TIGIT与乳腺癌免疫治疗相关性研究进展.pdf

综 述T I G I T与乳腺癌免疫治疗相关性研究进展*荆宇博,王仡阳 综述,郭晨明 审校(新疆医科大学第一附属医院消化血管中心乳腺外科,新疆 乌鲁木齐 8 3 0 0 1 1)摘 要 乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来,随着精准治疗的推出,免疫疗法已成为一种新的治疗手段。但许多患者仍不能从中获益,表明需找到新的靶点及治疗方法。T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制模体(T I G I T)是一种新的免疫分子,已被发现在多种实体肿瘤中异常表达,该文综述了T I G I T在乳腺癌免疫应答反应中的研究进展。关键词 T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制模体;免疫治疗;乳腺癌;免疫抑制点;综述D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 1.0 2 4中图法分类号:R 7 3 7.9文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 1-3 7 1 9-0 6文献标识码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o f r e l e v a n c e o f T I G I T t o b r e a s t c a n c e r i mm u n o t h e r a p y*J I NG Y u b o,WANG Y i y a n g,G U O C h e n m i n g(D e p a r t m e n t o f B r e a s t S u r g e r y,D i g e s t i v e V a s c u l a r C e n t e r,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,U r u m q i,X i n j i a n g 8 3 0 0 1 1,C h i n a)A b s t r a c t B r e a s t c a n c e r i s o n e o f t h e m o s t c o mm o n m a l i g n a n t t u m o r s i n C h i n e s e w o m e n.I n r e c e n t y e a r s,w i t h t h e i n t r o d u c t i o n o f p r e c i s i o n t h e r a p y,i mm u n o t h e r a p y h a s b e c o m e a n e w t r e a t m e n t o p t i o n.H o w e v-e r,m a n y p a t i e n t s s t i l l d o n o t b e n e f i t f r o m i t,s u g g e s t i n g t h e n e e d t o f i n d n e w t a r g e t s a n d t r e a t m e n t s.T-l y m-p h o c y t e i mm u n o g l o b u l i n a n d i mm u n o r e c e p t o r t y r o s i n e-b a s e d i n h i b i t o r y t e m p l a t e(T I G I T)i s a n o v e l i mm u n e m o l e c u l e t h a t h a s b e e n f o u n d t o b e a b e r r a n t l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f s o l i d t u m o r s.T h i s p a p e r o u t l i n e d t h e p r o g r e s s o f T I G I T r e s e a r c h i n t h e i mm u n e r e s p o n s e t o b r e a s t c a n c e r.K e y w o r d s T-l y m p h o c y t e i mm u n o g l o b u l i n a n d i mm u n o r e c e p t o r t y r o s i n e-b a s e d i n h i b i t o r y t e m p l a t e;I mm u n o t h e r a p y;B r e a s t c a n c e r;I mm u n o s u p p r e s s i o n p o i n t;R e v i e w 乳腺癌在全球女性发病率已位居恶性肿瘤首位1。