无菌液体制剂专题宣讲.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章 无菌液体制剂,无菌液体制剂专题宣讲,第1页,学习要求：,掌握无菌液体制剂含义、特点、质量要求、惯用辅料种类与作用，制备方法与技术,掌握热原性质、污染路径、除去方法及其检验方法,熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与工艺要求，掌握常见问题及处理方法,了解相关设备结构与工作原理,无菌液体制剂专题宣讲,第2页,第一节 概 述,一、无菌制剂定义与分类：,p121,限菌制剂,无菌制剂,无菌制剂包含：,注射用制剂,（水针剂、输液、粉针剂）；,眼用制剂,；植入型制剂；创面用制剂,无菌液体制剂专题宣讲,第3页,二、注射剂概述,注射剂，又称为针剂，系指药品制成供注入体内灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末或浓缩液。,无菌液体制剂专题宣讲,第4页,注射剂特点,药效,快速、,作用,可靠,适合用于,不宜口服,药品,适合用于,不能口服,进食,病人,可产生,局部定位,作用,使用,不便,且注射,疼痛,生产过程,复杂,无菌液体制剂专题宣讲,第5页,注射剂质量要求,无菌,成品中不含活微生物及芽孢,无热原,澄明度 不得有肉眼可见混浊或异物,pH,：,与血液靠近（,pH7.4,），普通控制在,pH4-9,范围内,渗透压,：与血浆渗透压相等或靠近,安全性：,无刺激、毒副作用,稳定性,降压物质,其它含量、色泽、装量等应符合相关要求,无菌液体制剂专题宣讲,第6页,注射剂分类,溶液型,混悬型,乳剂型,注射用无菌粉末,无菌液体制剂专题宣讲,第7页,注射剂给药路径,皮内,注射剂 注射于,表皮和真皮,之间,皮下,注射剂 注射于,真皮与肌肉,之间松软组织内,肌肉,注射剂,静脉,注射剂,不能,添加,抑菌剂,，直接注入血管，起效,最快,，用作,抢救,脊椎腔,注射剂 直接注入,脊椎液,中，渗透压和,pH,应与脊椎液相等，,其它,动脉注射、心内注射、关节注射等,无菌液体制剂专题宣讲,第8页,三 热原,热原发觉,医院临床,在使用药品,注射剂,时，,常有,发生冷感、寒战、发烧、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时造成死亡，这种症状称为,热原反应,为,提升,药品质量和用药安全，人们对,热原,进行了广泛研究，,直到,1923,年,Seibert,提出了用,家兔检测热原,方法。,在,1942,年,美国药典,首先,将,家兔热原检验,项收入药典成为法定方法，,中国药典,1953,年版开始收载该方法。,无菌液体制剂专题宣讲,第9页,什么是热原？,当前,国内外,仍,未有统一,认识，但从国内外文件报道都,普遍认为,：它是指,细菌内毒素,脂多糖,。,严格地,讲，,不是,每一个,热原,都含有,脂多糖,结构，但,全部已知,细菌,内毒素,脂多糖都有,热原活性,。,欧洲药典委员会副主席,J.Van Noordwijk无菌液体制剂专题宣讲,第10页,热原组成,细菌内毒素,是,革兰氏阴性菌,细胞壁上一个,脂多糖,和,微量蛋白,复合物,，它,不是,细菌或细菌,代谢产物,，而是细菌,死亡,或,解体后,才,释放,出来,一个,含有,内毒素生物活性,物质,。,无菌液体制剂专题宣讲,第11页,热原性质,耐热性:,180,加热,3,4,小时，,250,加热,30,45min,或,650,加热,1min,可彻底破坏热原,不挥发性:,本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸气雾带入蒸馏水中,水溶性,滤过性,：体积小（,1,5,m,），能经过滤器，可用活性炭或石棉滤器吸附,能,被,强酸、强碱或强氧化剂,破坏,其它：,超声波和阴树脂,也能破坏和吸附,热原,无菌液体制剂专题宣讲,第12页,污染热原路径,溶剂,原料,容器和设备,制备