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第七章 　　　肿瘤

肿瘤（tumor, neoplasm）是一种常见病和多发病，有良恶性之分。恶性肿瘤危害极大，往往可导致患者死亡。根据最近报导，全世界每年有1000万人得癌症，700万人死亡，临床统计我国目前每年约136万人死于癌症，而以胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、食管癌、鼻咽癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤等最为常见。我国的肿瘤防治研究近廿年来取得了可喜成果，特别是在肿瘤的普查和早期发现方面（如子宫颈癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等）已走在国际前列。中西结合，新抗癌药不断发明，肿瘤化学治疗，介入治疗，已从姑息性疗效向根治过渡，免疫治疗，基因治疗已初试锋芒，种种可喜的进展激励着人们征服癌症的信心和决心。
由于肿瘤性病变的形态结构极为多样化，观察和研究这些变化，一方面可了解不同肿瘤的生物学行为；另一方面对肿瘤的病理诊断，临床治疗及判断预后均有极为重要的意义。因此，肿瘤病理学在病理学中占有特殊的地位。

第一节 　概述

一、 肿瘤的概念
肿瘤（tumor）是机体在各种致瘤因子作用下，局部组织的细胞，在基因水平上失去了对其生长的正常调控，引起细胞异常增生而形成的新生物（neoplasm），这种新生物，常表现为局部肿块。
机体在各种致瘤因子的长期协同作用下，某部易感细胞群逐渐发生过度而异常的增生，这种增生是持续的，且与机体不相协调，这种增生不仅是细胞数目的增多，而且在形态结构、功能、代谢、生长行为、抗原特性等方面异于正常细胞而发生了质的改变。
肿瘤细胞是由正常细胞获得新的生物学遗传特性转变而来的，伴有分化和调控障碍及细胞生物学遗传特性的改变，主为细胞内遗传物质（DNA）在分子结构（遗传密码）上的改变。从而肿瘤细胞丧失了正常细胞分化成熟的特征，获得了持续生长的能力。
正确认识和区别肿瘤性和非肿瘤性增生在临床病理工作中十分重要，是正确诊断和治疗肿瘤的依据。
1．肿瘤与炎症，修复性增生的区别 慢性炎症时，局部组织有增生，如慢性鼻炎时的鼻息肉，慢性子宫颈炎的子宫颈息肉，慢性淋巴结炎的淋巴组织增生以及结核、梅毒等疾病形成的炎性肉芽肿。这些组织增生的原因是对慢性炎性刺激的反应，一旦刺激停止，增生性反应便不再无止境地发展下去，炎症性增生是机体一种具有防御意义的反应。
伴同炎症或其它损伤后的修复性增生显然对机体恢复完整性，适应机体的需要具有重要意义，而且随着功能需要的完成而停止增生。因为当增生细胞与周围细胞相接触时，就会停止细胞分裂、增殖，即细胞增生的接触抑制。有时在瘢痕处的结缔组织可能生长过多而超过了功能需要形成瘢痕疙瘩，但毕竟是有限度的，达到一定程度就不再生长。而肿瘤性增生的瘤细胞失去接触抑制，尽管细胞彼此接触，仍然持续性增生。
2．肿瘤与内分泌紊乱引起的增生区别 内分泌紊乱所引起的增生，通常发生在直接受其调节的靶器官，如子宫内膜增殖症，乳腺小叶增生症，前列腺增生症，以及某些甲状腺肿（如结节性甲状腺肿、甲状腺机能亢进时的甲状腺弥漫性增生）。所有这些增生与肿瘤的区别在于前者的细胞增生在数量上与时间上均有一定限度，且无质的改变，一旦内分泌紊乱得以纠正，靶组织细胞就不再继续增生，还可在一定程度上消退。
虽然在上述增生性疾病的基础上，也可发生肿瘤，但肿瘤与增生性疾病之间是有本质区别的。
二、肿瘤的分类和命名
人类几乎所有组织都可发生肿瘤，根据组织发生（histogenesis）将肿瘤分为五大类，即上皮性肿瘤、间叶组织肿瘤、淋巴造血组织肿瘤、神经组织肿瘤、及其他肿瘤（包括来自黑色素细胞、胎盘组织、性索和原始生殖细胞的肿瘤以及畸胎瘤）。每一大类按照肿瘤的分化成熟程度及对机体影响的不同又可分为良性和恶性两大类（各组织来源的主要肿瘤将在后面章节予以介绍）。
一般习惯上所谓的“癌症”（cancer）是泛指所有的恶性肿瘤，包括癌、肉瘤和其他特殊命名的恶性肿瘤。来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌（cancinoma）。来源于间叶组织的恶性肿瘤称为肉瘤（sarcoma）。一个肿瘤内兼有癌和肉瘤两种成分者，称为癌肉瘤（carcinosarcoma）。介于良性与恶性之间的一类肿瘤称为交界性肿瘤（borderline tumor）。胚胎幼稚组织来源的肿瘤称为母细胞瘤（-blastoma），其中大多数为恶性。有些恶性肿瘤冠以人名，如尤文肉瘤（Ewing’s sarcoma）；或按肿瘤细胞的形态命名，如透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma）；而白血病（leukemia）、精原细胞瘤（seminoma）等虽称为“病”和“瘤”，实际上都为恶性肿瘤。
