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从他汀药物基因组学分析他汀治疗的安全性和有效性汇报题目他汀药物基因组学及其研究背景可能与他汀药物反应异质性相关的常见候选基因分类及其研究概况与他汀用药安全性和有效性相关的基因组学研究和建议前景与展望汇报提纲汇报提纲1.他汀药物基因组学研究背景以及什么是药物基因组学？药物基因组学是研究个体遗传特性对药物反应差异的一门科学。药物基因组学的基础是基因多态性药物基因组学是从基因的水平来解释这种药物个体差异的原因。他汀药物基因组研究背景和意义对27个随机试验meta分析显示：他汀类药物可有效降低冠状动脉事件，中风及冠脉血运重建后病死率。但他汀类药物降LDL-C有明显的个体差异1070%不等。参与药物代谢的酶，转运蛋白、受体和其他药物靶蛋白的遗传多态性 对药物的疗效和副作用有着显著地影响研究他汀药物基因组学可以提高用药的安全性和有效性。2.可能与他汀药物反应异质性相关的常见候选基因分类及其临床意义的研究概况 一类决定药物代谢动力学，包括编码药物代谢酶，如细胞色素 P450（肝药酶）负责药物转运的基因，有机阴离子转运子OATPs、ABCG2（MDR1基因编码的P糖蛋白）等；另一类影响药物效应动力学，如HMG-CoA还原酶、apoE、ABCG5/G8、CYP7A1、CETP、LPA、HL、SORT1等与他汀药物反应异质性相关的候选基因分类：他汀类药物代谢酶遗传变异的影响 CYP450（cytochrome P450）CYP家族有很多亚型，其中CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C8等参与了他汀类药物的代谢，且研究最多。他汀类在肝脏代谢依赖于 CYP。CYP 活性较高的患者，药物代谢速度加快，有效血药浓度降低，药物作用减低。不同的他汀类药物通过不同的 CYP代谢。ATP结合盒转运家族（ABC-transporters）ABCG2蛋白是一种P-糖蛋白，负责将外源性物质转运出细胞 洛伐他汀和阿托伐他汀都是 P糖蛋白的底物，由MDR1（多药抗性蛋白）和MAP（多药抗性相关蛋白）基因编码。目前研究最多的是421CA与34GA的单核苷酸多态性 此外ABAG5/G8基因（跟胆固醇代谢有关）多态性也影响了他汀类药物的疗效 10 OATPs（有机阴离子转运子）OATP1B1是一种表达在窦状隙基底侧肝细胞膜上的摄入型转运体，编码基因是 SLCO1B1：它的两个最常见的单核苷酸多态性位点（SNPs）是c.388AG和c.521TC Nishizato等在日本人群中发现 SNP C521T影响普伐他汀总清除率和非肾脏清除率，在各基因型依次为 CCCT4个外显子和 93个内含子。该基因由三个等位基因编码，即 E2、E3、E4在人群中产生 6种基因型，即三种纯合子 E2E2、E3E3、E4E4和三种杂合子 E4E3、E4E2、E2E4。关于APOE基因型对于调脂药物疗效的影响有较多研究，且多数研究表明：E2等位基因携带者对于他汀类的疗效优于 E3、E4携带者，E4携带者疗效最差，胆固醇水平最高，与AS发生发展关系最密切 CETP（胆固醇酯转运蛋白）基因变异的影响 CETP基因的SNP研究，其中 TaqlB多态性研究最多。等位基因B2携带者CETP活性较低，B1Bl基因型携带者CETP活性较高，因此其HDL-C浓度比B2B2基因型携带者的低。B1 B2杂合子居中。研究发现CETP基因上的9个SNP的一些单体型与他汀类药物的不同疗效有关。CETP基因的一些单体型可以预测他汀类药物降低LDL-C和TG的疗效，而单个的SNP位点不具有这种预测功能，因此单体型的检测将比单个SNP的检测更有效地预知基因型和表型的关系HMG-CoA还原酶还原酶 有研究发现HMG-CoA还原酶基因区域的SNP12和SNP29的多态性与普伐他汀疗效有关，但是HMG-CoA还原酶所能解释的疗效差异很小。CYP7A1胆固醇胆固醇7羟化酶羟化酶-胆汁酸合成的限胆汁酸合成的限速酶速酶 CYP7A1启动子A-204C和ABCG8 19H多态性的联合分析可以解释不同基因型携带者治疗后血脂下降值的差异，表明联合分析多个位点由于单个位点的分析 Kajinami K,et,al Pharmacogenetics ofHMG-CoA reductase inhibitors:exploring the potential for genotype-based individualization of coronary heart disease management.Atherosclerosis 2004;177:219234.3.与他汀用药安全性和有效性相关的基因组学研究和建议与他汀副作用相关性最强的的遗传多态性是 OATP的编码基因-SLCO1B1、GAMT(甘氨酸脒基转移酶)(肌酸合成的限速酶)而与与他汀调脂疗效相关性最强的的遗传多态性是APOE、LPA（脱脂转化酶）等他汀药物治疗的基因组学:安全性和有效性方面有何新认识？探讨了LPA基因变异对他汀类调脂的影响以及对降低冠心病方面的意义（需进一步完善资料，国内文献还未报道）KIF6（马达蛋白激酶超级家族）HPS纳入的4185个血管事件的分析显示携带和未携带719Arg（rs20455）变异的患者有相近的血管事件的降低幅度，提示了跟KIF6基因型无关，以KIF基因分型来指导他汀的使用是没有依据的.GMTA(甘氨酸脒基转移酶)(肌酸合成的限速酶)rs9806699有一个30%的次等位基因频率能显著降低他汀介导的肌病发生率 SLCO1B1的rs4149056的突变位点能用来预测肌病的发生风险，下图为根据不同的基因分型所推荐的各类他汀应用的量：1920212225目前现有资料提示：他汀能显著降低LDL-C和血管风险与常见基因的突变无关常见的突变位点对脂类反应的影响微乎其微，也没有转变他汀能减少血管事件的作用发生他汀相关肌病的绝对风险很小，但是SLCO1B1的常见变异跟肌病的发生密切相关，可能能用来指导临床实践并确保更加安全的使用他汀药物基因组学的假设需要更大规模的研究来验证来探索可能存在的种族差异，和检测对他汀治疗起反应的低频罕见的变异基因的影响程度除此之外文中还提到了其他与他汀类调脂可能相关的基因的研究 包括HL（肝酯酶），APOA、PCSK9、LDL-r基因多态性、SORT1 等等；4.他汀基因组学研究前景与展望u 大型临床随机试验已经证明他汀能在有效降低LDL-C的同时可以降低冠心病猝死事件发生率，然而关于他汀疗效的个体差异以及安全性问题也越来越突出，因为对药物的个体化差异多源自基因的多态性，因此，他汀药物基因组学研究资料的完善可以更好得指导他汀的使用，然而综合各项研究发现，有些基因还不能达到指导临床用药的程度，甚至不能解释对他汀疗效的差异，因此真正的达到指导个体化治疗的目标任重而道远29u 虽然很多研究目前还没有达到预期的结果，但也给我们带来了很多启示：比如联合分析多个位点比单一位点更能解释疗效差异或者单体型的研究比单个SNP的研究影响更大等等，相信在不久的将来，他汀药物基因组能广泛应用在个体化的治疗。30声明：时间原因幻灯片中有些图、表格、数据资料没来得及注明出处。事后再补，敬请谅解！31存在的问题：SNP突变的表达方式比较多：rs+number 有cDNA加碱基形式，有编码DNA加碱基形式的等等Thanks Thanks forfor your your attentionattention！