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1、 制剂XXX车间压片工序设备 清洁再验证 文件编号：H-ST-VP-C-03014-00 XXXXXXX股份有限公司 二零一七年六月 目 录 一、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证项目提出的背景及依据 二、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作的组织与实施进度计划 三、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案 四、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告 一、 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证提出的
2、背景与依据 本次制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证项目,是在本公司制剂XXX车间硝苯地平缓释片和泮托拉唑钠肠溶片批量及生产设备变更的情况下，对压片工序的设备清洁标准操作规程进行的再验证，旨在通过验证确认本公司新修订制剂XXX车间压片工序设备清洁标准操作规程切实可行。 二、 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作组织与实施进度计划 1.制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证清洁再验证工作组织 根据公司验证管理制度，制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作系由公司清洁验证小组组织实施，验证小组组成成员及职责如下表： 岗位/职务 项目验证工作职责 质量负责人 设备清洁验证小组组长，
3、审核与批准验证计划、验证方案、验证报告；全面组织与协调验证工作的开展。 生产负责人 审核验证实施计划、验证方案、验证报告，负责生产工段验证工作的组织与协调。 质保部部长助理 负责组织验证的实施和质量监督检查；审核验证实施计划、验证方案、验证报告。 生产工段工段长 负责生产工段验证工作的组织与协调；负责组织制定或修订设备清洁规程并执行。 质检部部长 负责制定残留物的分析方法和回收率验证，组织验证样品的检测以及复核。 QA 起草验证实施计划、验证方案以及验证报告；负责取样及设备清洁、清场的监督检查。 QC 负责检测样品。 2.制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证实施进
4、度计划 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作实施进度计划安排如下表： 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案起草 2017年06月22日～2017年06月25日 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案审核批准 2017年06月26日～2017年06月30日 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证实施时间安排 年 月 日～ 年 月 日 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告编写 年 月 日～ 年 月 日 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告审核批准 年 月 日～ 年 月
5、 日 制剂XXX车间压片工序设备清洁 再验证方案 验证文件编号 方案编写人 方案审核人 生产负责人 年 月 日 方案批准人 质量负责人 年 月 日 目录 1. 概述 1 2. 验证目的 1 3. 原理 1 4. 确定参照物及取样方法 1 4.1. 确定参照物 1 4.1.1. 产品品规及特性 1 4.2. 取样方法 2 5. 确定残留限度标准 2 5.1. 肉眼观察限度 2 5.2. 确定化学残留限度 2 5.2.1. 最低日治疗
6、剂量(MTDD)计算公式 2 5.2.2. 生产线所有产品基本信息 2 5.2.3. 化学残留物限度计算公式 3 5.2.4. 各产品交叉生产批残留量数据表 4 5.2.5. 各品种共设备生产情况 6 5.2.6. 产品间公用设备表面积数据表 8 5.2.7. 各产品交叉生产残留限度数据表 10 5.2.8. 结论 11 5.3. 微生物残留限度 11 6. 验证内容 12 6.1. 验证的准备工作 12 6.2. 最难清洁部位和取样点确定 12 6.3. 验证取样 13 6.3.1. 化学残留验证取样 13 6.3.2. 微生物残留验证取样 14 6.3.3.