三、肿瘤的实质和间质
无论是良性还是恶性肿瘤都是由实质和间质共同构成。肿瘤的实质（parenchyma）就是肿瘤细胞，是肿瘤的主要构成成分，决定着肿瘤性质、组织来源、命名及分类的主要依据，具有特异性。而间质(stroma)是指血管，淋巴管、纤维组织等，起着支持和营养肿瘤细胞的作用，属肿瘤的非特殊部分。肿瘤间质内可见不同程度的淋巴细胞浸润，这些细胞多为T淋巴细胞，反映着机体的免疫状况往往肿瘤间质中淋巴细胞浸润显著者预后较好，患者存活时间较长。在实质和间质的分布上癌与肉瘤不同，癌形成巢状结构与间质分界清楚，而肉瘤细胞弥漫分布与间质分界不清。
四、肿瘤的代谢
肿瘤代谢（metabolism of tumor）旺盛，肿瘤的蛋白质合成及分解均增强，但合成代谢超过分解代谢。在肿瘤细胞中DNA和RNA聚合酶活性增高，DNA、RNA的含量高于正常组织。糖代谢过程中，肿瘤主要以无氧酵解获取能量，糖酵解的中间产物用于肿瘤组织所需的蛋白质、核酸的合成。而肿瘤组织酶的改变是复杂的，恶性肿瘤的酶变化主要表现在特殊功能酶的丧失及异常酶的增加，如前列腺癌对酸性磷酸酶增高，骨肉瘤、肝癌时碱性磷酸酶升高。

第二节 肿瘤的异型性

肿瘤的异型性（Atypia）肿瘤组织的组织结构和细胞形态与其起源的正常组织（母组织）之间存在着不同程度的差异，这种差异称为肿瘤的异型性。产生差别的原因是瘤细胞分化不成熟的结果，故异型性就是瘤细胞分化成熟度在形态上的表现。
分化(differentiation)原为胚胎学、细胞学的术语，指原始幼稚细胞在个体发育过程中，向不同方向演变而渐趋成熟的过程。通过分化，胚胎期多能性细胞在代谢、机能和形态结构上出现特殊化分工，形成多种多样的成熟组织。在病理学中，分化系指肿瘤细胞趋向成熟的过程。一般癌细胞或多或少的具有其来源组织又称母组织的形态结构特点。如上皮性肿瘤具有上皮组织密集排列或集团的特征，间叶组织肿瘤具有弥散排列特征。但从同一组织发生的肿瘤细胞分化程度差别可以很大，表现为异型性与瘤细胞的分化程度有相“拮抗”的关系。肿瘤细胞分化程度高，表示其形态机能与起源的正常组织越近似，异型性就越小，临床上表现为良性，称为良性肿瘤。反之，瘤细胞分化程熟度越低与起源的正常组织差别越大，异型性就大，临床表现为恶性，称恶性肿瘤。在病理学上，常以异型性作为区别良、恶性肿瘤的形态学依据。
一、 肿瘤组织结构的异型性
良性肿瘤的组织结构异型性不明显，一般都与其来源组织很相似，仅表现于排列较不规则。因此从这些瘤组织的结构较易判断其组织来源。如平滑肌瘤的瘤细胞与正常的平滑肌细胞相似，只是呈编织状排列与正常平滑肌的平行排列有所不同，如肝腺瘤与正常肝组织结构相似，但缺乏正常肝小叶的放射状结构，缺乏汇管区的细胆管。
恶性肿瘤的异型性明显，失去正常层次，排列紊乱，极向消失，与其来源组织差别很大，有时甚至毫无相似之处。因此，从某些异型性极高的恶性肿瘤的组织结构来判断其组织来源有时较困难。如在鳞状细胞癌中，癌细胞不按正常的层次排列，增生的细胞形成不整齐的，大小不一致的癌巢(图7-2-1)；在腺癌，癌细胞形成各种各样的，形态奇异的腺样结构，腺体背靠背、共壁，排列紧密，细胞层次增多，有时腺腔不明显出现筛状，甚至实体状癌巢，癌细胞及其核的轴心丧失了正常的极向（polarity）（图7-2-2）。由纤维组织发生的纤维肉瘤，瘤细胞丰富，排列紊乱，间质胶原纤维很少，与正常纤维组织结构差别极大。
二、 肿瘤细胞的异型性
良性肿瘤不仅组织结构异型性小，细胞形态异型性也小，良性瘤细胞形态也与其来源组织细胞相似。如脂肪瘤的瘤细胞与正常脂肪细胞极其相似。一般良性肿瘤单从细胞形态与其来源组织细胞有时难以区分，就是说良性瘤一般不能从细胞异型性来诊断，只能靠其组织结构异型性或有无包膜来确诊，如纤维瘤、脂肪瘤。
恶性瘤细胞异型性高主要表现有以下特点：
