美国FDA生产过程(工艺)验证总则指南1 9 8 7年.docx

美国FDA
生产过程(工艺)验证总则指南
1 9 8 7年

I．目的 3
II．范围 3
III．序言 3
Ⅳ. 总概念 4
V．现行药品生产质量管理规范(CGMP)法规 6
Ⅵ．医疗器械的生产质量管理规范法规 7
Ⅶ．验证预备阶段所需考虑的事情 7
Ⅷ．生产过程验证的内容 8
Ⅸ．产品检验的可接受性 11

I．目的
本指南概述了人用和兽用药品和医疗器械的生产过程(工艺)验证的总则，其验证的基本原理是得到fdA认可的。
II．范围
本指南是根据21CFR10-90颁布的，适用于药品和医疗器械的生产。本指南阐述了一般适用范围的原则和方法，这些原则和方法在法律上未做规定要求，但是得到了fdA认可。本指南可以作为依据，并保证可以得到FDA的批准，但也可以按照其他方法进行验证。在使用不同方法进行验证时，可事前与(但也可以不与)fdA讨论所要进行的验证工作，以避免在以后被FDA认为不合格而浪费了财力和精力。总而言之，本指南列述的有关药品和医疗器械的生产过程验证原则和方法，是得到FdA认可的。但不是在所有情况下都必须使用本指南所列述的原则和方法以符合法律。
本指南是要经常进行修订的。对此有兴趣的人士可对本文件及随后的任一版本提出意 见。书面意见应向FDA的Dockets Maragement Branch(HFA—305)上报。地址为：Room 462，5600FishersLane，Rockville，Maryland20847。在星期—至星期五，上午9：00到下午 4：00可在该办公处查阅所收到的意见，
III．序言
生产过程验证是药品生产管理规范法规21CFR210·211和医疗器械生产管理规范法规21CFR820的规定要求，所以适用于药品和医疗器械的生产。
有些生产厂商曾向FDA要求提供具体的指导：关寸FDA要求生产商做些什么工作，以保证生产过程验证符合规定的要求。本指南讨沦了生产过程验证的原理和概念，FDA认为这些原理和概念是符合验证方案要求的。本指南所陈述的验证组成部分并不打算把所有内容都包括在内。FDA认为，由于医药产品(药品和医疗器械)的生产过程和厂房设施种类繁多，所以不可能把所有适用于验证的具体原理一在本指南内述及。然而，有些广义的概念有普遍的适用性，生产厂商在生产过程验证时可以用作验证的指南。虽然根据医药产品的性质(如无菌的对非无菌的)以及生产过程的复杂程序，生产过程的验证特殊规定要求是会改变的，但述及的广义概念具有普遍的应用性，而且为构成生产过程验证的全面方法提供—个可以接受的范围。
定义
安装确认(Installationqualification)：确信生产设备和辅助系统在确定的限值和允许限度范围内可始终如—地运转。
过程性能的确认(Proeesspeifoimancequalification)：确信生产过程是有效的而且是可重现 的。
产品性能确认(Product performance qualification)：通过相应的检验确信用特定的生产过程所生产的成品符合功能和安全性的所有合格的规格标准。
前验证(Prospectivevalidation)：在销售—个新产品前，或销售一个生产过程经过修改而此修改可能会影响产品的特性的产品前所进行的验证。
回顾性验证(Retrospectivevalidation)：以累积的生产、检验和控制的数据资料为依据，对已销售的产品生产过程进行的验证。
验证(Vanlidation)：制定能高度保证某—特定的生产过程可始终如一地生产出符合预定的规格标准和质量特性的产品的正式成文证据。
验证方案(Validationprolocol)：指书面计划用来说明验证是如何进行的，包括检验参数、产品特性、生产设备以及要达到什格检验结果的关键处。
最差状况(Worst Case)：包括生产过程的上限和下限以及生产环境(包括标准操作程序的上下限值范围)的组合条件。这些条件与理想条件比，生产过程发生故障或产品不合格的机会最大，但最差状况的条件并不一定会引起产品不合格或生产过程发生故障。
Ⅳ. 总概念
