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掩盖药物不良臭味的研究进展
作者：佚名    科研信息来源：本站原创    点击数： 75    更新时间：2003-1-28
[关键词]：包衣法；矫味剂；包合物；离子交换树脂；熔融制粒法；喷雾冷凝法
健康网讯：
    改善药物不良臭味的方法有：添加矫味剂、矫臭剂，装胶囊，对药片或药物颗粒包衣，用离子交换树脂吸附，将药物制成包合物、毫微囊或无味前体药物等。其掩盖机理主要有以下几种：其一是将药物与口腔粘膜上的味蕾隔开；其二是加入矫味剂、矫臭剂以掩盖药物的味道；其三是对味蕾进行暂时可逆性麻痹；另外一种是将药物的结构进行改造，制备成无苦味的前体药物。现就以上提及的方法综述如下。
    包衣法
    包衣法是掩盖药物不良臭味时最常用的方法，有薄膜衣。肠溶衣和糖衣3种。包衣后不仅能掩盖药物的不良臭味，还可以起到防潮、避光、隔绝空气、提高药物稳定性以及控制药物释放速率和部位的作用。这种方法在抗生素类药物的制剂中应用很普遍，因为这些药物均比较苦，如氯霉素、红霉素等被制成糖衣片后，大大增加了病人用药时的顺应性。
    包衣常用的材料有聚乙二醇（PEG）、聚维酮（PVP）、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、糖浆以及纤维素类的羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、已基纤维素（EC）等。片剂包衣后主要应注意对崩解和药物释放的影响，以保证进入体内后释放药物发挥疗效。
    Sugao等采用流化床法对Indeloxazine hydrochloride 进行了包衣，所用包衣材料为氢花油和表面活性剂的混合物，对药物粉末包衣后进行了热处理，加热温度略高于衣层的熔融温度，目的是促进表面活性剂在包衣层中重新分布，以利于药物的溶出，同时又能有效地掩盖该药的苦味。
    添加矫味剂法
    对于儿童和老年患者，吞咽包衣片比较困难，因此，需将药物制成散剂冲服或者制成口服液。许多苦味的药物使病人难于接受，这就需要加入矫味剂来改善病人用药时的口感，以利于服用。常用的矫味剂有以下几种。
    甜味剂 包括天然的和合成的两大类。天然的甜味剂中以蔗糖和单糖浆应用最广泛，具有芳香味的果汁糖浆如：橙皮糖浆、枸橼酸糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆及桂皮糖浆等不但能矫味也能矫臭。甘油、山梨醇、甘露醇等也可作为甜味剂。合成的甜味刺有糖精钠和阿司巴坦，前者常与单糖浆、蔗糖合用，常作为咸味的矫味剂；后者也称为蛋白糖，化学名为天门冬酰氯苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂，已收载于USPXXⅢ版，其甜度比蔗糖高150-200倍，而且无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者。
    芳香剂 主要是为了改善制剂的气味和香味。通常为香料或香精，具有挥发性，分为天然香料和人工香料两种。天然香料包括植物性香料和动物性香料。前者为植物中提取的芳香性挥发油加柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等，以及它们的制剂如薄荷水、桂皮水、枸橼酸酊、复方橙皮醑等。动物性香料主要是麝香。合成香料是由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料，如苹果香精、桂皮香精、香蕉香精等。
    胶浆剂 主要有海藻酸钠、淀粉、阿拉伯胶、西黄耆胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素等的胶浆。主要是依赖其粘稠缓和的性质，干扰味蕾的味觉而达到矫味的目的。
    泡腾剂 它是将有机酸如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠一起，加适量香精或甜味剂等辅料制成的。遇水后会产生大量二氧化碳，由于二氧化碳溶于水后呈酸性，能麻痹味蕾而起到矫味的作用，对于盐类药物的苦味、涩味、咸味有所改善使病人乐于服用。
    包合物法
