阿片药物选择.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/2/10,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,癌痛治疗药物的合理选择,1,回顾与现状,2,三个阶梯用药的不同选择,3,阿片受体与羟考酮,4,确保全程无痛,主 要 内 容,卫生部办公厅文件：,GPM,阿片类镇痛药物的使用方法,短效阿片,类：吗啡即释片,长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等,慢性癌痛治疗，阿片受体激动,剂类药物,维持用阿片类药,首选,口服,给药途径，有明确指征时可选用,透皮,吸收给药，合并临时,皮下,注射，必要时可,自控镇痛,给药,卫生部办公厅文件,.,卫办医政发,2011161,号,最佳镇痛药的选择取决于,1.,疼痛强度,2.,现行的镇痛治疗,3.,伴随疾病,常用阿片类药物,阿片类药物转换：,镇痛和副作用之间更好的平衡,不推荐用于癌痛的药物,若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物,口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足,吗啡,羟考酮,氢吗啡酮,芬太尼,丙氧氨酚,哌替啶,混合激动,-,拮抗剂,（地佐辛）,部分激动剂,安慰剂,NCCN,指南：合理选择阿片类药物,临床常用的镇痛药物,非甾体抗炎药（,NSAID,）,COX-1,抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等,COX-2,抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等,中枢镇痛药 曲马多,阿片类药,可待因、,吗啡、羟考酮、,芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡,其他辅助用药,皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松,抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁,三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平（多赛平）、氯丙咪嗪等,European Association for Palliative Care(EAPC),对癌痛治疗现状的评价,“,缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊”,“阶梯镇痛是,1986,年,WHO,癌痛指南的核心，尽管已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解”,“在癌痛治疗领域，开展随机对照研究面临着诸多困难，因此目前缺乏强有力的循证医学证据可供参考”,“癌痛治疗是一个专业性很强的领域，而目前多是由非专科医生实施，因此专家共识和临床指南可能会有助于改善临床治疗”,1,回顾与现状,2,三个阶梯用药的不同选择,3,阿片受体与羟考酮,4,确保全程无痛,主 要 内 容,药物止痛治疗原则,（,WHO,癌痛三阶梯止痛治疗指南）,非阿片类辅助药,弱阿片类非阿片类辅助药,强阿片类,非阿片类辅助药,重度疼痛,中度疼痛,轻度疼痛,阿片类药物,-,控缓释剂型,-,即释剂型,+,NSAIDs,+,辅助用药,难治性疼痛,脊柱,/,硬膜外阿片类药物,可乐定,局部麻醉剂,选择性的神经阻滞,神经损毁术,氯胺酮,Total Sedation,对乙酰氨基酚,阿司匹林,/NSAIDs,辅助用药,“,三阶梯”止痛的新设想,针对不同患者,Fine PG.Anesth Analg,2005,;100:183-188.,轻到中度疼痛,中到重度疼痛或疼痛没有得到控制,第一阶梯（轻度癌痛）用药,规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药,（,NSAID,）,可配合使用第二阶梯药物（弱,/,强阿片类药物）,可待因、曲马多、羟考酮、羟可酮和氢吗啡酮,也可用低剂量强阿片类药物,使用,NSAIDs,的胃肠道副作用,美国,250000,名连续两个月使用,NSAIDs,的报告：,20,患者将发生内镜下消化道溃疡,70,名患者中有,1,名将发生症状性溃疡,150,名患者中将有,1,名发生出血性溃疡,1200,名患者中有,1,例发生致死性出血性溃疡,英国,COX,1,抑制剂导致消化道出血每年,2000,人,不良反应,!-1,非甾类抗炎药的心血管副作用,NSAIDS,使患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加,尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察,美国,FDA,对长期应用,NSAIDs,，尤其是在老年和高危病人的使用以及对,COX2,抑制剂的心血管反应提出警告,并规定对所有该类药物需加黑框警告,不良反应,!