产品质量的保证来自对许多因素的重视，包括选定符合质量的部件和物料、合适的产品设计和生产过程设计、生产过程管理以及中间体和成品检验。由于现今医药产品的复杂性、所以有许多理由可以说明仅仅用常规的成品检验常常不足以保证产品质量。有些成品检验的灵敏程度也有局限性。有些情况可能需要进行破坏性检验来证明生产过程是否合适，而在其他情况成品检验并不能检出产品中可能存在的所有差异，而这些差异可能会影响产品的安全性和有效性。
质量保证的基本原则，其目的是要生产的物件符合规定的用途。这些原则可叙述如下：
(1)产品的质量、安全性和有效性必须是在设计和制造中得到的；
(2)质量不是通过检查或检验成品所能得到的；
(3)必须对生产过程的每—步骤加以控制，以使成品符合质量和设计的所有规格标准的机率达到最大程度。
生产过程验证是保证达到上述质量目的的关键因素。
只有对生产过程和生产过程的控制进行仔细的设计和验证，生产厂商才能有高度的把握能连续不断地生产出合格批号的物件。生产过程验证工作做得好，就可减少依赖于中间体和成品的全面深入的检验。必须指出在几乎所有的情况，成品检验对达到质量保证目标是起着重大的保证作用，即验证和成品检验不是相互排斥的。
FDA对生产过程验证作了如下的定义：
生产过程验证是制定成文的证据，证据要提供高度保证：特定的生产过程能始终如—地生产出符合预先确定的规格标准和质量特性的产品。
重要的是生产厂商要编写—份书面的验证方案，指出进行验证的方法(和检验)及所要收
集的数据资料。收集数据资料的目的必须明确，数据资料必须反映事实，而且必须仔细、准确地收集。文件应该指出生产过程有足够的重复次数以证明其重现性，而且在连续运行的次数中要规定准确测定变化的情况。验证次数中的检验条件应包括生产过程的上限和下限以及环境条件，包括标准操作程序的限值范围和环境条件。在这些上限和下限条件与理论条件相比，生产出故障或产品不合格的机会最大。这种条件就是大家已知道的“最差状况”条件(有时也叫作“最合适的挑战条件”)。验证文件应包括物料适用性，生产设备和系统的性能和可靠性的证据。
生产过程的主要变化参数应予监测并记录。对监测中收集到的数据资料的分析可确定每一次生产过程中生产参数的变化情况，而且可确定生产设备和生产过程的控制方法是否足一保证产品合格。
在生产过程验证中，成品和生产中间过程的检验数据资料可能是有价值的，而质量特性和差异情况能很快地测得时，就特别有价值。当成品(或生产中间过程)的检验不能充分地测得某些特性时，就主要应对生产中所有的每—系统鉴定并考虑各系统间相互作用的情况来得到生产过程验证。
V．现行药品生产质量管理规范(CGMP)法规
现行药品生产质量管理规范(21CFR 210—211)在综合条款和具体条款上都要求有生产过程验证、我们把这种规定要求的例子列述如下，作为情况介绍，但并未把有关的—切条款都罗列在内。
一般条款在211.100节提出了生产过程验证的规定要求----书面规程，偏差----所述内
容部分为：
“应制定有生产过程管理的书面规程，以保证药品具有或如表明所应具有的组分、含量、质量和纯度”。
现行药品生产质量管理规范法规中有几节以更具体的条款来说明验证要求，摘录如下。
211.110节生产过程中间物料和药品的抽样和检验：
(a)“…应制订管理规程以监控产量，并对能引起生产过程中间物料和药品特性发生差异的生产过程性能予以“验证。”(强调符号是添加的)
211.113节微生物污染的控制管理：
(b)“应制订并遵守书面规程以防止无菌药品为微生物所污染，书面规程应包括每一灭菌过程的验证。”(强调符号是添加的)
Ⅵ．医疗器械的生产质量管理规范法规
医疗器械生产质量管理规范法规(21CFR820)要求生产过程验证。
820.5节要求每一医疗器械成品的生产厂商：
“…编写并实施质量保证规划。该规划对所生产的具体医疗器械是合适的…”。
820.3节(n)对质量保证的定义如下：
“…所有必要做的事情要经证实生产医疗器械成品的加工质量是有把握的。”
当生产过程验证用于具体生产过程时，要对生产过程能始终如一地生产出达到设计质量特性的产品确有把握，则生产过程验证是—主要因素。
820.100节综合地叙述了生产过程验证的要求：
“应制订、实施并管理生产标准和生产加工规程，以保证医疗器械符合原设计的或符合经批准同意修改的设计。”
在制订和实施加工规程以及需要确定何种生产过程控制以保证符合规格标准时，验证是基本因素。