1． 瘤细胞多形性(polymorphism)　瘤细胞表现为形态大小不一致，一般而言瘤细胞的体积比正常细胞为大，而且大小不等，有时可出现瘤巨细胞。细胞浆偏碱性。但分化差的肿瘤，其瘤细胞较正常细胞小，较圆而且大小也较一致。瘤细胞的异型性突出表现是核的变化。核大小不一致，形状不规则，可见奇异核或怪核；核大，核与胞浆之比值增大；核内染色质呈粗颗粒状，分布不均匀，有边集核膜的倾向，核膜增厚，有时可见核呈泡沫状；核数目增多出现双核和多核；核仁明显，数目可增多。（图7-2-3）
2． 瘤细胞增生活跃性（proliferative vigorousness）瘤细胞的数量比正常增多，而且排列紧密。核分裂像增多，核分裂像（有丝分裂）是细胞分裂繁殖的重要方式，核分裂像增多，可反映肿瘤增生的活跃程度；属正常范畴的核分裂像以前期最常见，中期次之，后期较少，未期更少。病理性或不典型的核分裂像表现为多极（三极、四极、五极）、不对称性和顿挫性等（图7-2-4）。核分裂像对诊断肿瘤是否为恶性时有重要价值。病理性核分裂像在良性肿瘤或非肿瘤性增生中几乎见不到，只有在恶性肿瘤时出现。如软组织平滑肌瘤虽然也可偶尔出现核分裂像，但决不出现病理性核分裂。如见有病理性核分裂像则常为平滑肌肉瘤。
但值得注意的是，核分裂像计算并不能作为区别良、恶性的唯一标准。如过去以核分裂计数单项指标可作为诊断子宫平滑肌肉瘤的依据，即核分裂像≥10个/10HPF时，就可诊断肉瘤，不论有无细胞异型性和浸润；核分裂像在5-9个/个/10HPF，可能为交界性或恶性；而核分裂像在≤4个/10HPF则均为良性。但近来研究表明，有些特殊类型平滑肌瘤如核分裂像可达15个/10HPF，而没有恶性肿瘤的其他临床和病理学特征，经长期就诊证明是良性经过，称之为核分裂活跃的子宫平滑肌瘤。所以必须结合瘤细胞坏死，细胞学异型性等综合评价其良、恶性。

3．瘤巨细胞的出现，瘤巨细胞有单核和多核两种，单核廇巨细胞意味着异型性明显，是多倍染色体图型的表现，多核者是核已完成分裂胞浆连在一起，可能是无丝分裂的结果。
间变（anaplasia）：一词在希腊文中原义是“退行发育”，似乎是从已分化成熟的组织退分化到原始幼稚状态（去分化undifferentiation），重新获得其胚胎期旺盛的生长繁殖能力。在病理学上“间变”的经典概念是指恶性肿瘤的形态特点，表示瘤细胞分化非常不良，与其来源的组织变异很大，表现出显著的异型性，幼稚性和生长活跃性。分化与间变好像是呈负相关，分化程度越高者，其间变越轻，分化越低者，其间变则越明显。但间变不能简单地说成是分化阶段上的未成熟。间变应被理解为幼稚细胞在分化成熟过程中，越出了正常的轨道，误入歧途，发生了质的变化。间变是一种异常的分化，是由于瘤细胞核内，DNA的遗传密码发生了差错，或由其调控基因所支配的细胞代谢过程的调控失常，累积加重，乃表现出形态结构上的一系列异型性伴有不同程度的幼稚性、生长活跃性。
“间变”这一术语在病理学传统地用于指恶性肿瘤的形成特征，但近年因国内外有人借它用于癌前期病变中，这就是造成了间变一词的双重含义，既指恶性、又表示未达到恶性，处于癌前状态，因此自相矛盾，造成概念上的很大混乱。临床医师对诊断报告中出现的“间变”一词更为费解。为了避免这种混淆，已回避了“间变”一词。在简述恶性瘤细胞分化不良时，称之为“异型性”或“不典型性”，“异型性”与“不典型性”两词可通用，但“不典型增生”习惯上用于指癌前病变的形态特征。

第三节 　　　肿瘤生物学

一、肿瘤细胞生长动力学
各种肿瘤的生长速度有很大差别，主要与瘤细胞的分化成熟有关。一般良性瘤分化成熟较高，生长缓慢。病程常达数年至数十年之久，恶性瘤分化成熟较低，生长较快，往往在几个月就可长成相当大的肿块。生长缓慢的良性瘤，如生长突然加快，要考虑有恶变可能。我们要知道肿瘤的生长速度往往并非直线性、均衡地发展，而可时快时慢，波浪、螺旋式的加速发展，有时还可间歇性、甚至长期较静止，在同一肿瘤内的不同部位，生长速度亦常不全相同。有些肿瘤可停止生长或自行消退，良性肿瘤并不少见，如更年期后的子宫平滑肌瘤、皮样囊肿、钙化上皮瘤、血管瘤、脂肪瘤等，恶性肿瘤在罕见情况下亦可“自发缓解”乃至“自发消退”如黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾癌、绒毛膜上皮癌。这可能是恶性肿瘤进入长时间的休眠期并与机体免疫机制的作用有关。一般认为肿瘤的生长速度与以下几个因素有关：
（一）肿瘤细胞倍增时间（doubling time）　是指肿瘤细胞的数量增加一倍所需要的时间。实验发现，多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞（24-48小时）更短，而是与正常细胞相似或比正常细胞更长。如在临床诊断的肺癌、结肠癌的平均倍增时间大约为2-3个月。某些涎腺肿瘤可超过1年，而有些儿童的癌症却不到一个月。实际上多数肿瘤的整个细胞周期时间要等于或超过相应的正常细胞，因此，恶性肿瘤的生长速度快并不是由于其细胞倍增时间缩短造成的。