近年来,中国女性乳腺癌发病率显著增长,死亡率约为6.9%2。2 0 2 2年其将是中国五大常见恶性肿瘤之一3。虽然乳腺癌发病率逐年上升,但值得欣慰的是,由于乳腺癌分子分型概念的提出,目前已发展出包括化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等多种治疗手段,均能显著提高患者预后。近年来,个性化精确治疗的出现使免疫治疗成为新热点。其中作为体内“刹车”的免疫检查点抑制通路是近年来抗肿瘤药物研究的一个热门话题。阻断免疫检查点,特别是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1(P D-1/P D-L 1)能使 T淋巴细胞活化,进而清除癌细胞4。尤其是对三阴性乳腺癌患者而言,其从免疫治疗获益的可能性大于其他乳腺癌亚型5。然而,由于免疫抑制剂,如P D-1/P D-L 1的适应范围有限,同时,其不良反应令人担忧,目前,免疫抑制剂的出现仅使得少数乳腺癌患者获益6。因此,针对乳腺癌的免疫治疗仍需探寻新的免疫治疗靶点或组合。T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制模体(T I G I T)是一种新型表达协同抑制T淋巴细胞,其通过调节T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)并与其配体结合,从而抑制肿瘤的免疫反应7。多项研究表明,T I G I T可用于治疗骨肉瘤、肺癌等多种恶性肿瘤8-1 2。T I G I T在乳腺癌组织中被发现异常高表达1 1,然而其疗效仍待进一步探讨。现将T I G I T在乳腺癌免疫反应中的研究进展综述如下。1 T I G I T的分子结构 2 0 0 9年YU等1 3首次通过生物信息学鉴定了T I G I T,该基因是免疫球蛋白脊髓灰质炎病毒受体9173现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 1期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 1*基金项目:新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目(2 0 2 2 D 0 1 A 1 4 0)。通信作者,E-m a i l:3 6 1 4 8 5 6 7 4q q.c o m。(P V R)家族成员之一,由人类染色体3 q 1 3.3 1基因编码而成。T I G I T由胞外免疫球蛋白可变区结构域、跨膜结构域、细胞内免疫受体酪氨酸抑制基序(I T I M)和免疫球蛋白酪氨酸尾基序(I T T)组成,主要由活化T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞(T r e g)、记忆性T淋巴细胞及NK细胞。T I G I T的配体包括C D 1 1 2、C D 1 1 3和P V R,也称为C D 1 5 5、N e c l-5和T a g e 41 4。C D 1 5 5、C D 1 1 2配体主要表达于树突 细胞(D C)、T淋巴 细胞和巨 噬细胞1 5。T I G I T与C D 1 5 5高 度 亲 和,而 对C D 1 1 2、C D 1 1 3的 亲 和 性 则 相 对 较 弱。T I G I T与C D 1 5 5、C D 1 1 2竞争性结合,并根据其与配体的附着力而产生免疫抑 制 或 活 化1 3,1 5-1 6。R E CHE S等1 7最 近 发 现n e c t i n 4是一个新的T I G I T配体。2 T I G I T对免疫应答的影响2.1 固有免疫应答 D C作为固有免疫细胞负责启动适应 性 免 疫 应 答。有 研 究 发 现,在 小 鼠 模 型 中T I G I T 与 D C上的 C D 1 5 5结合间接抑制T 淋巴细胞功能1 3。B L AK E等1 8进一步发现,T I G I T在与配体C D 1 5 5结合后于细胞内磷酸化导致白细胞介素-1 0(I L-1 0)分泌增加而I L-1 2分泌减少,进而间接抑制T淋巴细胞的活化和增殖。巨噬细胞在病原菌侵入后可分化为1型巨噬细胞,产生大量的抗炎性细胞因子而杀灭入侵细菌,激活自身免疫系统。赵霞等1 9认为,T I G I T-F c融合蛋白能诱导P V R高表达的巨噬细胞产生抗炎性细胞因子I L-1 0,从而导致免疫应答下降。CHE N等2 0和RHE E 2 1发现,T I G I T-F c融合蛋白可抑制巨噬细胞激活,使巨噬细胞向 2型巨噬细胞极化,从而促使免疫平衡向抗炎方向倾斜。表明T I G I T在巨噬细胞成熟的调控中发挥了作用,为进一步研究T I G I T在巨噬细胞调控中的功能提供了理论依据,但具体机制仍有待于研究。NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶杀死靶细胞,并使其发生凋亡,从而在肿瘤免疫早期即发生作用。T I G I T可在免疫应答初始阶段阻止肿瘤抗原释放,抑制免疫细胞的抗肿瘤活性2 2。