不同分子亚型子宫内膜癌组织中叶酸受体1、前列腺特异性膜抗原的表达.pdf

.:.():.()():曹晓晓王明奇房新柱.西安市流动人口吸烟现状及影响因素分析.中国慢性病预防与控制():(收稿 责任编辑王 曼):./.不同分子亚型子宫内膜癌组织中叶酸受体、前列腺特异性膜抗原的表达严淑萍许 跃郑湘予马怡晖杨琛擘孙淼淼陈奎生郑州大学第一附属医院病理科 郑州 关键词 子宫内膜癌分子分型叶酸受体 前列腺特异性膜抗原中图分类号.摘要 目的:探讨不同分子亚型子宫内膜癌组织中叶酸受体()、前列腺特异性膜抗原()的表达及意义 方法:收集 年 月至 年 月郑州大学第一附属医院病理科诊断、且采用高通量测序技术进行分子分型的 例子宫内膜癌患者的临床资料 采用免疫组化染色方法检测 例子宫内膜癌、例非典型增生及 例增生期子宫内膜组织中、的表达情况 结果:、在正常子宫内膜、非典型增生及癌组织中表达逐渐升高差异有统计学意义(.)在子宫内膜癌 种分子亚型中的表达差异无统计学意义(.)在肿瘤细胞及肿瘤特异性血管、新生血管中均表达在无特定分子特征型()中过表达明显高于其他组(.)表达与癌组织学类型、分期、及 表达显著相关(.)子宫内膜癌组织中 与 表达呈正关联(.)结论:、可促进子宫内膜癌进展且在子宫内膜癌恶性转化中相互协同 :()()().:.()().:【基金项目】河南省中青年卫生健康科技创新领军人才项目()【作者简介】孙淼淼通信作者女 年 月生博士教授研究方向:肿瘤病理陈奎生通信作者男 年 月生博士教授研究方向:肿瘤病理郑州大学学报(医学版)年 月 第 卷 第 期 (.).(.).()(.).(.).(.).:.子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤其发病率不断增加发病年龄趋于年轻化随着分子生物学技术的发展 年美国癌症基因组图谱()提出了子宫内膜癌的分子分型并已成为子宫内膜癌诊断、治疗及判断预后的重要依据叶酸受体()是人类叶酸结合蛋白家族的成员由位于.号染色体上的 基因编码又称为叶酸受体蛋白介导细胞对叶酸的反应参与 修复其表达水平 与 细 胞 增 殖 密 切 相 关 有 研 究显 示 在子宫内膜癌尤其是具有浆样特征的肿瘤中过表达与患者无进展期缩短相关 前列腺特异性膜抗原()是 基因编码的型跨膜糖蛋白可以将细胞外信号转导到细胞内 研究显示 在早期子宫内膜癌中表达明显高于晚期并且在肿瘤细胞和肿瘤特异性血管中均表达提示其可能在肿瘤进展及肿瘤血管生成中发挥作用 但不同分子亚型子宫内膜癌组织中 和 蛋白的表达情况罕见报道为此作者进行了如下研究 对象与方法.研究对象收集郑州大学第一附属医院病理科 年 月至 年 月病理诊断为子宫内膜癌的石蜡包埋标本 份患者年龄 岁(中位年龄 岁)其中子宫内膜样癌 例 例为去分化癌 例刮宫后标本雌激素受体()、孕激素受体()无靶组织、透明细胞癌 例、浆液性癌 例(例伴有高级别肉瘤)选同期非典型增生子宫内膜标本 例及增生期子宫内膜标本 例 本研究经该院伦理委员会批准(伦理批号).不同子宫内膜组织中 和 蛋白表达的免疫组化检测 采用 全自动免疫组织化学仪 一抗(均为工作液)购自上海罗氏诊断产品有限公司 一抗购自同宜医药(苏州)有限公司 购自浙江迈新科技有限公司 以已知阳性组织为阳性对照 代替一抗为空白对照、结果判读参考相关文献(在分析子宫内膜癌、非典型增生及增生期子宫内膜组织以及不同临床病理特征子宫内癌组织中 和 蛋白的表达时均将、染色阴性及弱阳性记为阴性).