安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期肺腺癌的近期疗效及安全性分析.pdf

论著 临床医学JOURNAL OF CHINESE AND FOREIGN MEDICINE AND PHARMACY RESEARCH中外医药研究2023年第2卷第17期中外医药研究2023年第2卷第17期近年来，我国肺癌发病率及病死率呈现快速增长趋势，其中大多数患者就诊时已是晚期1。对于晚期肺腺癌，传统化疗效果欠佳。应用表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的靶向药物后，多数患者肿瘤缩小明显；但也有部分EGFR突变阳性患者靶向药物疗效不佳，瘤负荷较大，或患者不能耐受化疗等情况，是安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期肺腺癌的近期疗效及安全性分析曹万乐1朱梓铭1王建勋1甄建龙1牛国景1刘月焜2刘世伟(通信作者)1054001邢台医专第一附属医院(邢台市第一医院)胸外科1，河北 邢台054900临西县人民医院介入导管室2，河北 邢台摘要目的：探讨安罗替尼联合吉非替尼对表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期肺腺癌患者一线治疗的应用价值。方法：选取2019年9月2021年11月在邢台医专第一附属医院行一线方案治疗的EGFR突变晚期肺腺癌患者42例作为研究对象，按照治疗方法不同分为研究组和对照组。对照组给予单药吉非替尼治疗，研究组给予安罗替尼联合吉非替尼治疗，比较两组患者临床效果、原发灶或转移病灶最长径、肿瘤生活质量评分标准(KPS)评分及血清肿瘤标志物水平、不良反应发生情况。结果：研究组客观有效率高于对照组，差异有统计学意义(P=0.009)；治疗12、18、24周后，研究组病灶最长径短于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；治疗后，观察组血清癌胚抗原、血清癌抗原 125、细胞角蛋白 19 片段抗原及神经烯醇化酶水平低于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；治疗后，两组患者 KPS 评分均升高，研究组高于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；研究组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。结论：安罗替尼联合吉非替尼一线治疗的EGFR突变晚期肺腺癌的临床效果较高，可以明显缩小肿瘤直径，降低血清肿瘤标志物水平，提高患者KPS评分，不良反应可控。关键词EGFR突变；靶向药物；非小细胞肺癌；血清肿瘤标志物；安全性Analysis of Short-term Efficacy and Safety of Anlotinib Combined with Gefitinib in First-line Treatment of EGFRMutated Advanced Lung AdenocarcinomaCao Wanle1,Zhu Ziming1,Wang Jianxun1,Zhen Jianlong1,Niu Guojing1,Liu Yuekun2,Liu Shiwei(corresponding author)1Department of Thoracic Surgery1,the First Affiliated Hospital of Xingtai Medical College(Xingtai First Hospital),Xingtai 054001,Hebei Province,ChinaInterventional Catheterization Laboratory2,Linxi County Peoples Hospital,Xingtai 054900,Hebei Province,ChinaAbstractObjective:To explore the application value of anlotinib combined with gefitinib in the first-line treatment of patientswith epidermal growth factor receptor(EGFR)mutated advanced lung adenocarcinoma.Methods:42 patients with EGFR mutatedadvanced lung adenocarcinoma who received first-line treatment at the First Affiliated Hospital of Xingtai Medical College fromSeptember 2019 to November 2021 were selected as research subjects.According to different treatment methods,they were dividedinto research group and control group.The control group was treated with gefitinib alone,and the research group was treated withanlotinib combined with gefitinib.The clinical effects,longest diameter of primary lesions or