Z HANG等2 3发现,T I G I T与NK细胞功能减退和癌变有关。YU等1 3提出,可通过T I G I T胞质尾部I T I M序列的磷酸化间接抑制NK细胞的毒性,而L I U 等2 4则认为是I T T样基序起主要作用导致。由于这2项研究结果存在一定的差异,且目前尚未得到进一步研究证实,但能肯定的是T I G I T对NK细胞具有直接抑制作用。HE等2 5研究表明,T I G I T与NK细胞的全功能成熟相关。说明 T I G I T与 NK细胞有关的信号传导通路在肿瘤逃避免疫过程中具有关键作用,抗 T I G I T免疫疗法的关键在于逆转 NK细胞的功能衰退。2.2 适应性免疫应答 T I G I T通过C D 4+滤泡辅助性T淋巴细胞(T h)、C D 8+细胞毒性T淋巴细胞、F o x p 3+T r e g亚群参与机体适应性免疫调节1 3。近年来发现,T I G I T在许多实体瘤C D 8+T淋巴细胞中有较高的表达7,主要用于治疗多发性骨髓瘤、胃癌和小鼠胶质母细胞瘤。大量研究表明,阻断 T I G I T能增强C D 8+T淋巴细胞杀伤活性,使其具有多种抗肿瘤作用2 6-2 8。长期以来,对T淋巴细胞耗竭的研究重点集中在 C D 8+T淋巴细胞方面,但对 C D 4+T辅助细胞的作用仍不明确。C AT AKOV I C等2 9将健康受试者对照组与慢性淋巴细胞白血病(C L L)患 者C D 4+T淋巴细胞进行了比较,结果显示,C L L患者T I G I T+T淋 巴 细 胞 比 例 显 著 增 高,提 示T I G I T+C D 4+T淋巴细胞对体外培养的C L L细胞有一定的影响。T r e g在抗肿瘤免疫周期的多个阶段分别发挥了重要作用。2 0 1 1年J O L L E R等3 0通过对 T I G I T的刺激作用研究证实T I G I T能直接抑制T淋巴细胞的反应,而不依赖于抗原递呈细胞。2 0 1 4年J O L L E R等3 1进行的T r e g亚群下的F o x p 3+T r e g的实验结果表明,T I G I T对T h 1、T h 1 7均具有一定的选择性抑制作用,但对T h 2无明显影响。同时发现纤维蛋白样蛋白2在T淋巴细胞的表达中也具有一定的作用。F OUR C A D E等3 2结合上述研究得出了T I G I T诱导T r e g上的纤维蛋白样蛋白2抑制效应T淋巴细胞发生增殖的结论。2 0 1 5年KUR TU L U S等3 3在小鼠癌症模型中研究了T I G I T介导的免疫调节,结果显示,T I G I T主要通过T r e g导致C D 8+T淋巴细胞功能障碍。T I G I T对T淋巴细胞的调节涉及多种机制,可能直接或间接抑制T淋巴细胞的功能。T I G I T参与了T淋巴细胞的免疫耗竭,重新激活T淋巴细胞的效能可能是免疫研究的一个新方向。3 T I G I T在乳腺癌中的表达 近年来,许多文献报道了 T I G I T在乳腺癌中的表达情况,如J OHN S TON等7发现,T I G I T在乳腺癌患者中表达增加;F ANG等3 4通过 m a t e分析比较了乳腺癌与正常乳腺组织 mR NA的表达,结果显示,T I G I T在三阴性乳腺癌中的表达水平最高;Z HANG等3 5通过分析侵袭性乳腺癌大规模转录组数据得出C D 1 5 5 高表达与较短的总生存期相关,提示 C D 1 5 5 是三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 预 后 不 良 的 指 标。S T AMM等3 6通过分析乳腺癌样本中P V R mR NA和蛋白质表达,结合临床分子分型,与管腔型乳腺癌比较,其与更具侵袭性的乳腺癌亚型,如人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌关联更加紧密;该研究还表明,C D 1 5 5高表达可能是一种与乳腺癌预后有关的独立指标,T R I K I等3 7也得 出了类似 结 论。GUO0273现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 1期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 1等3 8利用T C GA数据集分析了T I G I T在浸润性乳腺癌中的表达,认为其T I G I T明显增加,提示T I G I T水平可能在浸润性乳腺癌中具有重要的预后价值。表明阻断免疫检查点受体 T I G I T 或其配体 P V R 可能成为乳腺癌免疫治疗新选择。也有研究发现,T I G-I T配体N e c t i n 4在乳腺癌中过表达3 9。T I G I T也与肿瘤浸润淋巴细胞(T I L s)密切相关。在诊断时较高的T I L s水平表明辅助治疗和补充治疗是有益的4 0。所有乳腺癌亚型均有低、中、高 T I L s浸润,与管腔型乳腺癌比较,人表皮生长因子受体2阳性和三阴性乳腺癌患者T I L s水平更高,是更具有免疫原性的肿瘤类型。有研究表明,T I G I T与P D-1共同表达于肿瘤 抗原特异性C D 8+T淋巴细 胞及C D 8+T I L s7。