7、取样方法验证 14 6.3.3.1. 实验准备 14 6.3.3.2. 待检测物贮备液配制 14 6.3.3.3. 回收率试验溶液配制 14 6.3.3.4. 涂布模拟生产现场 14 6.3.3.5. 取样工具 15 6.3.3.6. 取样方法 15 6.3.3.7. 计算公式 15 6.3.3.8. 合格标准 15 6.3.4. 检验方法验证 15 6.3.4.1. 化学残留检验方法 15 6.3.4.2. 微生物检验方法 15 6.4. 验证次数 15 6.5. 验证结果 15 7. 拟订验证周期 16 8. 验证结果评定与结论 16 9. 附件 16 附
8、表1：清洁验证检验方法确认/验证记录 18 附表2：清洁验证取样回收率方法验证 19 附表3：清洁验证化学残留棉签擦拭法样品检测方法 20 附表4：清洁验证检测记录 21 三、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案 1. 概述 XXX车间生产的泮托拉唑钠肠溶片变更后新增105万批量，增加PG32高速压片机和JGB-250D包衣机组为压片和包衣设备。为确定新修订的压片设备清洁操作规程能有效防止污染及交叉污染，对压片工序设备进行清洁验证，保证按设备清洁SOP清洁后，设备表面化学残留物以及微生物残留物不超过预先设定的限度要求。 2. 验证目的 对制剂XXX车间压片工序设备清
9、洁SOP进行再验证，确保产品批量及生产设备发生变更后新修订的设备清洁SOP稳定有效。 3. 原理 本验证方案选择最难清洁药物和设备最难清洁部位，对压片工序设备清洁规程进行验证。根据最低日治疗剂量(MTDD)的l／1000确定残留物限度，以棉签擦拭法取样，对取得的样品进行化学残留物检验和微生物检验，将所得的结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于残留物可接收限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。 4. 确定参照物及取样方法 4.1. 确定参照物 4.1.1. 产品品规及特性 产品名称 规格 活性成分 溶解性（水） 已知清洁问题 双氯芬酸钠缓释片 0.1g（按C14
10、H10Cl2NaNO2计） 双氯芬酸钠 略溶 该品种辅料有羟丙甲纤维素K15M，遇水后粘度较大 泮托拉唑钠肠溶片 40mg（按C16H15F2N3O4S计算） 泮托拉唑钠 易溶 无 克霉唑阴道片 500毫克 克霉唑 难溶 无 琥珀酸亚铁片 0.1g 琥珀酸亚铁 难溶 无 兰索拉唑肠溶片 15mg 兰索拉唑 几乎不溶 无 吗替麦考酚酯分散片 0.25g 吗替麦考酚酯 几乎不溶 无 二甲双胍格列吡嗪片 每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg 盐酸二甲双胍、格列吡嗪 易溶、 难溶 无 裸花紫珠分散片 每片重0.5g（每
11、片含干浸膏0.2g） 裸花紫珠分散片提取物 略溶 无 多库酯钠片 100mg 多库酯钠 略溶 无 正清风痛宁片 每片含盐酸青藤碱20mg 盐酸青藤碱 略溶 无 盐酸甲氯芬酯分散片 0.1g 盐酸甲氯芬酯 极易溶解 无 硝苯地平缓释片 10mg 硝苯地平 几乎不溶 该品种辅料有羟丙甲纤维素K15m、K4m，遇水后粘度较大 人参蜂王浆咀嚼片 每片重0.8g 人参、蜂王浆 略溶、易溶 无 健胃消食片 每片重0.5g 健胃消食片提取物 略溶 无 从上表可以看出：兰索拉唑肠溶片、吗替麦考酚酯分散片、硝苯地平缓释片与其它品种相比溶解性差。
12、硝苯地平缓释片与双氯芬酸钠缓释片的处方中有羟丙甲纤维素K15m、K4m，导致清洁困难。已知硝苯地平缓释片治疗指数相对较小，安全性较其它品种低，基于上述理由，硝苯地平缓释片被定为本次清洁验证的参照物。 4.2. 取样方法 参照物几乎不溶于水，不可采用最终淋洗水法，故采用棉签擦拭法。 5. 确定残留限度标准 5.1. 肉眼观察限度 不得有可见的残留物 5.2. 确定化学残留限度 依据药物的生物学活性数据——最低日治疗剂量(MTDD)的l／1000确定化学残留限度。 5.2.1. 最低日治疗剂量(MTDD)计算公式 MTDD＝每次给药片(粒)数×每片有效成分含量×每日最少给药次数
