　抛射剂    适量
气雾剂是在液体中加有气体的制剂，使用时以喷洒的形式。云南白药气雾剂是以云南白药为主要原料加入雪上一枝蒿粉、90％以上的乙醇、乙基纤维素、冰片、邻苯二甲酸二乙酯、氮酮、吐温80、甘油、熏衣草精油等辅料，经提取、配制而成的一种外用型气雾剂，使用、携带方便，并增强了云南白药外用时的药效〔19〕。
3.4  中草药膏制剂
药膏实为超浓缩液态型制剂，其中的药效成分也具有溶解、乳化或是悬浮几种状态。在加有表面活性剂的软膏中，药物的释放量和释放速度比在油脂化基质中高。表面活性剂应用于软膏基质中，不仅可以提高基质的吸水性、可洗性，还可显著加速药物自基质中的释放和透皮性。如华佗膏油性太强〔1〕，贮存时出现“渗油”。加入十二烷基硫酸钠、平平加等，能改善其稳定性和可洗性。但是，如果表面活性剂选择不当，则会抑制吸收，降低稳定性。
所加的表面活性剂的HLB值为1.8～17.9，不同的HLB值的表面活性剂对药物的扩散和释放有影响。表面活性剂在增加药物的扩散和释放的同时也增加了药物的渗透性和透皮吸收，能降低皮肤黏膜与药物制剂之间的界面张力，从而促进药物扩散，并通过皮肤角质层而增加疗效。
下述处方可用于渗出性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、毛囊炎、疖肿，对于渗出性糜烂者效果最佳。
黄芩甙  50；冰片  2；脂酸镁  120；单硬脂酸甘油酯  40；蓖麻油  200；甘油  100；三乙醇胺  158；尼泊金乙酯  0.5；水  500。
制备方法：将3、4、5混合在水浴上加热（50-60℃）熔化——A液；
另将1、6、7、8、9加热溶解——B液；将A、B与冰片混合，放冷既成为黄橙色乳膏。
一种骨刺灵软膏〔20〕属于治疗骨质增生等疾病的外用软膏制剂。它含有形成水相的川芎、勾藤、生地、辣椒粉、姜黄等中药及樟脑粉、冰片、三乙醇胺、Tween80、冬青、油硫酸镁和形成油相的硬脂酸、羊毛脂、凡士林；其制法是将水相、油相混合均匀后加入赋形剂滑石粉混合均匀而成。该软膏抗炎消肿、活血舒筋、渗透力强，治疗各种类型的骨质增生疾病总有效率高达94％。
一种无痛敷料，它用中药蟾酥、冰片、薄荷脑、樟脑、细辛配以月桂醇硫酸钠、吐温80、十六醇、凡士林、蒸馏水、白蜡、明胶、甘油混合制成。对伤口有镇痛、抗炎、抑菌和促进手术切口愈合使用，属于外科手术后切口的无痛敷料〔21〕
一种主治慢性鼻炎的中药制剂〔22〕，主要由白芷、薄荷、辛荑花、千里光、苍耳子、红花、莪术、田七以及冰片和辅料聚乙烯醇、羟甲基纤维素钠、吐温80及甘油组成，其制作方法为将中药（除冰片外）加水后煎煮，煮液经过滤后浓缩；将聚乙烯醇水浴溶化；将其他辅料加水研匀，然后前二液混匀，制成中药药膜。施药方便、药物直接作用于病变部位并能维持较长时间的药效。
在药膏中应用表面活性剂时须注意配伍与禁忌。如Tween，PEG，与油溶性药物配伍时，可能会影响药效。
对机体有毒的药物不宜与表面活性剂复配，否则透皮吸收性增加，毒性加大。有时表面活性剂减少防腐剂的效率。加有表面活性剂的软膏主要适用于治疗丘疹、红斑、小水疱等，水分蒸发后可使皮肤冷却，有止痒作用和软化痂皮作用。但不适于湿润性皮疹、红斑、小泡，因为可能使得糜烂或脓泡恶化。
4  中药用表面活性剂的发展展望