其配体C D 1 5 5在乳腺癌中过表达被认为与免疫微环境严重耗竭有关4 1。此外,多项研究发现,T I G I T与肿瘤微环境存在相关性。肿瘤微环境是一种由多种间质细胞、细胞因子和趋化因子组成的肿瘤细胞生态系统,其在恶性发展、免 疫 逃 逸、抗 药 等 方 面 发 挥 着 重 要 作 用4 2。Z HANG 等3 5通过微环境细胞群计数器法4 3对8个免疫细胞群及2个基质细胞群研究发现,T I G I T表达与多种免疫细胞呈正相关,从而证明T I G I T与免疫应答存在高度相关,进一步证实了T I G I T在乳腺癌免疫微环境中的重要生物学功能。T I G I T已被文献报道为 C D 8+T 淋巴细胞耗竭的标志物,也是肿瘤微环境 中T r e g的 特 征 性 标 志 物3 6。T I G I T能 调 控T r e g的增殖和活化能力,从而形成抑制肿瘤的免疫抑制因子,使C D 8+T淋巴细胞功能紊乱,降低其对肿瘤的杀伤作用4 4。此外有研究发现,T I G I T在肿瘤微环境中还能与具有核梭杆菌F a p 2蛋白发生交互作用,使肿瘤发生免疫逃逸4 5。说明 T I G I T 在体内积极参与了肿瘤微环境,在调节抗肿瘤免疫中具有重要作用。4 T I G I T阻滞剂在乳腺癌免疫治疗中的应用 近十几年来,涉及乳腺癌免疫检查点的研究越来越多,然而这些研究发现免疫抑制剂的治疗仅对一小部分患者有效4 6。Z HANG等3 5发现,T I G I T、P D-1在乳腺肿瘤免疫和炎症反应中的作用几乎完全相同,提示T I G I T、P D-1可能在肿瘤免疫和炎症反应中发挥协同作用。近年来,在黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤中,T I G I T+与P D-1联合阻断已被证明可诱导肿瘤消退并防止肿瘤远处扩散4 7-4 8。J OHN S TON等7研究了抗T I G I T单抗联合P D-1或P D-L 1阻断治疗乳腺癌(EMT 6)的异种移植模型发现,联合治疗后将以C D 8+T淋巴细胞依赖的方式诱导肿瘤基本消退。L I等4 9在一项体外乳腺癌研究中发现,使用血清素4受体部分激动剂马来酸替加色罗联合抗P D-1和抗T I G I T可抑制小鼠乳腺癌肿瘤的生长,且抗T I G I T和马来酸替加色罗联合应用表现出最佳的抑制效果。最近有研究报道了一种多价双特异性抗体,由四价抗P D-L 1 F c融合纳米抗体(N b)和四价抗T I G I T N b组成共同靶向P D-L 1和T I G I T;此外,该研究还证明 了 双 特 异 性 抗 体 对 P D-1/P D-L 1或T I G I T/C D 1 5 5相互作用保持高阻断活性5 0。有研究发现,C D 1 1 2 R阻断剂和T I G I T阻断剂在体外存在协同作用,除与P D-1联合抗P D-1外,还能提高人NK细胞诱发的抗体依赖性细胞对乳腺癌细胞系的细胞毒性效应5 1。F ATH I等5 2发现,在缺氧条件下缺氧诱导因子1(H I F-1)的激活可刺激T I G I T的表达。建立乳腺癌细胞系4 T 1和体内小鼠模型后,通过小干扰R NA载体系统进行T I G I T、H I F-1 活性抑制实验发现,体内菌落形成能力、癌细胞的血管生成和增殖活动均明显减少,从而揭示了T I G I T在乳腺癌的肿瘤生长、凋亡和转移中的关键作用,表明同时阻断T I G-I T、H I F-1 或将作为潜在的新治疗策略。截至2 0 2 0年6月有1 5种T I G I T-P V R 途径靶向抗体正在进行开发,并处于临床开发的不同阶段。其中有9种分子正在进行临床试验,由G e n e n t e c h公司开发的替瑞利尤单抗和由B e i G e n e 公司开发的欧司珀利单抗正处于最后开发阶段5 3。替瑞利尤单抗是一种抗 T I G I T 单克隆抗体,在非小细胞肺癌患者中发现与单独使用P D-L 1阻滞剂阿替利珠单抗比较,联合使用替瑞利尤单抗和阿替利珠单抗的应答率增加了1倍5 4。目前,正处于乳腺癌临床研究中。5 小结与展望 近年来,T I G I T作为一种新型的抗肿瘤药物,在乳腺癌免疫逃避中的作用和机制正在逐步被揭示,但与此同时还存在一些问题:(1)实验和临床研究仍处于早期阶段,完整的作用机制尚未明确,还需要对不同分子分型的乳腺癌患者进行进一步研究;(2)因免疫疗效存在个体差异且需要考虑患者的经济状况,为实现更快、更好的个性化精准治疗,免疫治疗仍有很长的路要走;(3)基于目前的研究结果,T I G I T、P D-1/P D-L 1靶向联合治疗恶性肿瘤很有希望,但免疫抑制对各系统的不良反应尚需进一步研究。