（二）生长分数(growth fraction)　是指处于增殖阶段（S+G2期）瘤细胞在肿瘤细胞总数中所占的比例。生长分数越大，肿瘤增生越快。研究证实，在肿瘤生长早期，绝大多数的转化细胞处于增殖状态，随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化。越来越多的细胞离开增生阶段退回到G0期，恶性肿瘤中多数细胞存在于G0期或G1期。这样即便是生长迅速的肿瘤，其生长分数大约也只占20%左右。
（三） 瘤细胞生成与丢失　肿瘤的生长速度还取决于细胞生成超过细胞丢失的量。那些生长分数相对较高的肿瘤，由于生成细胞大大超出丢失的细胞，其生长速度高于那些分数低的肿瘤。一些白血病、淋巴瘤、肺小细胞癌，具有相对高的生长分数，病程进展就很快。而结肠癌和乳腺癌，生长分数低，细胞生成超过细胞丢失仅为10%，所以它们的生长速度慢。
肿瘤的细胞动力学概念在肿瘤的化学治疗上有重要意义。目前几乎所有的抗癌药物均作用于增殖阶段的细胞，对于高生长分数的淋巴瘤来说，化学治疗特别敏感，可被化疗缓解甚至可以治愈，反之，对于低生长分数的结肠癌来说，对化学治疗不够敏感。临床上治疗这些低生长分数的肿瘤，是先用放射或手术治疗将肿瘤缩小或去除，让残存的瘤细胞从G0期进入到增殖期后而变得对药物治疗敏感，可取得较好疗效。
二、肿瘤血管形成
肿瘤血管形成（tumor angiogenesis）肿瘤的生长与扩散离不开血管的形成，如果没有血管形成，肿瘤只能长到直径约1-2mm，若要进一步扩大则要求瘤细胞合成血管生成因子，邻近血管的细胞能够快速增殖，因而需要新血管形成，这充分反映了肿瘤血管形成对肿瘤的生长、浸润和转移的必要性。
在肿瘤发生、发展各阶段均有血管形成。瘤细胞来源的生长因子，如血小板源性生长因子（PDGF）、成纤维生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF），转化生长因子α（TGFα）、肿瘤坏死因子（TNFα）等，尤其是FGF和VEGF通过分泌途径刺激局部内皮细胞增殖形成血管芽，并向分泌这些生长因子的肿瘤部位生长，在恶性肿瘤侵入和增殖阶段需要的蛋白酶降解细胞外基质，从而改变了细胞和细胞外基质的联系及定向的趋化刺激，促进血管芽向肿瘤生长。
在肿瘤细胞或缺氧状态下的正常细胞对上述几种生长因子表达明显升高，血供不足产生缺氧状态可促进血管生成，瘤细胞离毛细血管越远，就越缺氧，引起P53活化阻止细胞增殖，导致细胞凋亡。正常细胞和瘤细胞可通过增加局部血供克服这种不利因素。由于低氧能激活一系列丝/苏氨酸蛋白酶、激活激酶，刺激缺氧诱导因子（HIF）调控特异基因的转录；而VEGF基因的启动区是HIF结合区，VEGF和FGF协同作用，通过其受体与相应的靶细胞（血管内皮细胞）结合，增加内皮细胞的迁移，促进血管内皮细胞分裂、增殖和血管出芽生长，诱导蛋白溶解酶包括丝氨酸激酶和基质金属蛋白酶（MMP）的生成，并诱导整合素（integrin）、血管细胞粘附分子（VCAM）等的分泌（图7-3-1）。这些均有利于毛细血管芽侵入细胞外基质，为肿瘤的生长提供了营养，并为肿瘤的转移创造了条件。
近来发现瘤细胞不但产生血管生成因子，而且产生抑制血管生成因子。如：血管抑素（angiostatin）、内皮抑素（endostatin）、脉管抑素（vasculostatin）和血小板反应蛋白（thrombospondin）。P53可活化血小板反应蛋白基因，从而有助于阻断血管生成。血管抑素和内皮抑素分别是纤溶酶和Ⅹ、Ⅷ型胶原的蛋白酶水解产物，它们可能是通过结合到内皮细胞增殖所必需的生长因子受体上而发挥阻抑作用，正常细胞中血管生成抑制因子和活化因子的平衡倾向于抑制作用，而在瘤细胞中则转向有利于血管生成。
血管生成对肿瘤的生长和扩散具有重要作用，人们现正关注血管生成抑制剂应用于临床治疗肿瘤的可能性。有实验证实提高内皮抑素在组织中的浓度，可治疗小鼠较大的肿瘤。另外可通过对促血管的生长因子的多价螯合来阻断内皮细胞增殖，用抗整合素抗体干扰内皮浸润；用基质金属蛋白抑制剂（TIMP）破坏内皮和肿瘤细胞浸润。已在动物实验中获得成功。现已开始进行临床研究。
三、肿瘤的演进和异质性