13、 5.2.2. 生产线所有产品基本信息 产品名称 最小批量（万） 最小批量（Kg） 活性成分 每片（粒）有效成分含量 每次给药片(粒)数 每日给药次数 MTDD/mg 日最多使用制剂数Dd 双氯芬酸钠缓释片 300 1239 双氯芬酸钠 100mg 一次1片 一日一次 100 1 泮托拉唑钠肠溶片 70 125 泮托拉唑钠 40mg 一次1片 一日一次 40 1 克霉唑阴道片 10 150 克霉唑 500mg 一次1片 一疗程1片 500 1 琥珀酸亚铁片 100 208 琥珀酸亚铁 100mg 一次1-2片
14、 一日3次 300 6 兰索拉唑肠溶片 90 167.85 兰索拉唑 15mg 一次2片 一日1次 30 2 吗替麦考酚酯分散片 40 142.8 吗替麦考酚酯 250mg 一次4片 一日2次 2000 8 二甲双胍格列吡嗪片 75 279.38 盐酸二甲双胍、格列吡嗪 252.5mg 一次1片，日服用最多不能超过8片 一日1-2次 252.5 8 裸花紫珠分散片 100 490 裸花紫珠提取物 200mg 一次3-5片 一日3-4次 1800 20 多库酯钠片 20 214.4 多库酯钠 100mg 一次
15、1片 一日1-3次 100 3 正清风痛宁片 80 118.4 盐酸青藤碱 20mg 一次1-4片 一日3次 60 12 盐酸甲氯芬酯分散片 30 89.7 盐酸甲氯芬酯 100mg 一次1-2片 一日3次 300 6 硝苯地平缓释片 75 62.045 硝苯地平 10mg 一次2-4片 一日2次 40 8 人参蜂王浆咀嚼片 10 80 人参、蜂王浆 65mg 一次1-2片 一日3次 195 6 健胃消食片 100 500 健胃消食片提取物 60mg 一次4-6片 一日3次 720 18 5.2.
16、3. 化学残留物限度计算公式 L1/1000 =MTDDa/1000*Nb/MDDb*Sb =MTDDa/1000*Nb*Sb/MDDb =MTDDa/1000*Nb*Sb/（Uwb*Ddb） =MTDDa/1000*Ub/Ddb MTDDa：清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量 Nb：清洗后产品的批量（以kg计） MDDb：清洗后产品最大日给药剂量的活性成分含量 Sb：清洗后产品活性成分含量的百分比（%，w/w） Uwb(g)：清洗后产品每片有效成分含量 Ddb：清洗后产品每日最多使用制剂数 Ub清洗后产品最小批量理论成品数 5.2.4. 各产品交叉生产批残
17、留量数据表（单位：mg） 前种 品 后品种 双氯芬酸钠缓释片 泮托拉唑钠肠溶片 克霉唑阴道片 琥珀酸亚铁片 兰索拉唑肠溶片 吗替麦考酚酯分散片 二甲双胍格列吡嗪片 裸花紫珠分散片 多库酯钠片 正清风痛宁片 盐酸甲氯芬酯分散片 硝苯地平缓释片 人参蜂王浆咀嚼片 健胃消食片 双氯芬酸钠缓释片 N/A 70000.00 10000.00 16666.67 45000.00 5000.00 9375.00 5000.00 6666.67 6666.67 5000.00 9375.00 1666.67 5555.56 泮托拉唑钠肠溶片
18、120000.00 N/A 4000.00 6666.67 18000.00 2000.00 3750.00 2000.00 2666.67 2666.67 2000.00 3750.00 666.67 2222.22 克霉唑阴道片 1500000.00 350000.00 N/A 83333.33 225000.00 25000.00 46875.00 25000.00 33333.33 33333.33 25000.00 46875.00 8333.33 27777.78 琥珀酸亚铁片 900000.00 210000.00
19、30000.00 N/A 135000.00 15000.00 28125.00 15000.00 20000.00 20000.00 15000.00 28125.00 5000.00 16666.67 兰索拉唑肠溶片 90000.00 21000.00 3000.00 5000.00 N/A 1500.00 2812.50 1500.00 2000.00 2000.00 1500.00 2812.50 500.00 1666.67 吗替麦考酚酯分散片 6000000.00 1400000.00 200000.00 333333.