-2,2000,年到,2003,年，美国的毒品控制中心收到,250,000,个关于对乙酰氨基酚不良反应的电话,2003,年,780,324,例药物相关中毒事件中,66,224,例（,8.5%,）与对乙酰氨基酚相关，且易发生在,19,岁以下的未成年人,2010,年美国,FDA,禁止“泰诺”用于小儿,关注对乙酰氨基酚的不良反应,关注警示,非甾类药物有封顶效应即,:,有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应,所以如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物,NSAID,镇痛剂量,（,天花板效应）,药名,剂,量,日限量,阿司匹林,5001000mg/46h,6g,对乙酰氨基酚,6501000mg/6h,2,g,布洛芬,400500mg/6h,3.2g,双氯芬酸,25100mg/6h,舒林酸,150200mg/12h,400mg,非诺洛芬,200400g/46h,3.2g,意施丁,25,75,mg/12h,2,00mg,对乙酰氨基酚的肝脏毒性作用,警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积,即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略,通常发生在连续应用、剂量大于,2,4,克,/,日或原有肝功能损害者,建议处方：,成人常用量,:,0.3-0.6g,/,次 每,4,小时,/,次；,4,次,/,日,不宜超过,2g/,日,.,退热疗程一般不超过,5,天,镇痛不宜超过,10,天。,儿童常用量,:,口服 按体重,10-15mg/kg/,次或按体表面积,1.5g/m2/,次，,1,次,/4-6,小时；,12,岁以下的小儿不超过,5,次,24/,小时。疗程不超过,5,天,癌症患者的肝,!,第二阶梯用药,适宜人群：,轻至中度疼痛患者,规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药（,NSAID,）疼痛仍控制不佳,NSAID,类药物联合第二阶梯药物（可待因、曲马多）：不增加副作用的基础上提高镇痛效果。,低剂量第三阶梯药物（如,吗啡或羟考酮,）也可作为第二阶梯的替代药物,强阿片类药物前移,弱阿片药在癌痛治疗日渐减少,弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药可待因（甲基吗啡）在体内,10%-15%,需转换成吗啡发挥作用,人群中,1-29%,左右缺乏此酶,弱阿片药一般无控缓释剂型，不便长期给药,弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的,常需重新滴定剂量,对轻中度疼痛使用强阿片类药物止痛效果满意，未见重要毒副作用和流弊形成,第三阶梯用药,阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜,之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相,比，并无特别过人之处；,口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗,一些传统阿片类药物（羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等），已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善。,慢性疼痛不提倡使用哌替啶,弱：镇痛作用仅为吗啡的,1/10,长：体内代谢半衰期,13,18,小时,短：,2.53.5,小时。,易产生流弊,代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了,1,倍，主要为,轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐,全身,重者：癫痫大发作,中枢,心脏：致命性,正性频率：心率加快,负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压,长期使用对人危害严重，不符合三阶梯止痛原则不符合全球麻醉药品消耗潮流,严防流弊,贴剂（芬太尼）不宜首选,影响因素较多，不易掌控，,如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响,NCCN,成人癌痛指南警示,发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选,只能用于阿片耐受患者（二线）,不能口服者可作为首选,（一线）,缓慢起效,不易调整剂量,贴剂的欠缺,芬太尼贴剂的欠缺,易脱落，出汗、洗浴需小心,皮肤过敏,红、肿、痒,需要标记时间,芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物耐受”的情况，对不能口服者应作为首选。