　恶性肿瘤经一定时间生长后，具有侵袭和转移的恶性潜能，这一现象为之肿瘤的演进（tumor progression）。如结肠癌的发生、发展，从增生、良性肿瘤、粘膜内癌，最终发展为浸润性癌，并发生转移。显示肿瘤在增长的过程中恶性程度逐渐增高，表现出生长快速、浸润和远处转移的能力加强。肿瘤演进与肿瘤内更具有恶性潜能的细胞亚型的不断出现有关。所构成恶性肿瘤的不同的细胞亚型具有不同的生物学表型（如生长率、浸润转移能力、核型、激素反应性和对抗肿瘤药物的敏感性等），这种现象称为肿瘤的异质性。（heterogeneity）。多数恶性肿瘤虽然是单克隆起源，但发展到引起临床表现的时候，肿瘤的细胞成分具有明显的异质性。肿瘤的演进和肿瘤的异质性最可能是由多发性突变引起，这种突变独立地存在不同的细胞内，逐渐产生了各具特性的亚克隆。
引起原始转化细胞出现异质性的基因突变的原因尚不完全清楚，而转化细胞遗传不稳定是由P53基因的缺失，遗传性或获得性DNA修复基因的突变产生的。在肿瘤细胞克隆与扩增过程中，这些因素及其他未知因素，使得肿瘤细胞具有高度随机、自发性突变的倾向。有些突变是致死性的，有些突变是非致死性的；存活的亚克隆得到扩增，而这些增生的亚克隆又受到免疫性和非免疫性因素的选择。如高抗原性的肿瘤细胞被宿主的防御系统识别和消灭，低抗原性的克隆逃避宿主的防御系统而得以生存；那些需要高水平生长因子的刺激的肿瘤细胞死亡，而只要低水平生长因子刺激的肿瘤细胞生存下来。由于多数中晚期恶性肿瘤是那些含有多量善于生存、生长、浸润和转移的亚克隆的肿瘤细胞，肿瘤生长旺盛，治疗困难。因此在确定诊断后，肿瘤常表现为进展显著加快。但实际上，在临床症状明显之前，甚至在潜伏期，许多肿瘤细胞已呈几何级数不断生长，异质性繁殖早已开始了。
在恶性肿瘤的治疗研究中，有一个令人困惑的问题，那就是为什么同一分期、同一病理类型，采用同一治疗方案的肿瘤病人，其效果即生存期有明显的不同。这可能与同类型恶性肿瘤的异质性有关。具体表现在同一类肿瘤的细胞分子生物学改变上。把肿瘤的异质性，概念引入到恶性肿瘤的分期与治疗，实际上是重视肿瘤生物学变化对治疗决策的影响。
四、肿瘤的生长方式
（一）膨胀性生长（expansive growth）　
为良性肿瘤的一种生长方式。瘤细胞增生为团块，呈球形或结节状，瘤细胞不侵入邻近组织只是将周围组织挤压，推开而逐渐增大，有如气球吹气膨大。瘤块周围的组织因长期受压而发生萎缩，结缔组织增生形成肿瘤包膜（capsule），瘤块与正常组织间的界限分明，通常可将肿瘤从器官组织内完整地剥出。如皮肤的脂肪瘤，神经鞘瘤手术时，可完整地从皮下组织内剥出，术后一般不复发。
（二）浸润性生长（invasive growth）　
大多数恶性肿瘤的生长方式。恶性瘤细胞不断分裂繁殖，侵入周围组织间隙、淋巴管和毛细血管内，好像树根长入泥土一样蔓延生长，破坏其周围的正常组织，故又称浸润破坏性生长。这样生长的肿瘤与周围组织紧密相连，肿瘤与正常组织没有明显的界限，也没有包膜，手术不易切除干净，似树根不易拔干净，术后容易复发。临床上这种肿瘤不活动，生长迅速。外科切除这种肿瘤，切除范围要大，术后还需用其它抗肿瘤治疗，即使如此，有时还会复发。
（三）外生性生长（exogenous growth）
发生在体表，体腔表面或自然管道（如消化道、泌尿生殖道）表面的肿瘤，常向表面生长、突起形成乳头状、息肉状、蕈状或菜花状肿物，这种生长方式称为外生性生长。良恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也呈浸润性生长，由于恶性肿瘤生长迅速，血液供应不足，这种外生性肿瘤容易发生坏死脱落而形成高低不平，边缘隆起的癌性溃疡。
另外，内生性生长（entophytic growth）或称内翻性生长（inverted growth）指由上皮增生所形成的乳头，不是向外生长，而是反转向粘膜下结缔组织内部生长。如鼻腔，膀胱等处乳头状瘤向粘膜下伸出分支，向组织内呈乳头性生长，形成表面为光滑的结节状肿块，突起于粘膜面，此瘤有易于再发的特点。
五、肿瘤的扩散
肿瘤的扩散（spread of tumor）呈浸润生长的恶性肿瘤，不仅可在原发部位继续生长，而且还可通过多种途径扩散到身体其他部位。
（一）直接蔓延
恶性肿瘤通过其浸润生长方式，由原发部位沿着组织间隙、淋巴管、小血管或神经衣侵入并破坏周围正常组织或器官内蔓延生长，为之直接蔓延（direct spread）。如晚期乳腺癌可直接穿过胸肌和胸壁浸入胸腔，甚至到达肺脏。晚期宫颈癌可直接蔓延到其前面的膀胱和后面的直肠。
（二）转移