20、33 900000.00 N/A 187500.00 100000.00 133333.33 133333.33 100000.00 187500.00 33333.33 111111.11 二甲双胍格列吡嗪片 757500.00 176750.00 25250.00 42083.33 113625.00 12625.00 N/A 12625.00 16833.33 16833.33 12625.00 23671.88 4208.33 14027.78 裸花紫珠分散片 5400000.00 1260000.00 180000.00 3
21、00000.00 810000.00 90000.00 168750.00 N/A 120000.00 120000.00 90000.00 168750.00 30000.00 100000.00 多库酯钠片 300000.00 70000.00 10000.00 16666.67 45000.00 5000.00 9375.00 5000.00 N/A 6666.67 5000.00 9375.00 1666.67 5555.56 正清风痛宁片 180000.00 42000.00 6000.00 10000.00 27000.
22、00 3000.00 5625.00 3000.00 4000.00 N/A 3000.00 5625.00 1000.00 3333.33 盐酸甲氯芬酯分散片 900000.00 210000.00 30000.00 50000.00 135000.00 15000.00 28125.00 15000.00 20000.00 20000.00 N/A 28125.00 5000.00 16666.67 硝苯地平缓释片 120000.00 28000.00 4000.00 6666.67 18000.00 2000.00 3750
23、00 2000.00 2666.67 2666.67 2000.00 N/A 666.67 2222.22 人参蜂王浆咀嚼片 585000.00 136500.00 19500.00 32500.00 87750.00 9750.00 18281.25 9750.00 13000.00 13000.00 9750.00 18281.25 N/A 10833.33 健胃消食片 2160000.00 504000.00 72000.00 120000.00 324000.00 36000.00 67500.00 36000.00 4
24、8000.00 48000.00 36000.00 67500.00 12000.00 N/A 5.2.5. 各品种共设备生产情况 设备名称 设备编号 与药品接触表面积（cm2） 双氯芬酸钠缓释片 泮托拉唑钠肠溶片 克霉唑阴道片 琥珀酸亚铁片 兰索拉唑肠溶片 吗替麦考酚酯分散片 二甲双胍格列吡嗪片 裸花紫珠分散片 多库酯钠片 正清风痛宁片 盐酸甲氯芬酯分散片 硝苯地平缓释片 人参蜂王浆咀嚼片 健胃消食片 GHL-250高速混合制粒机 P00007 20500.00 0 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1
25、1 0 TG-Z-A-Ⅳ热风循环烘箱 P00515 724000.00 0 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 0 YK-160摇摆式颗粒机 P00011 8500.00 0 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 0 P00012 8500.00 0 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 0 ZS-800振荡筛 P00006 18000.00 0 1 0 1 1 0 1 0 0 1 1 1 1 0 EYH-1000A二维运动混
26、合机 P00512 78500.00 0 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 0 ZS-515振荡筛 P00004 10000.00 0 1 0 1 1 0 1 0 0 1 1 1 1 0 HZ-250C高效湿法制粒机 P00517 36700.00 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 FG-300D沸腾干燥机 P00518 131000.00 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 YK-160摇摆式颗粒机
27、P00010 8500.00 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 P00274 8500.00 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 YYH-6000一维运动混合机 P00511 251200.00 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 S49-800振荡筛 P00510 18000.00 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 FHM-67粉碎机 P00625 10800.00 0