820.100节(a）(1)叙述如下：
“…应制订管理措施以保证医疗器械、组成部件和包装的设计依据是正确地体现在批准的规格标准中。”
验证是一种基本的管理方法，用来保证医疗器械及其生产加工过程的标准足以生产出符 合已批准的设计特性。
Ⅶ．验证预备阶段所需考虑的事情
生产厂商在制定并进行生产过程验证时，应对所有会影响产品质量的因素加以评价。这些因素在不同产品和不同的制造技术中变化很大。这些因素可包括组成部件(组分)、规格标准、空气和水处理系统、周围环境的控制、设备性能以及生产加工的控制管理。对生产过程验证来说，不存在任何单一方法适合完成验证工作，然而在大多数情况应进行下列质量工作。
在研究和开发阶段，就应对产品物理的、化学的、电的性能特征进行详细的规定。重要的是要把产品的特性作为制订规格标准的依据来说明产品的性状和质量控制。
在开发期间的文件改动要可追溯，这样在将来出现问题时可准确地找出解决的方法。
在开发产品(组成部件、组分)的特性和制订规格标准时，产品的最终用途是—个决定性因素，对影响产品安全性和有效性的所有有关情况都应加以考虑，包括性能、可靠性和稳定性。
应制订每一特性的认可限值范围，以确定可容许的偏差范围。这些限值范围应以可很快测得限度来表示。
在开始开发和生产阶段，通过对产品进行充分的、有科学根据的检验和挑战性试验，对合格标准的有效性加以证实。
—旦证明规格标准是可以接受的，则对规格标准进行任何更改都必须按照成文的更改管理规程办理。
Ⅷ．生产过程验证的内容
A．前验证
生产厂商在生产—个新产品前，或生产的某一个生产过程，有了更动且可能影响产品特性如均一性和—致性的产品前，预验证是必须考虑的因素。在预验证中应考虑的主要因素如下所述。
1．生产设备和生产过程
生产设备和生产过程的设计及(或)选定应使产品可始终如—地达到规格标准。所有的与保证产品质量有关的部门，如工程设计、生产操作和质量保证人员应参加这一工作。
a．生产设备：安装确认
生产设备的安装确认试验研究是要确信生产设备和辅助系统可始终如—地在制定的限值范围内运行，加工设备在设计或选定后，应经评定及测试以证实能按生产需要的操作限度运转。这—验证阶段包括审查设备设计；确定校正、维修保养和调节的要求；以及对可影响生产过程和产品的关键设备的特征进行鉴别。上述试验研究所得到的资料应用做制定有关设备的校正、维修保养、监测和管理的书面规程。
在评定一台设备的合适性时，只相信供货单位的说明书或者把生产其他产品的经验为依据，这—做法—般是不可取的。应有充分说服力的理论和实际工程原理及条件作为评定工作的第—步。
重要的是确认设备时要模拟生产条件，包括“最差状况”的条件。
检验和挑战性试验应有足够的重复次数，以保证结果的可靠和有价值。在检验或挑战性试验期间必须达到所有的合格标准。如果有—次检验或挑战性试验证明设备不在标准范围内运行，就应进行评价以查出失败的原因。然后根据需要进行必要的纠正并再补加检验以证实设备是在标准范围内运行。在检验或挑战性试验的各次之间及其范围内，观察到的设备运行偏差情况，可以作为确定随后的生产过程性能确认试验研究总次数的依据。
—旦设备的构型和性能特点经过确定和确认，就应记录成文。设备安装确认应包括评审维修保养规程、修配件清单以及每台设备的校准方法。目的是要保证用这—方法在修理后又不会影响加工物的特性。此外，应制订修理后的清洗和校正的具体要求，防止生产出不合格的产品来。在确认阶段的计划可防止检修期间出现混乱而用错替换部件。
b. 生产过程：生产性能确认
生产过程性能确认的目的是要规定严格的检验以证明生产过程的有效性和重现性。在进入性能确队阶段，应该已制定好生产过程的规格标准，而且通过检验或其他测试方法证明这些规格标准基本是可行的，并根据适当的安装试验研究确定设备是合格的。
每—生产过程应有足够的专一性进行说明和作出解释，以使职工懂得其要求。对产品质量能产生偏差以致影响重大的部分生产过程应经过挑战性试验。
对生产过程进行挑战性试验以评价其适用程度时，最重要的是试验条件要模拟实际生产中可能遇到的条件，包括“最差状况”的条件。试验应反复进行数次，以保证挑战性试验结果是有价值的而且是恒定的。
每—特定的生产过程应经适当的确认和验证，未经适当的挑战性试验而只看产品、生产过程和设备之间的相似性作为依据，这种做法是有潜在危险的。