指恶性转移（metastasis）肿瘤细胞从原发部位浸入淋巴管、血管或体腔内，被带到远隔部位继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称转移。所形成的肿瘤称为继发瘤（secondary tumor）或转移瘤(metastatic tumor)。
转移与直接蔓延是有区别的。直接蔓延的范围有时可很广泛，而且既深又远，以致难以根治；转移有时距离很近，范围也小，可被根治。两者的区别不在于扩散的远近或范围的大小，而在于扩散的瘤细胞是否与原发瘤保持连续性。如胃癌的肝累及可经门静脉转移而来，也可直接蔓延，虽然为继发性，但后者不能称为转移。
1．淋巴道转移（lymphatic metastasis） 指恶性肿瘤细胞浸入淋巴管后，随淋巴液运行到达淋巴结并形成转移灶的过程。淋巴道转移一般发生较早，由于淋巴管无完整的基底膜，有利于癌细胞穿破，癌细胞穿破淋巴管壁大约需要24小时。癌细胞沿淋巴输入管进入局部淋巴结的被膜下窦（边缘窦）和中间窦的交界处。在此停留并附着于窦内皮细胞上开始分裂增殖，形成小转移灶。以后转移灶逐渐扩大，蔓延到部分或整个淋巴结。使淋巴结的正常结构部分或全部破坏，被肿瘤组织所取代。肿瘤细胞脱落后又可经输出淋巴管到达远处淋巴结继续生长形成转移灶。在边缘窦的癌细胞可直接穿破淋巴结的被膜扩散到结外组织内继续生长，有时并穿破血管。在转移过程中，最初受累的淋巴结距原发灶最近，故称为局部淋巴结转移。以后癌细胞可累及相连续的远处淋巴结，则称远处淋巴结转移。最终癌细胞经大的淋巴管（主为胸导管）进入血液。
（1）常见的体表淋巴结转移 ①颈淋巴结转移 口腔、舌、咽部和甲状腺等部位的癌，为最早出现的症状。据统计50%的鼻咽部的癌， 30%舌根部的癌，33%扁挑体的癌，23%甲状腺的癌，都可出现颈淋巴结转移。但有3%-4%的颈部淋巴结转移病灶，因原发瘤太小，难以查出原发肿瘤的部位。一般而言，上颈部位转移灶主要来自头颈部，以鼻咽癌，甲状腺癌多见；下颈部转移灶主要来自锁骨下部位，以食道癌、肺癌、胃癌多见。原发于头颈部者，主要向同侧上颈部淋巴结转移；原发于锁骨下者，主要向左侧下颈部淋巴结转移。如胃癌有时可经胸导管转移到左锁骨上淋巴结。②锁骨下淋巴结转移 以肺癌占大多数，早期肺癌就可出现，但淋巴结肿大不明显，形成隐性转移灶。不易触之。少数乳腺癌也可能转移到锁骨下淋巴结，此外，胃、卵巢、前列腺、膀胱等处的癌也可转移到锁骨下淋巴结。③腋窝淋巴结转移 多见于乳腺癌。④腹股沟淋巴结转移 多见于阴茎癌、偶见肠癌。
（2）受累淋巴结的病理变化 肉眼 受累淋巴结常肿大，质地变硬，触及活动差或不活动。切面灰白或灰白（转移灶）与灰红色（残留淋巴组织）镶嵌，有时几个淋巴结相互粘连形成团块。镜下 淋巴结的正常结构部分或全部破坏，代之以与原发瘤相似的癌组织。
值得注意的是局部淋巴结肿大并非都是由癌转移所致。有时局部淋巴结肿大是因对肿瘤的刺激出现的一种反应性增生。局部淋巴结反应性增生的组织学变化包括：①窦组织细胞增生及窦内皮细胞增生；②淋巴滤泡增生，生发中心扩大；③皮质和副皮质区细胞增生并最后扩展到髓质；④浆细胞增多。
2．血道转移（hematogenous metastasis） 是指瘤细胞经血道运行到身体其他部位继续生长形成转移瘤的过程。血道转移是肉瘤常见的转移途径，但有的癌也常通过这一途径转移。如肺癌、肾癌、前列腺癌和甲状腺癌易出现血道转移。大多数瘤细胞是通过淋巴道进入血道的，但有时肿瘤细胞也可直接穿破小静脉壁进入血道，如绒毛膜癌经血道转移到肺、肛门、外阴、脑、肝及骨等，淋巴转移极为少见。
（1）血道转移的常见途径 ①肺静脉系统　肺部的肿瘤，脱落的瘤细胞经肺静脉进入左心到达大循环，可在肝、骨、脑、肾上腺等处形成转移瘤。②肝静脉系统　肝脏肿瘤，脱落的瘤细胞经肝静脉进入右心到达肺，首先在肺内形成转移灶。③门静脉系统　消化道肿瘤，脱落的瘤细胞经门静脉到达肝脏在此处形成转移灶，并经肝静脉到肺，在肺内形成转移灶。④腔静脉系统 肾、骨或甲状腺的肿瘤，脱落的瘤细胞进入右心到达肺，首先在肺部形成转移灶。⑤椎静脉系统 侵入胸、腰、骨盆静脉的瘤细胞可通过吻合支进入脊椎静脉丛（Batson丛）。如前列腺癌转移到脊椎，进而转移到脑，可不伴肺转移。
血道转移可见许多器官，但最常见有是肺，其次是肝。故临床上判断有无血道转移，以确定患者的临床分期及治疗方案时，肺的X光检查和肝脏B超检查是非常重要的。