过程及生产环境,临床输液器具,无菌液体制剂专题宣讲,第13页,除去热原方法器具中热原,高温法,250,加热,30min,以上,酸碱法,玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或,2%NaOH,处理；砂滤棒用,H,2,O,2,洗涤,无菌液体制剂专题宣讲,第14页,除去热原方法药液中热原,吸附法,配液时加入,0.1-0.5%,针用活性炭，煮沸、搅拌并过滤,离子交换法,阴离子交换树脂、阳离子交换树脂,超滤法,膜孔,315nm,可除去细菌与热原。,反渗透法,最根本方法,是,严格控制,生产过程，,降低,微生物污染及,产生,热原机会,无菌液体制剂专题宣讲,第15页,热原检验方法 家兔发烧检验法,本法,系将,一定剂量,供试品，,静脉,注入家兔体内，在,要求时间,内，观察家兔,体温升高,情况，以判定供试品中所含,热原程度,是否,符合要求,。,缺点,操作,繁琐,有时,兔体温,会,被药品,药理活性,干扰,费用,昂贵，一个药品试验费用,280,元,个体差异,大,无菌液体制剂专题宣讲,第16页,热原检验方法 细菌内毒素检验法,用,鲎试剂,与细菌,内毒素,产生,凝集反应,机理，,判断,供试品中,细菌内毒素,限量,是否,符合要求,一个方法,。,内毒素量用,内毒素单位,（,EU,）表示。,无菌液体制剂专题宣讲,第17页,中华鲎国家二级保护动物,鲎血液为蓝色，用其提取鲎试剂对细菌内毒素反应灵敏。在一万吨蒸馏水中假如含一克内毒素鲎试剂也能把它检测出来。,无菌液体制剂专题宣讲,第18页,四 注射剂附加剂,注射剂溶剂,注射用水：,注射用油,重点关注：碘值126-140，皂化值188-195，酸值小于0.1,无菌液体制剂专题宣讲,第19页,其它注射用溶剂,乙醇,可与水、甘油、丙二醇以,任意百分比,混合,含量,10%,时肌内注射有,疼痛感觉,普通,只用作,静脉注射，可起到,对难溶药品,增溶作用,甘油,常与,乙醇、丙二醇、水,同用,可,增加,一些药品,溶解度,无菌液体制剂专题宣讲,第20页,丙二醇,能,溶解,各种,挥发油,可供肌肉,、,静脉,给药,聚乙二醇(,PEG),能,与水、乙醇,混合,增加,药品,溶解度,无菌液体制剂专题宣讲,第21页,二、注射剂附加剂,增加主药溶解度,(,增溶剂、助溶剂,),预防主药氧化,(,抗氧化剂,),抑制微生物生长,(,抑菌剂,),调整,pH(pH,调整剂,),调整渗透压,(,渗透压调整剂,),局部止痛剂,助混悬和乳化剂,延效剂,无菌液体制剂专题宣讲,第22页,(一)渗透压调整剂,等渗溶液,：指与,血浆或泪液,含有,相同渗透压,溶液；相当于,0.9%,氯化钠注射液,供,静脉注射,大剂量,注射液，应调整为,等渗或偏高渗,，防止溶血现象,惯用：氯化钠、葡萄糖调整等渗,无菌液体制剂专题宣讲第23页,调整等渗计算方法：冰点下降数据法,依据：,冰点相同稀溶液都含有相等渗透压,血浆和泪液冰点均为,-0.52,无菌液体制剂专题宣讲,第24页,冰点降低数据法,低渗溶液,调整,为等渗溶液，,需要加入,等渗调整剂,量为：,W=（0.52a）/b V/100,a,：未经调整低渗溶液冰点降低数,b,：,等渗调整剂,1%,水溶液冰点降低数,V：,所配低渗溶液体积数,无菌液体制剂专题宣讲,第25页,例题：,配制,2%,盐酸普鲁卡因注射液2,00ml,，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？,解：查表知1,%,盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12，1,%,氯化钠溶液冰点降低为,0.58,，则需加入氯化钠量为W,(0.52-0.12,2)/0.58200/100=0.96g,答：略,无菌液体制剂专题宣讲,第26页,氯化钠等渗当量法,氯化钠等渗当量,，指与,1g,药品,呈,等渗效应,氯化钠量,如,硼酸,E,值,是,0.47,，即,1g,硼酸溶液中能产生渗透压与,0.47g,氯化钠在溶液中产生渗透压相等,低渗溶液,调整为,等渗溶液，需要,加入等渗剂,量为：,W=0.009VC V E,C：,药品百分浓度,E：,氯化钠等渗当量,V：,所配溶液体积,无菌液体制剂专题宣讲,第27页,例题,配制,2%,盐酸普鲁卡因注射液,150ml,，问需加氯化钠多少克使成等渗溶液？