TBA、IgM、FIB-4评分对原发性胆汁性胆管炎患者肝纤维化的诊断价值.pdf

基金项目:南通市市级科技计划(MSZ19083)第一作者简介:李兆明,硕士,副主任医师,研究方向:肝病和感染病学。E-mail:lizhaoming0250 通讯作 者:邹 美 银,硕 士,主 任 医 师,研 究 方 向:感 染 病 学。E-mail:zoumeiyin doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.11.011TBA、IgM、FIB-4 评分对原发性胆汁性胆管炎患者肝纤维化的诊断价值李兆明1,章颖1,邹美银2南通市第三人民医院 南通大学附属南通第三医院 1.肝病科;2.感染科,江苏 南通 226006【摘要】目的探讨 TBA、IgM、FIB-4 评分对原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)相关肝纤维化的诊断价值。方法选取 2019 年 10 月至 2022 年 9 月在我院并行肝穿刺活检的 PBC 患者 76 例。采用 Scheuer 评分系统评估肝纤维化程度:早期肝纤维化(S0 S1)、显著肝纤维化(S2)。利用公式计算血清学无创模型 APRI、FIB-4、ALBI、INPR。采用 Logistic 回归分析筛选影响患者肝纤维化的危险因素。绘制 ROC 曲线评估各无创血清学模型对 PBC 患者肝纤维化的诊断效能。结果显著纤维化组患者的年龄、性别与早期纤维化组比较,差异均无统计学意义(P0.05)。显著纤维化组血 ALB 水平、PLT 水平低于早期纤维化组,血ALP 水平、TBA 水平、IgM 水平、APRI 评分、FIB-4 评分、ALBI 评分、INPR 评分高于早期纤维化组(P0.05)。多因素分析显示,血TBA 高水平、血 IgM 高水平、FIB-4 高评分是 PBC 患者肝纤维化进展的独立危险因素(P0.05).The serum ALB level and PLT level in the significant fibrosis group were lower than those in the early liver fibrosis group,and the serum ALP level,TBA level,IgM level,APRI score,FIB-4 score,ALBI score and INPR score were higher than those in the early liver fibrosis group(P0.05).Multivariate analysis indicated high blood TBA level,high blood IgM level and high FIB-4 score were inde-pendent risk factors for liver fibrosis progression in patients with PBC(P0.05).The AUC of TBA,IgM and FIB-4 for the diagnosis of significant liver fibrosis were 0.8629,0.8642 and 0.8351,respectively.The sensitivity and specificity of TIF for the diagnosis of significant liver fibrosis were 94%,86%,and AUC was 0.9180.ConclusionHigh blood TBA level,high blood IgM level and high FIB-4 score are independent risk factors for the progression of PBC patients with liver fibrosis.The combined diagnosis of TBA,IgM,FIB-4 and 3 indexes can replace liver biopsy to evaluate the progression of liver fibrosis.【Key words】Primary biliary cholangitis;Liver fibrosis;FIB-4;Total bile acids原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病,组织病 理 学 表 现 为 小 胆 管 的 慢 性 免 疫 性 损 伤。Zeng等1对来自中国、日本、新西兰、韩国、澳大利亚、印度和新加坡的 18 项研究的荟萃分析报道,PBC 的总体患病率为 118.75/100 万。PBC 疾病进展与门静脉高压、4521胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11肝衰竭和肝细胞癌等风险相关,了解疾病分期十分重要2。组织学严重程度的评估是 PBC 患者预后和生存的重要决定因素3。肝活检是肝纤维化诊断的金标准,但肝活检为有创检查,并发症多,不易被患者接受。因此,寻找有效、简单、便捷、花费低的无创诊断模型尤为重要。目前,已有很多评估肝纤维化的无创指标,如 AST、APRI、FIB-4 等。另外,Johnson 等4对日本 1 313 例各期肝细胞癌患者的临床资料进行多变量Cox 回归分析,得出 ALBI 得分,国内也有研究将其用于肝纤维化的预测。INPR 指数是由 Ding 等5基于慢性乙型肝炎创立的肝纤维化无创诊断模型。本研究拟比较 APRI、FIB-4、ALBI、INPR 对 PBC 患者肝纤维化程度的诊断价值,并尝试发现新的有意义的评估肝纤维化的无创指标。1资料与方法1.1研究对象选取 2019 年 10 月至 2022 年 9 月在南通大学附属南通市第三医院住院并行肝穿刺活检的PBC 患者 76 例。男 17 例(22.37%),女 59 例(77.63%),年龄(52.459.03)岁(28 78 岁)。