（2）血道转移瘤的形态特征：常为多个，散在分布，边界清楚，位于器官表面的小结节状病灶（图7-3-3）。瘤结节中央常因出血坏死而下陷，形成所谓的“癌脐”。镜下见具有与原发瘤相似的形态特点。以致可从转移瘤较准确地估计原发瘤的性质和部位。但有时要区别转移瘤或原发瘤是有困难的，因为原发瘤很小或是隐匿性恶性，肿瘤发生了转移，转移瘤形成了恶性肿瘤的第一特征，在这种情况下，可根据器官有多个恶性结节来判断其为转移瘤。
3．种植性转移（implantation metastasis） 体腔内器官的恶性肿瘤浸润性生长，穿破浆膜层并脱落散布在体腔表面，瘤细胞继续增殖形成转移瘤称种植性转移。种植性转移所形成的继发瘤数目较多，体积较小，位于体腔或器官的表面，并可继续向深部扩散。如胃癌浸润性生长，破坏胃壁的浆膜层后，胃癌细胞脱离原发部位，撒落到腹腔脏器表面或大网膜，形成广泛的种植性转移。若胃癌细胞脱落种植到卵巢，在此处继续生长形成具有特征性的转移癌。即克鲁根勃瘤（krukenberg tumor）。肺癌也可在胸腔形成广泛的种植性转移。脑部的恶性肿瘤，如小脑髓母细胞瘤（medalloblastoma）亦可经脑脊液转移到脑的其他部位或在脊髓形成种植性转移。值得注意的是恶性肿瘤细胞可被外科医生的手套或手术刀，针或缝线机械地种植到患者的皮肤伤口或其他部位，形成转移瘤。因此外科手术时，必须小心，不要使恶性肿瘤细胞污染伤口等。胸腹膜有癌瘤转移时，常伴有积液，这是由于浆膜下淋巴管或小静脉受阻或因浆膜受刺激所致。积液可为浆液性或血性，血性积液相当常见，这是小静脉受破坏的结果。临床上常取积液的离心沉淀物作为涂片检查，以寻找癌细胞，作为肿瘤的诊断方法之一。
六、肿瘤浸润与转移机制
肿瘤浸润是肿瘤转移的前提，肿瘤的浸润是瘤细胞粘附抑制、酶降解、移动、基质破坏，突破结缔组织构成的屏障等一系列过程。肿瘤转移步骤为细胞脱离原发瘤群体，通过侵袭在周围间质中生长，并与局部毛细血管或淋巴管内皮细胞密切接触并穿透管壁或突入体腔，被转运到达靶组织，再穿透毛细血管或毛细淋巴管并在基质中不断增生，形成新的继发瘤。这一过程的每一步都受到许多因素的影响。实验研究证实进入血循环中的瘤细胞在运送过程中大多数都被杀灭，只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小瘤栓在循环中存活下来形成转移，实际上恶性肿瘤的转移是一个多步骤，多因素参与的极其复杂的过程。现已癌为例说明其浸润转移机制。
（一）癌的浸润过程　
正常上皮组织结构都离不开细胞与细胞之间，细胞与基质之间的相互作用，并通过细胞粘附分子（Cell Adhesion Molecules，CAMs）维持其上皮的极性和完整性（详见第二章）。癌细胞必须首先脱离细胞之间的粘附，突破基底然后侵入其间质，最终穿透血管基底膜进入血管，这是一主动过程。
1．癌细胞相互连接的松散、脱离（detachment） 上皮钙粘附素（E-cadherin, E-cd）是同型上皮细胞的重要粘附分子，癌细胞表现此种粘附分子表达下调，从而降低了细胞相互粘合的能力，并促使癌细胞从原发灶中脱落，侵入周围组织，上皮钙粘附素通过连环素（Catenin，cat）的蛋白家族（а、β、γ、cat）与细胞骨架相连形成E-cd/cat complex。其复合体任何一成分的丢失均可以引起癌细胞脱离。如实验采用阻抑钙粘附素功能的抗体可促进转移的潜力，而E-cd过表达时则与其相反，E-cd在乳腺癌、胃癌、结肠癌发生早期阶段的丢失与转移有关，E-cd也可通过其复合体中连环素某成分功能的失活，引起其细胞骨架的信号转导APC蛋白的突变，发生癌细胞的侵袭能力。
2．促使与基质成分的粘附（attechment） 在细胞与细胞外基质中整合素（integrin）可能为许多细胞外基质成分（包括FN、LN、胶原蛋白）的受体，而受体的介导和癌细胞的粘连对浸润和转移是十分重要的，表中列出与癌症发生有关的几种整合素变化（表7-3-1）与配体相结合最初能使多种整合素聚集，从而增加了细胞与细胞外基质的强度。一些癌细胞含有较多受体并且分布在细胞膜四周，如乳腺癌、结肠癌中侵袭力加强。LN的受体α3β1和α6β1在子宫内膜癌细胞膜和基质膜多处表达明显上调，证实其侵袭和转移和潜能明显增强。
整合素
配体
功能
α2β1
LN
在非粘附依赖性生长细胞和乳癌中没有表达
α3β1
LN
在一些转移灶中高表达
α4β1
V－CAM、FN
将细胞固定在绒毛上
α5β1
FN
血管新生、细胞从绒毛上外侵
α6β1
LN
在膀胱癌、肺癌、结构癌是高表达
αvβ1
MMP2、大部分细胞外基质
血管新生、迁移的黑色素瘤中表达
αLβ1
ICAM
免疫应答
表7-3-1 有关的几种整合素与肿瘤相关的改变