,解答：查表知盐酸普鲁卡因氯化钠等渗当量为,0.18，,已知需配制盐酸普鲁卡因注射液浓度为,2%,，体积为,150ml，,则需加入氯化钠量为：,X=0.009150-0.18 2%150=0.81(g),答：略,无菌液体制剂专题宣讲,第28页,练习题,配制,3%,硫酸阿托品注射液,200ml,，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？,（用冰点降低法和氯化钠等渗当量法两种方法解答）,配制2盐酸麻黄碱溶液200,ml，,欲使其等渗，需加入多少克无水葡萄糖？,无菌液体制剂专题宣讲,第29页,等张溶液,等张溶液：,是指与,红细胞膜张力相等,溶液，属,生物学,概念,等渗溶液：,与,血浆渗透压相等,溶液，属于,物理化学,概念,假如药品分子,不能,透过细胞膜时，等渗和等张,相等,等渗溶液,注入体内,可能溶血,，而,等张溶液,注入体内,一定不产生,溶血,无菌液体制剂专题宣讲,第30页,(二)pH值调整剂,调整,pH,目标：,增加,注射剂,稳定性,；,降低,注射液对机体,刺激性,；,加速机体组织,对药品,吸收,惯用,：盐酸、,H,2,SO4,、枸橼酸及其盐、,NaOH,、,NaHCO,3,、磷酸盐,无菌液体制剂专题宣讲,第31页,（三）抑菌剂,只用于,皮下,或,肌内,注射剂，,静脉或脊椎,注射剂,不能加,抑菌剂,惯用种类：,酚类,醇类,尼泊金酯类（对羟基苯甲酸酯类）,无菌液体制剂专题宣讲,第32页,（四）预防主药氧化附加剂,抗氧剂：,本身为还原剂；惯用维生素,E,、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠,通惰性气体：,CO,2,惯用于偏酸性药液；,N,2,任何药液；须高纯度,金属螯合剂：,与注射剂中金属离子络合，减弱其对药品氧化催化作用；惯用依地酸二钠,EDTA-2Na,无菌液体制剂专题宣讲,第33页,（五）增加主药溶液度附加剂,表面活性剂,胆汁,甘油,助溶剂,：多为一些低分子化合物,无菌液体制剂专题宣讲,第34页,（六）局部止痛剂,2%,苯甲醇,0.5%,三氯叔丁醇,1%,盐酸普鲁卡因,帮助主药混悬和乳化用附加剂,如助悬剂、乳化剂,无菌液体制剂专题宣讲,第35页,第二节 小容量注射剂,小容量注射剂也称水针剂，指装量小于,50ml,注射剂，通常采取湿热灭菌法制备。,无菌液体制剂专题宣讲,第36页,安瓿剂生产工艺流程与环境区域划分,安,瓿,清,洗,装,箱,印,字,包,装,灯,检,甩,干,擦,瓶,灭,菌,检,漏,灌,封,干,燥,灭,菌,原辅,料预,处理,安,瓿,割,圆,入,库,配,液,初,滤,精,滤,安,瓿,质,检,半,成,品,质,检,印,包,质,检,成,品,质,检,自,来,水,原,水,处,理,蒸,馏,纯,水,注,射,用,水,无菌液体制剂专题宣讲,第37页,按,GMP,标准生产环境划分三个区域,普通生产区、控制区、洁净区,关键：洁净度和菌落数,普通生产区,：外部清洗、灭菌检验、异物检验、包装,控制区：,称料、浓配、安瓿洗涤与烘干,洁净区,：稀配与灌封,进入洁净区重点是流程恪守,无菌液体制剂专题宣讲,第38页,一、安瓿洗涤,注射剂容器种类和式样,：玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等,GM,P,明确要求,禁止,使用直径安瓿。现在易折安瓿广泛使用。,普通,药品使用,无色容器,，,对光敏感,药品使用,棕色瓶,。