metastatic lesions,KPS score,serumtumor marker levels,and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups.Results:The objective effectiverate of the research group was higher than that of the control group,and the difference was statistically significant(P=0.009);After12,18,and 24 weeks of treatment,the longest diameter of the lesions in the study group was shorter than that in the control group,and the difference was statistically significant(P0.05);After treatment,the levels of serum carcinoembryonic antigen,serumcancer antigen 125,cytokeratin 19 fragment antigen and neural enolase in the observation group were lower than those in thecontrol group,and the differences were statistically significant(P0.05);After treatment,the KPS scores of both groups of patientsincreased,and the study group was higher than the control group,and the difference was statistically significant(P0.05);Theincidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group,and the difference was statisticallysignificant(P0.05).Conclusion:Anlotinib combined with gefitinib has a high clinical effect in the treatment of advanced lungadenocarcinoma with EGFR mutations in the first-line treatment.It can significantly reduce the tumor diameter,reduce serumtumor marker levels,improve the patients KPS score,and the adverse reactions are controllable.Key wordsEGFR mutation;Targeted drugs;Non-small cell lung cancer;Serum tumor markers;Safety57论著 临床医学JOURNAL OF CHINESE AND FOREIGN MEDICINE AND PHARMACY RESEARCH中外医药研究2023年第2卷第17期中外医药研究2023年第2卷第17期晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中需解决的问题。表皮生长因子受体抑制剂(吉非替尼等)在治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中疗效肯定，其原理是通过抑制细胞信号传导而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡；安罗替尼是一个多靶点酪氨酸酶抑制剂，对血管形成相关的激酶有明显的抑制作用，进而在一定程度上抑制肿瘤的进展。本研究结合上述作用机理，探讨安罗替尼联合吉非替尼对EGFR突变的晚期肺腺癌患者一线治疗的应用价值，现报告如下。资料与方法选取2019年9月2021年11月在邢台医专第一附属医院行一线方案治疗的EGFR突变晚期肺腺癌患者42例作为研究对象，按照治疗方法不同分为研究组和对照组。研究组20例，男7例，女13例；年龄5278岁，平均(62.255.43)岁；病理类型：均为腺癌；临床分期：b期3例，c期5例，期12例；胸腔积液 4例，脑转移 4例，骨转移 1例，肝转移 2例。对照组 22 例，男 8 例，女 14 例；年龄 5280岁，平均(63.756.96)岁；病理类型：均为腺癌；临床分期：b期3例，c期5例，期14例；胸腔积液4例，脑转移3例，骨转移2例，肝转移2例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义(P0.05)，具有可比性。纳入标准：患者经组织学病理检查明确诊断为肺腺癌或细胞学病理检查明确诊断肺腺癌；肿瘤生活质量评分(KPS)评分60 分；预计生存期6 个月；年龄 1880 岁；经 CT、MRI 检查，全身1处可测量病灶；有EGFR基因突变阳性的患者。排除标准：既往接受过抗肿瘤治疗；中央型肺癌、有大咯血风险患者或有严重凝血功能异常患者；合并严重心、脑、肝、肾功能不全者；合并其他恶性肿瘤者。方法：对照组给予单药吉非替尼(生产厂家：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字 H20163465)口服，250 mg/次，1次/d。