3．细胞外基质降解（degradation） 癌原发病灶细胞外基质的降解需要蛋白酶，而且还在癌转移各阶段如消化血管内皮下基底膜，侵入转移位点，也需要蛋白酶发挥作用。癌细胞分泌两种主要的蛋白酶，一种为重要Zn2+、Ca2+的基质金属蛋白酶（MMPs）如Ⅰ型胶原酶（MMP-1），Ⅳ型胶原酶（MMP-2）、基质溶酶（MMP-3）；另一种为不需要这些离子的酶，为丝氨酸蛋白酶，如尿酸型纤维蛋白溶酶活化物（urokinase-type of plasminogen activator,UPA）这两类酶都是以酶原形式分泌，并需要其他酶的活化，是一个连续反应过程（图解7-3-3 P190蛋白酶及其受体在转移中的作用）。激活过程也有抑制因子参与，但在癌细胞中它们的平衡倾向于蛋白溶解的方面改变。
MMPs能消化细胞外基质（ECM）中所有成分，从而除掉浸润转移过程中的障碍，一些侵袭性恶性肿瘤如肺癌，含有高水平的MMP-2表达。而乳腺原位癌和结肠腺瘤MMP-2的含量明显比肺癌要低得多。食道癌和胰腺癌主要含有MMP-1、MMP-2、MMP-3与侵袭转移有密切关系。MMPs以酶原形式分泌，被细胞外丝氨酸蛋白酶、纤溶酶或其他MMP激活。因此纤溶酶可发挥两种功能，即消化ECM和活化MMP。UPA存在于人类大多数种类肿瘤细胞，多位于细胞表面，少数位于细胞浆内，其促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现在参与细胞分化、血管形成、细胞迁移、细胞外基质降解等过程。而且UPA还具有非蛋白溶解的特殊功能，如促进细胞粘附、迁移以及与整合素共同传递信号等。
同时细胞也能分泌基质金属蛋白酶的组织抑制因子（Tissue inbibitors of metalloproteinases,TIMP）。基质金属组织抑制剂是一种分泌蛋白、它们在MMPs的活化和功能性调节中起重要作用。目前已认定四种TIMPs。TIMP－1能抑制所有活化的胶原酶，TIMP-2能明显抑制MMP-2的活性，并在纤维母细胞中以MMP-2的前体复合物的形式与其结合，TIMP-4表现出明显的抑制肿瘤侵袭和转移作用。TIMPs是一类可与多种MMP形成多聚物的广谱抑制蛋白，如癌细胞分泌TIMPs的基因转染实验动物，由于MMPs活性受到抑制，降低了转移率。目前这些抑制剂正成为新近发展最快抗癌药物，用于阻断肿瘤转移，消除肿瘤复发，最终达到根治的目的。
4．肿瘤细胞迁移（migration） 在各种蛋白酶破坏癌细胞外基质的同时，癌细胞必须移动进入基质。基质蛋白溶解过程中所释放的脂类可作为趋化因子吸引其他的癌细胞到达此区域，同时这些肽类也能结合整合素，阻止细胞粘附在基质上，从而有利于迁移。但癌细胞的自身运动类似白细胞的阿米巴运动方式。许多机制尚不清楚，目前已知许多因子可促使癌细胞运动。癌细胞自分泌产生的自分泌移动因子（autocrine motility factor AMF）如胸腺素β15（tyrosine β15）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF），后者也称分散因子，其受体是由原癌基因C－met编码的一个酪氨酸激酶。这些移动因素影响癌细胞表面受体的分布，并调节癌细胞的运动过程中细胞与细胞之间、细胞与基质之间的结合。这种调节可能是通过改变受体的配体结合密度来协调细胞粘附和其粘附的周期过程。首先癌细胞受体与周围基质配体的结合，配体与受体结合使调控信号进入细胞内；随后细胞骨架移动使细胞伪足样伸展运动。另外癌细胞定向移动取决于其内部功能性微管复合体的完整性，定向移动在癌侵袭过程中可能起主要作用。癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质结缔组织，在间质中移动，到达血管壁时，以同样方式穿过血管的基底膜进入血管
（二）癌的转移过程－血管扩散及定居
进入血液的癌细胞99%以上会因机械压力、蛋白酶水解及宿主免疫系统的监控而被破坏，免疫监视在血管外也能发生，它涉及到免疫系统的细胞及癌细胞上的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）。实验证实在缺乏T细胞造成免疫缺陷的小鼠中，注入癌细胞时转移灶的数目并没有增加，但确有能破坏异常细胞的天然杀伤细胞；另一方面MHC变化在癌细胞中经常发生，实验表明MHC-I过表达可减轻转移的潜力，临床上来自乳腺、结肠和肾癌淋巴结转移灶中MHC-I表达明显比其原发部位的癌细胞要低。
癌细胞在循环中与血小板聚集成簇