28、0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 PG32高速压片机 P00023 5000.00 0 1 0 1 1 0 0 0 0 1 0 1 1 0 PG55高速压片机 P00499 36600.00 1 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 1 ZP35B旋转式压片机 P00020 7200.00 0 1 0 0 1 0 1 0 0 0 1 0 0 0 ZPY-124旋转式压片机 P00021 4200.00 0 0 1 0 0 1
29、 0 0 1 0 0 0 0 0 JGB-250D高效包衣机组 P00520 55100.00 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 1 BGB-75B高效包衣机组 P00024 18300.00 0 1 0 1 0 0 1 0 1 1 0 1 0 0 DPP-260铝塑/铝铝泡罩包装机 P00032 6600.00 0 0 1 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 DPH190泡罩包装机 P00620 10400.00 0 1 0 1 1
30、 0 0 0 0 0 0 1 0 0 DPH190泡罩包装机（无缝冲裁） P00087 10400.00 1 1 0 0 1 0 1 1 1 1 0 0 1 0 DPH-320铝塑泡罩包装机 P00621 10000.00 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 PBS-100摇摆式数片机 P00052-02 6600.00 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 1 0 1 （“1”代表某设备用于生产某品种药品，“0”代表某设备不用于生产某品种药品）
31、 5.2.6. 产品间公用设备表面积数据表:（单位：cm2） 公用面积 双氯芬酸钠缓释片 泮托拉唑钠肠溶片 克霉唑阴道片 琥珀酸亚铁片 兰索拉唑肠溶片 吗替麦考酚酯分散片 二甲双胍格列吡嗪片 裸花紫珠分散片 多库酯钠片 正清风痛宁片 盐酸甲氯芬酯分散片 硝苯地平缓释片 人参蜂王浆咀嚼片 健胃消食片 双氯芬酸钠缓释片 N/A 10400 0 0 10400 0 47000 500900 10400 10400 0 0 10400 490500 泮托拉唑钠肠溶片 / N/A 840000 901700 956100
32、 840000 903900 10400 868700 901700 875200 956800 883400 55100 克霉唑阴道片 / / N/A 840000 840000 850800 846600 0 844200 840000 840000 840000 840000 0 琥珀酸亚铁片 / / / N/A 883400 840000 886300 0 858300 891300 868000 901700 873000 0 兰索拉唑肠溶片 / / / / N/A 840000 885600
33、 10400 850400 883400 875200 938500 883400 55100 吗替麦考酚酯分散片 / / / / / N/A 846600 0 844200 840000 840000 840000 840000 0 二甲双胍格列吡嗪片 / / / / / / N/A 47000 868700 896700 875200 886300 889200 47400 裸花紫珠分散片 / / / / / / / N/A 10400 17000 6600 6600 10400 497
34、100 多库酯钠片 / / / / / / / / N/A 868700 840000 858300 850400 0 正清风痛宁片 / / / / / / / / / N/A 874600 897900 883400 6600 盐酸甲氯芬酯分散片 / / / / / / / / / / N/A 874600 868000 6600 硝苯地平缓释片 / / / / / / / / / / / N/A 873000 61700 人参蜂王浆咀嚼片 / / / / /
35、 / / / / / / / N/A 10800 健胃消食片 / / / / / / / / / / / / / N/A 5.2.7. 各产品交叉生产残留限度数据表（单位：ug/cm2） 清场前品种 清场后品种 双氯芬酸钠缓释片 泮托拉唑钠肠溶片 克霉唑阴道片 琥珀酸亚铁片 兰索拉唑肠溶片 吗替麦考酚酯分散片 二甲双胍格列吡嗪片 裸花紫珠分散片 多库酯钠片 正清风痛宁片 盐酸甲氯芬酯分散片 硝苯地平缓释片 人参蜂王浆咀嚼片 健胃消食片 双氯芬酸钠缓释片 N/A 6730.77 N/A N/A 4