纳入标准:符合原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)6的诊断标准。排除标准:(1)合并病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、IgG4 相关疾病、重叠综合征及药物性肝损伤者;(2)合并肝遗传性、代谢性疾病者;(3)肝癌、肝移植者;(4)有恶性肿瘤史或其他终末期疾病者;(5)孕产妇。本研究经过我院道德伦理委员会批准通过(伦理批件编号:EK2023026),所有样品采集及资料调查均取得患者及其家属知情同意并签字确认。1.2研究方法1.2.1观察指标:收集患者性别、年龄等一般资料以及在肝活检 1 周内的 ALT、AST、GGT、ALP、ALB、TBil、PLT、INR、TBA、IgM 等 实 验 室 指 标。采 用 Beckman Coulter AU5800 全自动生化分析仪检测生化指标。1.2.2肝活检:所有肝活检均在超声引导下进行,标本长度为 1.02.0 cm,用甲醛固定,石蜡包埋、切片,进行HE 染色、网状纤维染色、Masson 染色、铁染色、铜染色、糖原染色。由两名病理科医师独立阅片诊断,根据肝纤维化诊断及治疗共识(2019 年)组织学分期按 S0S4区分。S0为无纤维化;S1为轻度纤维化;S2为中度纤维化;S3为进展期肝纤维化;S4为肝硬化。其中S2定义为显著纤维化组,S0S1定义为早期纤维化组7。1.2.3血清学诊断模型计算公式:APRI=AST(U/L)/AST 正常值上限(U/L)100/PLT(109 L-1)。FIB-4=年龄(岁)AST(U/L)/PLT(109 L-1)ALT(U/L)1/2。ALBI=0.66 log10 TBil(mol/L)-0.085 ALB(g/L)。INPR=INR/PLT(109 L-1)100。1.3统计学方法采用 Stata 14.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用 xs 表示,两组间比较采用独立样本 t 检验。不符合正态分布的计量资料采用 M(P25 P75)表示,两组间比较采用秩和检验。计数资料组间比较采用卡方检验或精确概率法。采用Logistic 回归分析筛选影响患者肝纤维化的危险因素。通过绘制 ROC 曲线评估各无创血清学模型对 PBC 患者肝纤维化的诊断效能。P0.05)。2.2早期纤维化组和显著纤维化组各项指标比较显著纤维化组血 ALB 水平、PLT 水平低于早期纤维化组(P0.05),显著纤维化组血 ALP 水平、TBA 水平、IgM 水平、APRI 评分、FIB-4 评分、ALBI 评分、INPR 评分高于早期纤维化组,差异均有统计学意义(P0.05,见表 1)。表 1早期纤维化组和显著纤维化组各项指标比较(xs)Tab 1Comparison of various indexes between the early fibrosis group and the significant fibrosis group(xs)指标早期纤维化组(n=21)显著纤维化组(n=55)t 值P 值ALT/(U/L)105.0022.0281.298.401.240.11AST/(U/L)77.9522.80 103.555.90-1.510.07ALB/(g/L)39.730.6737.180.582.490.01TBiI/(mol/L)27.265.7233.166.54-0.530.30GGT/(U/L)254.7667.39 338.5144.96-1.000.16ALP/(U/L)142.3823.20 288.9522.91-3.680.00INR0.960.020.990.02-0.990.16TBA11.692.8428.142.48-3.740.00IgM1.580.232.740.08-5.990.00PLT216.6713.05 175.8711.442.030.02APRI0.960.261.780.15-2.870.00FIB-41.850.254.880.47-3.920.00ALBI-2.480.06-2.250.05-2.390.01INPR0.480.030.690.05-2.590.012.3PBC 患者肝纤维化影响因素的精确 Logistic 回归分析单因素分析显示:ALP 水平、TBA 水平、IgM水平、APRI 评分、FIB-4 评分、ALBI 评分、INPR 评分越高,患者的肝纤维化程度越高(P 均0.05)。对单因素分析有意义的 ALP、TBA、IgM、APRI 评分、FIB-4 评5521胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11分、ALBI 评分、INPR 评分等因素进一步进行多因素分析显示:血 TBA 高水平、血IgM高水平、FIB-4高评 分是 PBC 患者肝纤维化进展的独立危险因素(P 均 0.05,见表 2)。表 2PBC 患者显著肝纤维化影响因素的精确 Logistic 回归分析Tab 2Exact Logistic regression analysis of factors influencing significant liver fibrosis in PBC patients指标单因素分析OR 值95%CIz 值P 值多因素分析OR 值95%CIz 值P 值ALB0.840.730.97-2.340.02ALP1.011.001.023.250.001.010.991.021.630.10TBA1.171.081.283.810.001.151.021.292.300.02IgM6.582.7715.654.260.002.751.027.412.000.04APRI2.861.326.212.660.010.440.151.36-1.430.15FIB-42.811.614.913.630.003.041.068.702.070.04ALBI6.071.2629.132.250.020.530.047.83-0.460.65INPR42.182.19812.522.480.012.060.01438.520.260.792.4TBA、IgM、FIB-4、TIF 对 PBC 患者显著肝纤维化的诊断价值通过上述 Logistic 回归分析结果得出一个包含 TBA、IgM 和 FIB-4 的模型命名为 TIF,即 TIF=0.0001+1.1465TBA+2.7460IgM+3.0416FIB-4。