研究组给予安罗替尼联合吉非替尼治疗，吉非替尼(生产厂家：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H20163465)口服，250 mg/次，1次/d；盐酸安罗替尼胶囊(生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字H20180004)，依据患者体重给予相应计量(体重50 kg，口服8 mg/d；体重60 kg，口服12 mg/d；50 kg体重60 kg，口服10 mg/d)；早餐前口服，治疗2周后停止用药1周，21 d为1个治疗周期。每2个治疗周期结束后复查影像学及化验等项目并评价疗效。观察指标：临床疗效评估：评估采用实体瘤评估标准 RECIST1.1 标准2，对临床疗效进行评估。a.完全缓解：目标靶病灶消失，未见新病灶产生，且持续时间周。b.部分缓解：目标靶病灶缩小30%，且持续时间周。c.稳定：目标靶病灶未见缩小，也未见增大。d.进展：目标靶病灶增加20%或新病灶产生。客观缓解率=(完全缓解部分缓解)例数/总例数100%；疾病控制率=(完全缓解部分缓解稳定)例数/总例数100%。影像学指标：根据薄层CT检查图像中测量原发灶或转移病灶最长径，每 6 周评估 1 次。肿瘤标志物指标：每周期治疗前采集患者空腹外周静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定肿瘤标志物水平，包括血清癌胚抗原(CEA)、血清癌抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)及神经烯醇化酶(NSE)。生存质量卡式(Karnofsky score，KPS)评分：评估患者生存质量，最高分为100分，患者分值越高表明患者的生存质量越好。不良反应发生情况：高血压、手足综合征、胃肠道反应、蛋白尿、肝功能异常。统计学方法：数据均用SPSS 18.0统计学软件予以处理；计数资料以 n(%)表示，比较采用2检验；计量资料以xs表示，比较采用t检验；P0.05为差异有统计学意义。结果两组患者临床效果比较：研究组客观有效率高于对照组，差异有统计学意义(P=0.009)；两组患者疾病控制率比较，差异无统计学意义(P0.05)。见表1。表1两组患者临床效果比较(n，%)组别n完全缓解部分缓解病情稳定病情进展客观有效率疾病控制率对照组222117259.3191.27研究组203142185.5295.6224.2311.216P0.0090.14758论著 临床医学JOURNAL OF CHINESE AND FOREIGN MEDICINE AND PHARMACY RESEARCH中外医药研究2023年第2卷第17期中外医药研究2023年第2卷第17期两组患者治疗前后病灶最长径比较：治疗前、治疗6周，两组患者病灶最长径比较，差异无统计学意义(P0.05)；治疗12、18、24周后，研究组病灶最长径短于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。见表2。两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较：治疗前，两组患者肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义(P0.05)；治 疗 后，观 察 组 CEA、CA125、CYFBA21-1、NSE水平低于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。见表3。两组患者KPS评分比较：治疗前，两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义(P0.05)；治疗后，两组患者KPS评分均升高，研究组高于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。见表4。两组患者不良反应发生情况比较：研究组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。见表5。讨论NSCLC的发病率和死亡率在恶性肿瘤中居首位，大多患者发现时已经是晚期了，敏感EGFR突变靶点的发现，以及表皮生长因子受体抑制剂(吉非替尼等)的应用在EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者多数疗效肯定，但是也有部分患者疗效不理想。近几年，来新兴的药物出现及应用，为临床治疗提供新的思路，使NSCLC患者获益良多。NSCLC的增殖、分化、转移与蛋白酪氨酸激酶信号通路有关，因此只有阻断其信号通路才可抑制肿瘤的生长3。安罗替尼对血管内皮细胞受体(VEGFR)中的 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3；成纤维细胞生长因子(FGFR)中的FGFR1、FGFR2、FGFR3；血小板衍生生长因子受体(PDGF)中的 PDGF、PDGF；干细胞因子受体，Ret等肿瘤增殖相关激酶均具有抑制活性，可与跨膜受体VEGFR受体相结合，促进内皮细胞增殖、分化、迁移及新生血管形成，诱导肿瘤细胞凋亡。吉非替尼是一种选择性的表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，可以抑制表皮生长因子受体络氨酸激酶的活性，阻断络氨酸激酶的自身磷酸化。