36、326.92 N/A 199.47 9.98 641.03 641.03 N/A N/A 160.26 11.33 泮托拉唑钠肠溶片 11538.46 N/A 4.76 7.39 18.83 2.38 4.15 192.31 3.07 2.96 2.29 3.92 0.75 40.33 克霉唑阴道片 N/A 416.67 N/A 99.21 267.86 29.38 55.37 N/A 39.49 39.68 29.76 55.80 9.92 N/A 琥珀酸亚铁片 N/A 232.89 35.71 N/A
37、 152.82 17.86 31.73 N/A 23.30 22.44 17.28 31.19 5.73 N/A 兰索拉唑肠溶片 8653.85 21.96 3.57 5.66 N/A 1.79 3.18 144.23 2.35 2.26 1.71 3.00 0.57 30.25 吗替麦考酚酯分散片 N/A 1666.67 235.07 396.83 1071.43 N/A 221.47 N/A 157.94 158.73 119.05 223.21 39.68 N/A 二甲双胍格列吡嗪片 16117.02 1
38、95.54 29.83 47.48 128.30 14.91 N/A 268.62 19.38 18.77 14.43 26.71 4.73 295.94 裸花紫珠分散片 10780.59 121153.85 N/A N/A 77884.62 N/A 3590.43 N/A 11538.46 7058.82 13636.36 25568.18 2884.62 201.17 多库酯钠片 28846.15 80.58 11.85 19.42 52.92 5.92 10.79 480.77 N/A 7.67 5.95 1
39、0.92 1.96 N/A 正清风痛宁片 17307.69 46.58 7.14 11.22 30.56 3.57 6.27 176.47 4.60 N/A 3.43 6.26 1.13 505.05 盐酸甲氯芬酯分散片 N/A 239.95 35.71 57.60 154.25 17.86 32.14 2272.73 23.81 22.87 N/A 32.16 5.76 2525.25 硝苯地平缓释片 N/A 29.26 4.76 7.39 19.18 2.38 4.23 303.03 3.11 2.97
40、 2.29 N/A 0.76 36.02 人参蜂王浆咀嚼片 56250.00 154.52 23.21 37.23 99.33 11.61 20.56 937.50 15.29 14.72 11.23 20.94 N/A 1003.09 健胃消食片 4403.67 9147.01 N/A N/A 5880.22 N/A 1424.05 72.42 N/A 7272.73 5454.55 1094.00 1111.11 N/A 5.2.8. 结论 根据上述矩阵，选择结果最严格的一项，并结合参照物为硝苯地平缓释片，可确定清洁前品
41、种为硝苯地平缓释片，清洁后品种为人参蜂王浆咀嚼片，化学残留限度为0.57ug/cm2。 又因为被检测样品中允许的残留物浓度限度＜10×10-6=10mg/kg（10ppm），故本次验证化学残留限度应采用0.57ug/cm2计算： 按设备每个棉签擦拭面积为100cm2，投入到10ml溶剂计算，取安全因子F=2 则： 化学残留物限度标准=0.57ug/cm2/F=28.5ug/100cm2 （将取样棉签投入至10ml溶剂中，则最后的表面积残留限度按取样溶剂浓度计=28.5ug/10ml=2.85ug/ml） 5.3. 微生物残留限度 取样方法：棉签取样法 微生物残留限度标准：≤50
42、CFU/25cm2（公司内控） 6. 验证内容 6.1. 验证的准备工作 进行设备清洁验证工作前，应对相关人员进行设备清洁验证方案培训，培训要求见下表，培训记录见附件。 培训要求 培训内容 需培训人员 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案 质保部制剂XXX车间现场QA； 质检部管理人员以及验证参与检验员； 制剂XXX车间管理人员以及清场操作工 6.2. 最难清洁部位和取样点确定 根据设备构造、设备与物料接触的表面、实际经验判断设备最难清洗的部位，选择最难清洗的部位作为清洁即时效果验证取样点（见下表及附图）。 清洁即时效果验证取样明细表 产品名称 硝苯地平缓
43、释片 设备名称 最难清洁部位 取样点编号 取样方法 取样介质 PG32高速压片机 料斗内壁、转盘、下料盒 A1、A2、A3 棉签擦拭法 生理盐水、乙醇 PG32高速压片机清洁验证取样点简易图解（附图1） A3：下料盒 A2：转盘 A1:料斗内壁 6.3. 验证取样 6.3.1. 化学残留验证取样 目的：评价设备清洁后最难清洗部位的化学残留物残留情况。 取样方法步骤：棉签擦拭法，设备清洁结束后，将洁净棉签用乙醇润湿，取样时，握住棉签柄，以约30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，在取样框范围（100cm2，10cm×10cm）内按附图2所示横向擦抹5次