将 TBA、IgM、FIB-4、TIF 分 别 绘 制 ROC 曲 线,计 算AUC,评估上述四项指标对 PBC 患者肝纤维化的诊断效能。结果显示:TIF 诊断显著肝纤维化的最佳 cut off值为 33.50,敏感性 94%,特异性 86%,AUC 为 0.9180。TIF 对显著纤维化的诊断价值优于 TBA(P=0.03)和FIB-4(P=0.04)(见图 1、表 3)。图 1TBA、IgM、FIB-4、TIF 诊断 PBC 患者肝脏显著纤维化的ROC 曲线图Fig 1ROC curve of significant liver fibrosis in PBC patients diagnosed by TBA,IgM,FIB-4 and TIF表 3TBA、IgM、FIB-4、TIF 对 PBC 患者显著肝纤维化的诊断价值Tab 3Diagnostic value of TBA,IgM,FIB-4 and TIF in the diagnosis of significant liver fibrosis in PBC patients指标cut off 值 敏感性特异性AUC 值95%CITBA12.800.980.760.8629 0.74270.9830IgM2.370.780.900.8642 0.73750.9910FIB-42.350.870.670.8351 0.73660.9336TIF33.500.940.860.9180 0.82551.0000注:应于 Medcalc 软件行 AUC 的两两比较;TIF vs FIB-4,P=0.04;TIF vs TBA,P=0.03;TIF vs IgM,P=0.25。3讨论肝脏炎症常贯穿肝病始终,肝纤维化、肝硬化及癌变是肝脏炎症最常见的进展形式及临床转归。早期发现、及时干预从而延缓甚至防止肝纤维化的进展,对于改善患者生存质量、提高生存率具有重要的作用。目前医学界公认的诊断肝脏炎症的“金标准”仍为肝活组织检查,但由于众多局限性,限制了其在临床上的应用。FIB-4 是目前国际上公认的一种用于无创性评估慢性肝病患者肝纤维化程度的方法。刘丽等8研究发现 FIB-4 是预测早期肝硬化发生的独立影响因素。一项 2016 年关于 PBC 无创诊断模型的综述统计,其诊断进展期肝纤维化的 AUC 为 0.63 0.839。最近有研究显示,FIB-4 可用于预测抗 gp210 阳性初治 PBC患者肝 纤 维 化 程 度10,晚 期 PBC 患 者 FIB-4 显 著升高11。PBC 是一种器官特异性的自身免疫性疾病,IgM升高是 PBC 典型的血清学特征之一。IgM 具有强大的杀菌、激活补体、免疫调理和凝集作用,通常出现在初次体液免疫应答的最早阶段,是连接固有免疫和获得性免疫的纽带,也参与某些自身免疫性疾病和超敏反应的病理过程。IgM 在 PBC 疾病进程中可能发挥免疫调节及免疫损伤的双重作用,PBC 患者 IgM 升高的机制至今尚未完全阐明,外源微生物的分子模拟、免疫耐受性的破坏、免疫功能紊乱可能是导致高 IgM 水平的重要原因12-13。有研究显示,IgM 是进展期 PBC的危险因素,与 PBC 胆管损伤及纤维化密切相关。进展期 PBC 的肝组织中 IgM 表达水平显著升高14,与本研究一致。最近的研究表明,与自身免疫性肝炎相比,IgM 浆细胞的绝对数量在肝硬化 PBC 的外植体中更多15。基线 IgM 水平可用于预测熊去氧胆酸的疗效,基线 IgM 水平较高的 PBC 患者,治疗中应密切监6521胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11测 IgM 水平,如持续异常,应及时联合 二线药物治疗16。胆汁酸是胆汁的主要成分之一,研究表明 PBC患者胆汁酸含量增加,且与疾病进展密切相关,同时胆汁酸含量与疾病病理分期、UDCA 应答、肝纤维化程度等均具有相关性17。目前,IgM、胆汁酸并未被国内外指南纳入诊 疗 和 预 后 评 估 的 指 标。IgM、胆 汁 酸 在PBC 发生、发展、疗效及转归中是否具有预测价值,尚需更多大样本研究进一步证实。本研究显示血 TBA 高水平、血 IgM 高水平、FIB-4高评分是 PBC 患者肝纤维化进展的独立危险因素。TBA、IgM、FIB-4 诊 断显 著 肝 纤 维 化 的 AUC 分 别 为0.8629、0.8642、0.8351;TBA、IgM、FIB-4 联合诊断显著肝纤维化的 AUC 为 0.9180。TBA、IgM、FIB-4 及三项指标联合诊断在一定程度上替代肝活检评估肝纤维化进展程度。本研究为回顾性分析,样本量较小,未来应开展多中心、前瞻性和大样本的临床研究进一步证实。参考文献1 Zeng N,Duan W,Chen S,et al.Epidemiology and clinical course of primary biliary cholangitis in the Asia-Pacific region:a systematic re-view and meta-analysis J.Hepatol Int,2019,13(6):788-799.DOI:10.1007/s12072-019-09984-x.2 王璐,韩英.原发性胆汁性胆管炎的诊治现状与挑战J.临床肝胆病杂志,2021,37(10):2257-2261.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2021.10.001.Wang L,Han Y.Diagnosis and treatment of primary biliary cholangi-tis:current status and challenges J.J Clin 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