c．产品：性能确认
根据本指南的目的，产品性能确认只适用于医疗器械装置。这种确认工作应看作为生产前的质量保证活动。
已成功地通过生产过程验证并在作出结论前，有必要证明指定的生产过程对成品无不良影响。在可能时，产品性能确认应包括模拟实际使用条件的性能检验。应该用与今后常规生产所用的相同生产设备、生产方法和生产加工操作所制得的产品进行产品性能确认测试，否则此确认的产品就不能代表生产产品，而且也不能用来证明生产加工所得的产品会达到预先确定的规格标准和质量特性。在实际生产的产品顺利通过产品性能确认后，应进行正规的技术评审。评审内容应包括：
把实际的确认产品与批准的产品规格标准加以比较。
用于判定是否符合已批准的规格标准的检验方法，其有效性应经确定。
确定规格标准更改的控制程序的合理性。
2．确保及时再验证的体系
在包装、配方、生产设备或生产过程的更改会影响产品有效性或产品质量以及产品特性时，应有适当的再验证质量保证体系。此外，在原物料供货单位有更改时，生产厂应考虑原物料特性上的细微的但可能产生有害影响的差异。原物料不良差异的确定表明需要复验生产过程。
查明提出再验证的变化类别(指原物料的微细差异)的一种途径是采用可以测出这些变化特性的检验和分析方法。这种分析检验方法所得到的具体结果不仅是合格不合格，而是可以查出产品和生产过程的规格标准范围内的变化，并可确定这一生产过程是否疏忽而失控。
质量保证程序应建立再验证所要求的环境条件。这些环境条件可以依据初次验证的挑战性试验期间的设备、生产工艺和产品性能。最好指定人员负责评审产品、生产工艺、生产设备和人员的更动，以确定是否需要及什么时候要进行再验证。
再验证的范围取决于改动的性质以及它们对已验证过的生产的各方面所产生的影响。仅仅因给定的环境条件有了改动，可能不必要进行验证生产过程；然而，重要的是要仔细评估改动的性质以确定可能的影响以及需要考虑哪些再验证内容。
3．文件
验证方案必须成文，而且文件应妥善保存。批准生产过程作为常规生产之用时，应该以所有的验证文件的评审为依据，包括生产设备确认、生产过程性能确认以及产品及包装检验的数据，以保证生产方法的适合性。
对常规生产来说，重要的是要充分记录生产过程的详细内容(如时间、温度、所用设备)，并记录已发生的任何改动。维修保养记录对特定的生产批号的不合格原因的调查研究是有价值的。验证数据(附具体的检验数据)也可用来确定产品或生产设备特性可能产生的变化。
B．生产过程的回顾性验证
有些情况，生产产品可能未经销售前的充分生产过程验证而已经进入市场了。此种情况可对产品的累积分析检验数据资料及其所用生产工艺的记录进行检查，以部分地验证生产过程的合适性。
回顾性验证对新产品或更改的生产过程的销售前验证也是有价值的。在这种情况下，初步的前验证是以保证产品可上市销售，随着批号的不断生产而收集到的附加数据对生产过程的合适与否就更有把握；相反，这类数据可能会指出生产过程的把握性在下降，而且需要作出相应的纠正。
只有在分析检验方法和结果相当具体时，这些数据才有价值，与前验证相同，如检验结果仅以合格或不合格来表示，且评估生产过程又只是以每批符合规定标准为依据者，则这种做法是不够的。另一方面，分析检验的具体结果可以进行统计分析，而且可以确定预期的数据偏差。有关生产过程的操作特点，如时间、温度、湿度和设备调整等记录应予保存。无论何时当用检验数据来证明符合规格标准时，应对检验方法进行确认以保证检验结果是客观的和准确的，这点是重要的。
Ⅸ．产品检验的可接受性
在某些情况下，药品或医疗器械可能是逐—地或以一次为基础进行生产的。与这些情况相关的前验证或回顾性验证概念的应用性是有局限的，而生产和装配过程期间得到的数据可以与产品的检验一起用来说明该批成品符合所有的规格标准和质量特性。可以预期这种数据和产品检验的评估要比更多地依靠前验证的一般情况面广得多。
编制：美国食品药物管理局 药品和生物制品中心以及医疗器械和辐射保健中心
供应：美国食品药物管理局 药品和生物制品中心 执行办公室 产品质量与制造部
(HFN—320)
5600 Fishers Lane Rockville，Maryland 20857
1993年2月由美国食品药物管理局法规事务办公室地方业务办公室现场调查部再版。
(曹显国译)