44、然后竖向擦抹5次，每个取样点（最难清洁部位确定）用一支棉签共擦抹10次，每支棉签抹完后立即剪断或折断，分别投入盛有10ml乙醇的洁净具塞编号锥形瓶中，塞好，将锥形瓶迅速摇晃1分钟，及时送质检部进行化学残留检测。 棉签擦拭取样图解（附图2） 6.3.2. 微生物残留验证取样 目的：评价设备清洁后最难清洗部位的微生物残留情况。 取样方法步骤：微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点取样。设备清洁结束后，将无菌洁净棉签用已灭菌的生理盐水润湿，取样时，握住棉签柄，以约30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，在取样框范围（25cm2）内按附图2所示横向擦抹5次，然后
45、竖向擦抹5次，每个取样点（最难清洁部位确定）用一支棉签共擦抹10次。每支棉签抹完后立即剪断或折断，分别投入盛有25ml已灭菌生理盐水的具塞编号锥形瓶中，塞好，将锥形瓶迅速摇晃1分钟，及时送质检部进行微生物检测。 6.3.3. 取样方法验证 通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。用参照检测对象的对照品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备材质相同或类似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。计算测定结果与实际加入量的比值作为回收率。每种取样方法应至少进行3次回收率试验，取计算结果的平均值作为取样方法的回收率。取样方法的回收率要求大于50%，3次取样回收率的RSD
46、不大于20％。 6.3.3.1. 实验准备 取一表面平整光洁、规格为600*600mm的不锈钢盘，在不锈钢盘中用钢锥划出一块300*300mm的区域，并每隔100mm画线，形成9块100mm*100mm的区域，清洁干燥，备用。 6.3.3.2. 待检测物贮备液配制 取硝苯地平17.8mg，精密称定，置于50ml的容量瓶中，加乙醇适量，超声至溶解，加乙醇定容至50ml，摇匀即得待检测物贮备液。 6.3.3.3. 回收率试验溶液配制 精密量取待检测物贮备液1ml，置于100ml容量瓶中，加乙醇定容至100ml，摇匀，即得回收率试验溶液（3.56ug/ml）。 6.3.3.4. 涂布模
47、拟生产现场 量取回收率试验溶液72ml，尽量均匀的滴加在已经备好的不锈钢盘的300*300mm区域内，自然挥干。 6.3.3.5. 取样工具 棉签、具塞锥形瓶、剪刀 因为取样棉签上的棉纤维易脱落，所以在取样之前，应先用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面，具塞锥形瓶应提前编好编号a1、a2、a3。 6.3.3.6. 取样方法 将已经处理好的棉签用乙醇湿润，按取样方法擦拭不锈钢板，每擦一个方块（100cm2）换一根擦拭棉签，共擦拭3个方块。 取样步骤：每个棉签取将棉签头按在取样表面，用力使其弯曲，以约30°角平稳缓慢的擦拭取样表面。擦拭过程应覆盖整个取样表面。翻转棉签，用棉签的
48、另一面擦拭，但是擦拭方向应与前次方向垂直。擦拭完成后，剪去棉签与手接触部分，将取样棉签分别投入到预先备好的已编号具塞锥形瓶（a1、a2、a3）中，立即送至质检部。棉签擦拭取样图解同附图2。 6.3.3.7. 计算公式 取样回收率=棉签获取的残留量/单位面积理论涂布量*100% 棉签获取的残留量=样品实际检出浓度*稀释体积 单位面积理论涂布量=回收率试验溶液浓度*72/9 6.3.3.8. 合格标准 取样回收率应＞50%，RSD值应≤20%。 6.3.4. 检验方法验证 6.3.4.1. 化学残留检验方法 擦拭法检验方法确认/验证记录表、取样回收率实验记录表及化学残留棉签擦拭样
49、品检测方法详见附表1、2、3。 6.3.4.2. 微生物检验方法 菌落计数法（CFU） 6.4. 验证次数 清洁验证检测对象所对应的产品连续生产3批，每批产品生产结束后进行清洁，均应按清洁即时效果验证方案进行验证。 6.5. 验证结果 经确定的验证批次生产结束，操作人员按设备标准清洁操作规程进行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划进行取样、检测，检测结果记录见附表4《清洁验证检测记录》。验证应连续进行3次。 7. 拟订验证周期 质保部负责根据验证结果拟订验证周期表，见下表。 设备清洁规程验证周期 清洁验证项目名称 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案 定期
50、再验证 1次/3年 变更 控制 在下列情况下，应进行清洁再验证： 1、清洁规程有重要修改，可能会影响清洁效果时； 2、生产的产品有所改变，可能会影响残留物的可接受限度时； 3、生产设备有重大变化 8. 验证结果评定与结论 制剂XXX车间负责起草完善后的设备清洁规程，质保部负责收集各项验证试验结果及评价记录，起草验证报告，报验证领导小组。 验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，由质量受权人发放验证合格证书（见附件），确认设备清洁程序的验证周期。 9. 附件 验证合格证书 验证项目名称： 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证
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