目前，中药用表面活性剂还存在许多不足。加入表面活性剂后，药物的靶向性仍不明确。药物在体内的分布不均匀，影响疗效。所以，其发展方向是靶向性更强，疗效更明确。
另外，这类表面活性剂应与药物有更好的配伍性能。不仅其自身无毒，同时也不与药剂中的其他成分作用，对人产生毒副作用。人们发现，蔗糖酯类非离子表面活性剂〔23〕在有无氧的情况下都可100％生物降解，对人体无任何毒副作用，不刺激皮肤、粘膜。近年来，其作为生理活性物质在抗癌，提高免疫力等方面的研究日见成效。
随着人们发现一些表面活性剂自身就是抗癌的有效成分〔24〕，它已不再单纯作为医药助剂使用。相信随着研究的深入，会有更多的具有抗病能力的表面活性剂问世。表面活性剂必然在中药制剂中发挥更大的作用。
参考文献
〔1〕陈骏骐．中药药剂学．山东科学技术出版社，1996．121～122
〔2〕韩礼婉，王椿茂．医院实用制剂新编．上海科学技术文献出版社，2000．247
〔3〕郑品清．中药制剂学．中国医药科技出版社，1998．177
〔4〕平其雄，胡一桥，周建平等．现代药剂学．中国医药科技出版社，1998．91～92
〔5〕焦学瞬．表面活性剂实用新技术．中国轻工业出版社．1996．184
〔6〕陈振江，中国中药杂志，1991，16（7）：416
〔7〕郑品清．中药制剂学．中国医药科技出版社，1998．310
〔8〕钟静芬．表面活性剂在药学中的应用．人民卫生出版社，1996．133～374
〔9〕薛玉英，翁国英，药学学报，1991，26（1）：74
〔10〕袁久荣（山东中医学院），“参苓白术口服液及其制备工艺”，CN 1107056（1995）
〔11〕胡晓兰等，中草药，1983，14（5）：16
〔12〕高纪和，王锐（天津市中医研究所），“高效中药消毒剂及制法”，CN 1116048（1996）
〔13〕马莉，闫鸿建，王斌（中国科学院新疆化学研究所），“天然药物生发剂”， CN  1256120（2000）
〔14〕胡徽鸿，胡健，韩良清，王会升（湖北省武汉市老卫协汉口火车站诊所），“豆豉姜注射液的制配方法”，CN 1212881（1999）
〔15〕初新东，郑长江，洪小狮（沈阳市江东狮化工科贸有限公司），“一种能够治疗免疫系统疾病的中药注射液”，CN 1153047（1995）
〔16〕冯展（天津市河西区解放南路329号前进楼2楼104号），“远红外线人参发乳”，CN  1161831（1997）
〔17〕刘晓斌，李杰（广东省深圳市红硅路2号409 室），“中药多功能面膜及配方”，CN  1150018（1997）
〔18〕周幼安（贵州省贵阳市云岩区东新路62号1单元付6号），“中药膏状祛斑面膜的制备方法和用途“，CN  1096195（1994）
〔19〕许忠英，李建吾，何国民，（云南白药实业股份有限公司）“云南白药气雾剂及其制备方法”CN  1153057（1997）
〔20〕海内厚（北京市朝阳区安贞里一区28楼一门401号），“一种骨刺灵软膏及其制法”，CN  1211437（1999）
〔21〕赖声正（湘潭县中医院），“无痛敷料及其制造方法”，CN 1217191（1999）
〔22〕黄汝太（广东省珠海市拱北夏湾新村12栋704室），“一种主治慢性鼻炎的中药制剂及其制作方法”，CN  1162470（1997）
〔23〕徐宁，陈洁，钱君律．上海化工，2001，（6）：7～