参考文献1S UNG H,F E R L AY J,S I E G E L R L,e t a l.G l o b a l c a n c e r s t a t i s t i c s 2 0 2 0:G L O B O C AN e s-t i m a t e s o f i n c i d e n c e a n d m o r t a l i t y w o r l d w i d e f o r 3 6 c a n c e r s i n 1 8 5 c o u n t r i e sJ.C A C a n c e r J 1273现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 1期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 1C l i n,2 0 2 1,7 1(3):2 0 9-2 4 9.2WANG X,WANG C,GUAN J,e t a l.P r o g r e s s o f b r e a s t c a n c e r b a s i c r e s e a r c h i n C h i n aJ.I n t J B i o l S c i,2 0 2 1,1 7(8):2 0 6 9-2 0 7 9.3X I A C,D ONG X,L I H,e t a l.C a n c e r s t a t i s t i c s i n C h i n a a n d U n i t e d S t a t e s,2 0 2 2:P r o f i l e s,t r e n d s,a n d d e t e r m i n a n t sJ.C h i n M e d J(E n-g l),2 0 2 2,1 3 5(5):5 8 4-5 9 0.4S T AMM H,K L I NG L E R F,G R O S S J OHANN E M,e t a l.I mm u n e c h e c k p o i n t s P V R a n d P V R L 2 a r e p r o g n o s t i c m a r k e r s i n AML a n d t h e i r b l o c k a d e r e p r e s e n t s a n e w t h e r a p e u t i c o p-t i o nJ.O n c o g e n e,2 0 1 8,3 7(3 9):5 2 6 9-5 2 8 0.5 高琦雯,倪苗苗,马肖,等.三阴性乳腺癌免疫治疗的研究进展J.中国老年学杂志,2 0 2 1,4 1(1 5):3 3 8 5-3 3 8 9.6 苗贤媛,郭秋生,王晓稼.乳腺癌非特异性免疫治疗研究进展J.中国肿瘤生物治疗杂志,2 0 2 0,2 7(6):6 8 5-6 9 0.7J OHN S TON R J,C OMP S-AG R A R L,HA C K-N E Y J,e t a l.T h e i mm u n o r e c e p t o r T I G I T r e g u-l a t e s a n t i t u m o r a n d a n t i v i r a l C D 8+T c e l l e f f e c-t o r f u n c t i o nJ.C a n c e r C e l l,2 0 1 4,2 6(6):9 2 3-9 3 7.8 朱艳君,李晶晶,孙琦,等.T I G I T/C D 1 5 5在恶性肿瘤中的研究进展J.临床与实验病理学杂志,2 0 2 1,3 7(6):7 0 9-7 1 2.9 梁金容,张雅文,孙元珏,等.C D 1 5 5/T I G I T在骨肉瘤组 织 中 的 表 达 J.安 徽 医 科 大 学 学 报,2 0 2 3,5 8(1):3 7-4 1.1 0吴洁琼,任敦强,毕焕焕,等.免疫检查点T I G I T在肺癌免疫治疗中的研究进展J.中国肺癌杂志,2 0 2 2,2 5(1 1):8 1 9-8 2 7.1 1S AK I S AKA T,T AKA I Y.B i o l o g y a n d p a t h o l-o g y o f n e c t i n s a n d n e c t i n-l i k e m o l e c u l e sJ.C u r r O p i n C e l l B i o l,2 0 0 4,1 6(5):5 1 3-5 2 1.1 2Z HE NG Q,XU J,GU X,e t a l.I mm u n e c h e c k-p o i n t t a r g e t i n g T I G I T i n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i-n o m aJ.Am J T r a n s l R e s,2 0 2 0,1 2(7):3 2 1 2-3 2 2 4.1 3YU X,HA R D E N K,C GON Z A L E Z L,e t a l.T h e s u r f a c e p r o t e i n T I G I T s u p p r e s s e s T c e l l a c t i v a t i o n b y p r o m o t i n g t h e g e n e r a t i o n o f m a-t u r e i mm u n o r e g u l a t o r y d e n d r i t i c c e