    由于环糊精具有特殊的中空筒状结构，药物可以被嵌入环糊精分子内部，进而掩盖药物的不良臭味。进入体内后药物再从包合物中被缓慢地释放出来，发挥疗效。药物制成包合物后不仅能掩盖其不良臭味，而且能改善药物的溶解度，增加其稳定性。但对药物也有一定的要求：药物分子的原子数要大于5：如果有稠环，稠环数应小于5，药物的分子量在 100～400之间，水中溶解度要小于10g·L-1，熔点低于 250℃，且无机药物大多不适合于制成包合物。
    刘西瑛等制备了磷酸苯丙哌林-β-环糊精包含物并研究了其性质。磷酸苯丙哌林是一种非麻醉性镇咳药，由于它具有使口腔粘膜麻木的不良反应，多制成包衣片（包糖衣或薄膜衣）或胶囊剂，对于有吞咽困难的病人或儿童应用起来很不方便，限制了该制剂的开发和广泛应用。而将它制成包合物后，消除了不良反应；制成颗粒剂或泡腾片后服用起来很方便，市场前景很好。
    侯曙光等研制了盐酸雷尼替丁-β-环糊精包含物。该药物是H2受体拮抗剂，对胃及十二指肠溃疡具有较好的疗效，但盐酸雷尼替丁具有不良臭味，国外有用包衣法、树脂吸附法掩盖其臭味的报道。侯曙光等则利用盐酸雷尼替丁在酸性和碱性环境中存在状态的不同将其制成了包合物，既掩盖了其不良臭味，又可以调节释药速度，再进一步压片或装胶囊后，病人很乐于使用。
    离子交换树脂吸附法
    离子交换树脂为高分子聚合物，多含有可电离活化的基团，因此，可以与离子性药物靠静电作用相互吸附。药物进和树脂内部后，其不良臭味会大大减弱。而且口腔分泌的唾液量较少，离子浓度很低，口服给药时树脂颗粒在口腔中停留时间很短，药物还未来得及解吸附就已经进入胃中，因此，可以有效地掩盖药物的不良臭味。
    盐酸曲马多是一种无臭但有苦味的镇痛药，一般需口服给药。宋梅等将盐酸曲马多制成含药树脂速释混悬剂。利用离子交换技术将主药与离子交换树脂结合起来制成了混悬剂，口服该制剂后在口腔中仅作短暂停留，树脂不释放或很少释放药物，病人不会感到苦味。在胃肠中含有丰富的钠、钾离子，因此，能将药物迅速大量地释放出来，达到与普通片剂或胶囊剂相同的溶出效果。
    Lu等则采用卡波普934来吸附药物。由于卡波普吸水后能迅速膨胀而吸附药物，所以能掩盖药物的不良臭味。其作为吸附剂的优点是吸水量大，易于吞咽，具有生物粘附性，在胃中滞留时间长，有利于充分释放药物。Lu等用卡波普934吸附了红霉素及其衍生物，并用羟丙甲酞酸酯（HP 55）对吸附药物的颗粒包衣。实验结果表明，在卡波普934 的吸附和HP－55包衣的双重作用下，在掩盖红霉素苦味、增加稳定性和保证生物利用度等方面的效果均比较好。卡波普934吸附包衣片与普通的红霉素250mg片具有相同的生物等效性。
    熔融制粒法或喷雾冷凝法
    采用适当的工艺也可以达到掩盖药物不良臭味的目的。熔融法是用低熔点辅料如各种蜡类、硬脂酸、十八醇、聚乙二醇等作为熔合剂，将它们与药物及其他辅料一同加热、搅拌、熔融时，药物粉末会被粘结成颗粒状或团块状，由于药物被包封于颗粒中，因此，可以掩盖其不良臭味。
    如胃溃疡药banexate hydrochloride，味苦涩，且其理化性质决定了它不可用常法包衣，故采用熔融法制粒。从加料斗投入微晶纤维素作为母核，由机壁及进入的热空气加热，当温度达混合物熔点以上约30℃后，逐渐加入药物与PEG 6000的混合物，熔合制成药物层。随后加入预胶化淀粉与滑石粉的混合物，熔合制成隔离层。遮味层由氢化蓖麻油、十八醇及滑石粉组成，遮味层需加入适量的PEG-4000，以便使该层具有水渗透性，以利于药物的释放。也有特异味药物混悬于熔合剂中，用喷射冷凝法制粒来掩盖药物的不良臭味的报道。Yajima等采用单硬脂酸甘油酯和丙烯酸树脂为主要原料，调节CAM、GM和AMCE的比例可以控制药物释放的速率及释药部位。最后得出的最佳处方为CAM：CM ：AMCE＝3：6：1，所得制剂的口味要显著优于普通包衣颗粒。
    其他方法
    邱岳等将苯海拉明制成了口香糖剂型，这是以口香糖胶基为主要的赋形剂的一种可咀嚼但不可吞服的固体制剂。口香糖剂型的优点是：既可以治疗口腔疾病，又可以通过口胶粘膜吸收或随吞咽动作以溶解或分散的药物形式进入胃肠道，被吸收后发挥全身治疗作用。目前已有nicorette aspergum等产品上市，当前的研究集中于如何解决难溶性药物释放差的问题。
    微囊是另一种有效的掩盖药物不良臭味的方法。Sio qvist等制备了remmoxipride的微囊混悬液，通过降低该药在水中的溶解度来减少口服用药时对口腔的不良刺激，以胶囊剂为对照，结果显示其生物利用度和释放特性等均能满足临床上的要求。国内也有将盐酸黄连素制成微囊的研究报道。