,无菌液体制剂专题宣讲,第39页,（一）安瓿质量要求与检验,安瓿,玻璃透明,，便于检验,澄明度、杂质及变质,情况；,应含有,优良,耐热性能和,低,膨胀系数,有,一定,物理强度,化学稳定性,好，不易,被药液,所侵蚀，不,改变药液,pH,；,熔点,较低，易溶封，,并不得,产生渗透现象；,不得有,气泡、麻点、砂粒、粗细不均及条纹等,无菌液体制剂专题宣讲,第40页,安瓿选择,中性玻璃,：低硼硅酸盐 稳定性很好，作近中性或弱酸性注射剂容器。,含钡玻璃,：耐碱性能好,含锆玻璃：,较高化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀,无菌液体制剂专题宣讲,第41页,安瓿检验,物理检验,：外观、洁净度、耐热性,化学检验：,耐酸、耐碱性能、中性检验、装药试验,无菌液体制剂专题宣讲,第42页,（二）安瓿洗涤技术及设备,1、安瓿洗涤方法,甩水洗涤法,灌水,蒸煮,甩水（重复三次）,汽水喷射洗涤法,气,-,水,-,气,-,水,-,气（,4-8,次）,关键：,洗涤水和空气过滤，可用焦炭、泡沫塑料、微孔滤膜过滤,超声波洗涤法：洁净度高，速度快特点,无菌液体制剂专题宣讲,第43页,安瓿洗涤必要时,用,去离子水、蒸馏水或稀酸溶液,以100蒸煮30分钟，除去瓶上,灰尘和砂粒,，使,玻璃表面,硅酸盐水解、游离碱和金属离子溶解,无菌液体制剂专题宣讲,第44页,安瓿洗涤设备,气水喷射式子安瓿洗瓶机组,超声波安瓿洗瓶机组,无菌液体制剂专题宣讲,第45页,（三）安瓿洗涤岗位洁净度要求,P130,10,万级、正压、,1826,、,45,65,无菌液体制剂专题宣讲,第46页,（四）安瓿洗涤岗位职责,规程执行,安全使用与保养,状态检验,生产指令与实物查对,确保运转正常,状态标识,统计及时完整,清场（,SOP,）,无菌液体制剂专题宣讲,第47页,（五）安瓿洗涤操作过程,8,水针洗瓶岗位示范操作录像,开启前准备,正常开启,机器走空,清洁保养机器,工艺关键点与质量控制：,P131,水压、洁净度、破损率,无菌液体制剂专题宣讲,第48页,二 安瓿干燥灭菌,洁净度要求,1,万级、正压、,18,26,、,45,65,惯用设备,烘箱与隧道式烘箱,岗位职责,规程执行、安全使用与保养、状态检验、生产指令与实物查对、确保运转正常、状态标识、统计及时完整、清场（,SOP,）,（和洗涤一样）,干燥灭菌过程,无菌液体制剂专题宣讲,第49页,生产管理与质量控制,干燥灭菌质量控制,速度控制,外观,干燥程度,可见异物,无菌检验,无菌液体制剂专题宣讲,第50页三 配液与过滤,7,水针配液岗位示范操作录像,洁净度要求：,1,万级、,18,26,、,45,65,惯用技术与设备,浓配与稀配,加热与搅拌,钛滤器、微孔滤膜,醋酸纤维素膜、聚丙烯膜、聚四氟乙烯膜,无菌液体制剂专题宣讲,第51页,配液与过滤操作过程,浓配罐操作过程,稀配罐操作过程,配液缸保养,微孔滤膜滤器操作过程,看各操作过程，分析工作中轻易出现什么问题？,问题思索：怎样保持配液罐无菌？浓配罐添加炭粉后，怎样清洗？,无菌液体制剂专题宣讲,第52页,四 灌封,洁净度要求,惯用设备,灌封岗位职责,灌封操作过程,看录像：,9,小容量水针剂灌封岗位示范操作,无菌液体制剂专题宣讲,第53页,五 检漏与灭菌,1、灭菌,对,热不稳定产品,，在避菌条件很好情况下，普通 15,ml,安瓿：,流通蒸汽,100、30,min,1020,安瓿：,流通蒸汽,100、45,min,对,热稳定产品,：应用,热压灭菌法,灌封后,普通12小时,内灭菌,热压灭菌，按,F,0,8,进行验证,无菌液体制剂专题宣讲,第54页,检漏,普通应用灭菌检漏两用灭菌器,工艺管理与控制,马上灭菌、动作轻快、灭菌温度及时间要足、压力为零方可开门,严密控制温度压力时间,无菌液体制剂专题宣讲,第55页,六 质量检验,装量,可见异物,细菌内毒素或热原,无菌,PH,值,其它检验,无菌液体制剂专题宣讲,第56页,实例分析,维生素,C,注射液,处方分析,问题：,水温应该控制多少？,依地酸二钠和亚硫酸氢钠先加还是后加好？文中加入次序怎样？,灭菌温度过高会出现什么问题？,无菌液体制剂专题宣讲,第57页,