l l sJ.N a t I mm u n o l,2 0 0 9,1 0(1):4 8-5 7.1 4HA R J UN P H,GU I L L E R E Y C.T I G I T a s a n e m e r g i n g i mm u n e c h e c k p o i n tJ.C l i n E x p I mm u n o l,2 0 2 0,2 0 0(2):1 0 8-1 1 9.1 5CHAN C J,MA R T I N E T L,G I L F I L L AN S,e t a l.T h e r e c e p t o r s C D 9 6 a n d C D 2 2 6 o p p o s e e a c h o t h e r i n t h e r e g u l a t i o n o f n a t u r a l k i l l e r c e l l f u n c t i o n sJ.N a t I mm u n o l,2 0 1 4,1 5(5):4 3 1-4 3 8.1 6S O L OMO N B L,G A R R I D O-L A G U N A I.T I G I T:A n o v e l i mm u n o t h e r a p y t a r g e t m o v i n g f r o m b e n c h t o b e d s i d eJ.C a n c e r I mm u n o l I mm u n o t h e r,2 0 1 8,6 7(1 1):1 6 5 9-1 6 6 7.1 7R E CHE S A,O P H I R Y,S T E I N N,e t a l.N e c-t i n 4 i s a n o v e l T I G I T l i g a n d w h i c h c o m b i n e s c h e c k p o i n t i n h i b i t i o n a n d t u m o r s p e c i f i c i t yJ.J I mm u n o t h e r C a n c e r,2 0 2 0,8(1):e 0 0 0 2 6 6.1 8B L AK E S J,S T ANNA R D K,L I U J,e t a l.S u p-p r e s s i o n o f m e t a s t a s e s u s i n g a n e w l y m p h o c y t e c h e c k p o i n t t a r g e t f o r c a n c e r i mm u n o t h e r a p y t a r g e t i n g C D 9 6 i n c a n c e r i mm u n o t h e r a p yJ.C a n c e r D i s c o v,2 0 1 6,6(4):4 4 6-4 5 9.1 9赵霞,陈茜,刘喆隆,等.T I G I T-F c融合蛋白的表达以及对巨噬细胞功能的影响J.中国免疫学杂志,2 0 1 5,3 1(2):2 1 0-2 1 4.2 0CHE N X,L U P H,L I U L,e t a l.T I G I T n e g a-t i v e l y r e g u l a t e s i n f l a mm a t i o n b y a l t e r i n g m a c-r o p h a g e p h e n o t y p eJ.I mm u n o b i o l o g y,2 0 1 6,2 2 1(1):4 8-5 5.2 1RHE E I.D i v e r s e m a c r o p h a g e s p o l a r i z a t i o n i n t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n tJ.A r c h P h a r m R e s,2 0 1 6,3 9(1 1):1 5 8 8-1 5 9 6.2 2MAN I E R I N A,CH I ANG E Y,G R OGAN J L.T I G I T:A k e y i n h i b i t o r o f t h e c a n c e r i mm u n i t y c y c l eJ.T r e n d s I mm u n o l,2 0 1 7,3 8(1):2 0-2 8.2 3Z HANG Q,B I J,Z HE NG X,e t a l.B l o c k a d e o f t h e c h e c k p o i n t r e c e p t o r T I G I T p r e v e n t s NK c e l l e x h a u s t i o n a n d e l i c i t s p o t e n t a n t i-t u m o r i mm u n i t yJ.N a t I mm u n o l,2 0 1 8,1 9(7):7 2 3-7 3 