,口服吗啡日剂量,60mg/,日，,或口服羟考酮：,30 mg/,日,或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间,2,FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control.Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much(overdosing)fentanyl,1.,芬太尼透皮贴剂英文说明书,2.Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼贴剂定位,1,回顾与现状,2,三个阶梯用药的不同选择,3,阿片受体与羟考酮,4,确保全程无痛,主 要 内 容,5,种阿片受体的生理效应,中枢神经系统的阿片受体为四种：,、,、,、,。,、,及,型各有两种亚型，,型为,3,种亚型。,药 物,受 体 类 型,吗啡,+,+,+,羟考酮,+,+,+,芬太尼,+,+,+,美沙酮,+,-,+,哌替啶,+,-,-,羟考酮对,受体作用更强,内脏痛特点,性质,弥散牵涉痛：是内脏痛的独特表现，为中枢痛觉加工使疼痛范围扩展的结果，是,中枢,神经系统,敏化,的一个重要临床指标,敏化,(,放大,),作用：外周损伤后逆行导致中枢神经有所改变，使传入信号强度比实际大得多。,钝痛或绞痛：周围脏器肿瘤浸润或空腔脏器扩张引起内脏伤害性疼痛,部位不确切，性质难描述：部分患者（老人、儿童等特殊群体）对疼痛与不适区分困难,受情感及植物神经功能障碍的影响,加重因素：内脏炎症加重患处及邻近组织的疼痛反应,受体在内脏痛中地位非常重要,，尤其在周围神经，缺乏,受体的小鼠易患肠炎；,外周,受体激动剂显效,不引起中枢样的不良反应；,受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引起便秘；,激动剂在急性炎症时，几乎不损伤胃粘膜，还有很好的保护作用，优于,激动剂；,受体在慢性内脏炎症时较,受体更容易上调。,内脏痛与,受体关系密切,根源,羟考酮作用机制,靶点多：,型、,型和,型阿片受体,离子作用：减少细胞,Ca,2+,内流、增加,K,+,内流,途经：作用于,G,蛋白偶联受体，抑制细胞内腺苷酸环化酶，降低,cAMP,生成,止痛效应：降低神经细胞兴奋性，减少神经递质释放，减少神经冲动传递,Ross FB et al.1997;Smith MT et al.2001;Flrez J et al.1993;Belda C et al.2003.,羟考酮临床应用可能的优势,羟考酮和吗啡通过作用于阿片不同受体的强度差异（,K,），产生各自不同的抗伤害效应。,对吗啡耐受的大鼠，羟考酮有很好的效果。,对羟考酮耐受的大鼠，吗啡的作用不明显。,可能因羟考酮作用于,K,受体的程度与吗啡有差异,Nielsen et al 2000,（缺乏人体实验数据）,与炎症有关的疼痛,试用,NSAIDs,或糖皮质激素,不伴有肿瘤急症的骨痛,神经压迫或炎症,考虑,NSAIDs,或放疗等,试用糖皮质激素,预期对抗肿瘤治疗,可能有效的疼痛病变,试用放疗、激素或化疗,神经病理性疼痛,阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁,/,惊厥药和局,部药物,合理剂量试用,2-3,周后结果不理想：考虑疼痛科转诊,/,疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师,/,神经外科医师,羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用,NCCN,：羟考酮对神经病理痛的镇痛作用,口服缓释剂型的优势,便于长期应用：滴定是短时的，治疗是长期的,可作为滴定用药：研究、经验证实,可作为“背景止痛”用药：稳定、疗效好,依从性好,不易流弊,AcroContin,缓释技术：药物双相释放,约,38%,的药物快速释放，快速起效,约,62%,的药物缓慢释放，持久镇痛,盐酸羟考酮,AcroContin,技术,奥施康定,片,Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56,奥施康定血药浓度更平稳,Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56,即释型药物,普通控释型药物,奥施康定,(,采用,AcroContin,技术,),血药浓度,Mandema JW et al.Br J Pharmacol 199642:747-56.,梁文权,生物药剂学与药物动力学,奥施康定血药浓度平稳且无“峰谷”现象,即释部分：初次使用使血药浓度迅速提高；重复使用使血药浓度平稳且持续,12,小时,缓释部分：维持,12,小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象,血药浓度模型曲线,实际血药浓度曲线,中毒浓度,有效浓度,血药浓度,小时,Hongming Pan,et al.Clin Drug Invest 