表2两组患者治疗前后病灶最长径比较(xs，cm)组别n治疗前治疗6周治疗12周治疗18周治疗24周对照组224.720.473.900.353.320.343.170.462.870.32研究组204.860.523.520.342.980.622.270.311.890.30t1.3142.0272.6253.1573.782P0.0680.0560.0430.0290.017表3两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较(xs)组别nCEA(g/L)CA125(U/m)CYFBA21-1(ng/mL)NES(ng/mL)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组22148.677.5445.783.47119.637.3639.44.3157.614.5214.762.1360.419.2221.773.24研究组20152.498.7321.773.24118.677.5417.963.3861.055.3312.782.3657.419.378.261.54t2.4133.8452.3625.1372.0871.6292.1146.372P0.0520.0010.0500.0010.0430.0390.0460.001表5两组患者不良反应发生情况比较(n，%)组别n高血压手足综合征胃肠道反应蛋白尿肝功能异常总发生率对照组220341454.55研究组2045425100.00216.427P0.001表4两组患者KPS评分比较(xs，分)组别n治疗前治疗后tP对照组2274.674.6781.693.413.3740.039研究组2072.264.3287.473.095.9260.027t0.9632.837P0.4510.04659论著 临床医学JOURNAL OF CHINESE AND FOREIGN MEDICINE AND PHARMACY RESEARCH中外医药研究2023年第2卷第17期中外医药研究2023年第2卷第17期本研究结果显示，研究组客观有效率高于对照组，研究组病灶最长径缩短、血清肿瘤标志物水平下降均较观察组更明显，分析原因由于非替尼通过阻断配体与受体的结合，阻断络氨酸激酶的自身磷酸化，进而抑制表皮生长因子受体络氨酸激酶的活性，切断异常信号转导，抑制肿瘤的生长转移，促进肿瘤细胞的凋亡。安罗替尼是一种新型的小分子多靶点酪胺酸肌酶抑制剂，通过抑制血管内皮细胞生长因子受体，和血小板衍生生长因子受体，以及成纤维生长因子受体的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成，同时也有抑制肿瘤生长的作用。两种药物同时应用有协同增效的作用。因而肿瘤缩小更快、更明显，进而瘤负荷降低，血清肿瘤标志物水平下降明显，所以研究组近期疗效优于对照组，与ALTER0303多中心的期临床试验4结果相近。研究组病灶最长径缩短较观察组更明显，表明安罗替尼联合吉非替尼抑制EGFR突变晚期患者的肿瘤作用更强、疗效更好。在肺癌患者中的血清肿瘤标志物可作为晚期NSCLC患者治疗后近期疗效评价的重要指标5。所以，安罗替尼联合吉非替尼的治疗可以明显缩小肿瘤，降低血清肿瘤标志物水平，进一步减轻全身瘤负荷，提高患者KPS评分，改善患者生活质量。本研究显示，研究组KPS评分、不良反应发生率优于对照组，进一步验证了安罗替尼联合吉非替尼的治疗可以明显缩小肿瘤，减轻全身瘤负荷，同时也可以提高患者KPS评分，改善其生活质量。但是患者在治疗中出现的高血压、手足综合征、胃肠道反应、出血、蛋白尿、肝功能异常等不良反应，与安罗替尼的其他临床试验观察到的不良反应相近6-7。综上所述，对于晚期基因突变阳性的肺腺癌患者，采用安罗替尼联合靶向药物(吉非替尼等)治疗可取得较好疗效，药物不良反应可耐受、可逆转，患者耐受性好，近期疗效显著，可以明显缩小肿瘤直径，减低血清肿瘤标志物水平，提高患者KPS评分。参考文献1Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics inChina.2015J.CA Cancer J 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Oncol,2018,4(11):1569-1575.5杜汉芳,许海军,林丽.多种血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的应用研究J.国际检验医学杂志,2019,40(1):89-91.6黄艾弥,王韡旻,钱洁,等.安罗替尼在晚期非小细胞肺癌中的近期疗效及安全性分析J.肿瘤药学,2019,9(5):793-797.7石常庆.安罗替尼在晚期非小细胞肺癌中的近期疗效及安全性分析J.中文科技期刊数据库(引文版)医药卫生,2021,13(1):167.读者作者编者对医学名词规范使用的注意事项1严格运用全国科学技术名词审定委员会审定公布的名词，不应一义多词或一词多义。2未经审定公布的词语，可选用中国医学科学院医学情报研究所最新版中文医学主题词表(CMeSH)、医学主题词注释字顺表及中医古籍出版社的中国中医药学主题词表中的主题词。3尚无统一译名的名词术语，于文内第1次出现时注明原词或注释。4中西药名以最新版中华人民共和国药典和中国药典委员会编写的中国药品通用名称为准，不得使用商品名。5中药药典未收录者附注拉丁文。6冠以外国人名的体征、病名等人名后不加“氏”或“s”，如帕金森病；若为单字名，则保留“氏”字，如福氏杆菌。7名词术语一般应用全称，若全称较长且反复使用，可用缩略语或简称，第1次出现时写出全称，并加括号写出简称，后文用简称。已通用的中文简称可用于文题，但在文内仍应写出全称，并注简称。8中国地名以最新公布的行政区划名称为准，外国地名的译名以新华社公开使用的译名为准。9复合名词用半字线连接，如下丘脑-垂体-肾上腺轴。60