2.2 4L I U S,Z HANG H,L I M,e t a l.R e c r u i t m e n t o f G r b 2 a n d S H I P 1 b y t h e I T T-l i k e m o t i f o f T I G-I T s u p p r e s s e s g r a n u l e p o l a r i z a t i o n a n d c y t o t o x-i c i t y o f NK c e l l sJ.C e l l D e a t h D i f f e r,2 0 1 3,2 0(3):4 5 6-4 6 4.2 5HE Y,P E NG H,S UN R,e t a l.C o n t r i b u t i o n o f i n h i b i t o r y r e c e p t o r T I G I T t o NK c e l l e d u c a t i o nJ.J A u t o i mm u n,2 0 1 7,8 1:1-1 2.2273现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 1期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 12 6GU I L L E R E Y C,HA R J UN P H,C A R R I N,e t a l.T I G I T i mm u n e c h e c k p o i n t b l o c k a d e r e s t o r e s C D 8+T-c e l l i mm u n i t y a g a i n s t m u l t i-p l e m y e l o m aJ.B l o o d,2 0 1 8,1 3 2(1 6):1 6 8 9-1 6 9 4.2 7L U X,L I U J,C U I P,e t a l.C o-i n h i b i t i o n o f T I G I T,P D 1,a n d T i m 3 r e v e r s e s d y s f u n c t i o n o f W i l m s t u m o r p r o t e i n-1(WT 1)-s p e c i f i c C D 8+T l y m p h o c y t e s a f t e r d e n d r i t i c c e l l v a c c i n a t i o n i n g a s t r i c c a n c e rJ.Am J C a n c e r R e s,2 0 1 8,8(8):1 5 6 4-1 5 7 5.2 8HUNG A L,MA XWE L L R,THE O D R O S D,e t a l.T I G I T a n d P D-1 d u a l c h e c k p o i n t b l o c k-a d e e n h a n c e s a n t i t u m o r i mm u n i t y a n d s u r v i v a l i n G BMJ.O n c o i mm u n o l o g y,2 0 1 8,7(8):e 1 4 6 6 7 6 9.2 9C A T A K O V I C K,G A S S N E R F J,R A T S WOH L C,e t a l.T I G I T e x p r e s s i n g C D 4+T c e l l s r e p r e s e n t a t u m o r-s u p p o r t i v e T c e l l s u b s e t i n c h r o n i c l y m-p h o c y t i c l e u k e m i aJ.O n c o i mm u n o l o g y,2 0 1 7,7(1):e 1 3 7 1 3 9 9.3 0J O L L E R N,HA F L E R J P,B R YN E D A L B,e t a l.C u t t i n g e d g e:T I G I T h a s T c e l l-i n t r i n s i c i n-h i b i t o r y f u n c t i o n sJ.J I mm u n o l,2 0 1 1,1 8 6(3):1 3 3 8-1 3 4 2.3 1J O L L E R N,L O Z ANO E,B UR K E T T P R,e t a l.T r e g c e l l s e x p r e s s i n g t h e c o i n h i b i t o r y m o l e-c u l e T I G I T s e l e c t i v e l y i n h i b i t p r o i n f l a mm a t o r y T h 1 a n d T h 1 7 c e l l r e s p o n s e sJ.I mm u