2007;27(4):259-67.,起效时间,完成剂量滴定,(,稳定的剂量水平,),时间,30.1,32.9,28.7,8.3,0,15,30,45,60min,44.9,37.5,8.8,8.8,0,20,40,60,1,天,2,天,3,天,其它,91.7%,的患者服用奥施康定片，在,60,分钟内起效,82.4%,的患者在,2,天内完成剂量滴定,前瞻性、开放式、多中心临床研究：,216,例中重度癌痛患者,注：服用剂量为,10-320mg,；,89%,的患者日服用量为,10-30mg,患者比例,%,患者比例,%,91.7%,82.4%,奥施康定起效快、滴定快,奥施康定的适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛,强效：作用明显,持续：从中度疼痛开始不用中途换药,广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用,舒适：与阿片类药物复合制剂（如氨酚羟考酮,),相比,在镇痛治疗的同时，改善睡眠，提高生活质量，依从性好,单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗,2012,版“欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南”：,低剂量第三阶梯药物（如吗啡或羟考酮）可作为第二阶梯的替代药物,奥施康定不良反应可耐受,Martin E.Hale,et al.The Clinical Journal of Pain.1999;15(3):179-83.,双盲、交叉、对照研究：奥施康定,治疗,57,例慢性中重度腰背痛患者,患者分别给予羟考酮控释和即释剂型，剂量滴定,10,天，双盲、交叉治疗,4-7,天,除了便秘外，其余不良反应发生率均随治疗时间的延长而下降,42,32,34,29,15,38,13,6,36,0,15,30,45,恶心,嗜睡,便秘,滴定阶段,10,天,(n=57),第一阶段,(n=47),第二阶段,(n=47),交叉治疗后,患者比例,%,慢性疼痛长期服用奥施康定安全性良好,随机、双盲、安慰剂对照研究：,奥施康定,长期治疗,106,例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果,Smifotd H,et al.Arch Intern Med.2000;16(27):853-60.,四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少,(p0.001,),平均持续时间比,恶心,75,50,25,0,瘙痒,便秘,嗜睡,75,50,25,0,0 12 24 36 48 60 72,0 12 24 36 48 60 72,周,便秘程度,显著减少,奥施康定有效缓解中重度癌性神经病理痛,Antonio Gatti,et al.Eur Neurol 2009;61:129-37.,奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著,，,平均,NRS,值比治疗前降低了,80%,，且两药的平均剂量分别减少,22%,和,51%,奥施,康定组,普瑞,巴林组,治疗后,NRS,值变化,研究结束时各组药物剂量变化,普瑞巴林组,联合治疗组,NRS,平均值,奥施康定组,p0.003,p0.001,0,100,200,300,22%,51%,联合,治疗组,平均剂量,mg/,天,治疗时间 天,0 7 14 21 28 35 56 75 90,10,0,意大利,11,所疼痛治疗病房,409,例中重度神经病理痛癌症患者,(6,个月,),疗效和安全性研究,联合优势,1,回顾与现状,2,三个阶梯用药的不同选择,3,阿片受体与羟考酮,4,确保全程无痛,主 要 内 容,癌痛治疗的基本精神,无痛,以人为本，以仁为本,让癌症患者无痛,-,维护人权,让癌症患者疾病的全程充分无痛,循证 循效 个体化,疼,痛,“,人们都需要空间来回归本我”,“,你重要，因为你是你；你重要，即使在生命的最后一刻”,“我并不想改变这个世界，我只想改变人们忍受的痛苦”,“我意识到对于病人，我们不仅需要帮助他们减轻疼痛，,更需要对他们进行全面细致的照顾。人们都需要空间来,回归,本我,”。,“我称这是,整体疼痛,：他们在去世前忍受着,肉体痛楚,、,精神痛楚,、,心理痛楚,还有,社交痛楚,，这些都是必须面对的痛楚”。,整体疼痛,西西里,-,桑德斯女士（,1918-2005,）,终末期患者也应充分止痛,持续镇痛,：不因血压、呼吸或意识下降减少吗啡用量，维持止痛治疗剂量滴定，使患者处于舒适状态；,逐渐减量,：如欲减少吗啡用量，每,24,小时减少,50,，避免戒断症状或疼痛危象，不使用阿片拮抗剂；,尊重患者,：尊重其意愿和选择，使止痛治疗和避免意识障碍之间维持“倾向患者意愿的平衡”；,改变途经,：,p.o,、,iv,、,sc,、舌下、经皮均可选择；,镇静治疗,：对难治性疼痛可考虑使用，与“安乐死”无关，,没有证据证明镇静治疗可促进死亡,。,癌症全程充分止痛的经验之谈,不使用药物是万万不行的，,只靠药物是远远不够的。,不使用阿片类药物是万万不行的，,只靠阿片类药物是远远不够的。,没有两个完全相同的癌痛患者，,没有两个完全相同的癌痛治疗。,没有统一的“最佳药物”，,没有统一的“最大剂量”。,一定要在“第一时间”治疗，,一定要给予“全程足量”治疗！,谢,谢,