分子分型切 厚的石蜡组织卷 卷根据 试剂盒(公司)说明书提取应用 测定仪(公司)测定 浓度以备后续检测、基因采用一代测序 检测试剂盒购自常州桐树生物科技有限公司按照试剂盒说明进行检测测序仪 购自美国 公司分子分型:错配修复缺陷型()例、无特定分子特征型()例、超突变型 例和 突变型或异常型()例另有 例透明细胞癌无分子分型.统计学处理 采用 .进行数据分析应用 检验或 确切概率法比较 种子宫内膜组织以及不同临床病理特征子宫内膜癌组织中 和 蛋白表达的差异 应用 相关分析评价子宫内膜癌组织中 与 蛋白表达的相关性 检验水准 .结果.种子宫内膜组织中 和 蛋白的表达 见图、和表 、在正常子宫内膜、非典型增生及癌组织中表达逐渐升高 在 例浆液性癌伴高级别肉瘤的癌组织中表达(/)肉瘤组织中无表达 在肿瘤细胞及肿瘤特异性血管、新生血管中均表达 ().:增生期子宫内膜中无表达:非典型增生内膜中表达:子宫内膜样癌中强阳性表达:浆液性癌组织中强阳性表达:透明细胞癌组织中强阳性表达:浆液性癌伴高级别肉瘤的癌组织中表达肉瘤组织中无表达图 种子宫内膜组织中 蛋白的表达(法):增生期内膜腺体中中度阳性表达、新生血管中表达:非典型增生内膜腺体中中度阳性表达、新生血管中表达:子宫内膜样癌组织中强阳性表达、肿瘤特异性血管中表达:浆液性癌组织中强阳性表达、肿瘤特异性血管中表达:透明细胞癌组织中无表达、肿瘤特异性血管中表达:肿瘤特异性血管中表达、组织固有血管中无表达图 种子宫内膜组织中 蛋白的表达(法)表 种子宫内膜组织中、的表达比较例组别阳性表达阳性表达子宫内膜癌非典型增生增生期子宫内膜.:精确概率.不同临床病理特征子宫内膜癌组织中 和 蛋白表达的比较不同分子亚型子宫内膜癌组织中 表达差异无统计学意义(.)在 组及 组表达较低(/)在 超突变组表达升高(/)在 组中过表达(/)详见表 表 不同临床病理特征子宫内膜癌组织中 和 蛋白表达的比较病理特征阳性表达/例()阳性表达/例()组织学类型 内膜样癌 浆液性癌.(.).(.)透明细胞癌分期 .(.).(.)分化程度 .(.).(.)淋巴结转移 无 有.(.).)郑州大学学报(医学版)年 月 第 卷 第 期续表 病理特征阳性表达/例()阳性表达/例()脉管侵犯 无 有.(.).(.)分子分型 超突变.(.).(.)阴性 阳性.(.).(.)阴性 阳性.(.).(.)年龄 岁 岁.(.).(.):透明细胞癌、浆液性癌和 例去分化内膜样癌未进行分化程度判定:例透明细胞癌未进行分子分型.子宫内膜癌组织中 与 蛋白表达的相关性见表 由表 可知二者在子宫内膜癌进展中存在正关联表 子宫内膜癌组织中 与 蛋白表达的相关性分析例阴性弱阳性阳性 阴性 弱阳性 阳性.讨论子宫内膜癌具有显著的异质性在不同诊断者之间的不一致性为 在高级别肿瘤中可高达 因此 年 团队对 例子宫内膜癌进行基因组、转录组和蛋白质组研究提出了子宫内膜癌分子分型:超突变型、微卫星不稳定性高突变型、低拷贝数型和高拷贝数型并证实了分子分型与患者预后之间的关联 超突变型预后最好高拷贝数型预后最差 在 分型基础上提出了改良的分型方法:和 分子分型 女性生殖器官肿瘤(年)分类参照上述分型方法将内膜样癌分为:超突变型、及 又称为 和叶酸结合蛋白是一种糖基磷脂酰肌醇连接蛋白对叶酸具有较高的亲和力在多种肿瘤中过表达并与总生存期和疾病进展相关 有研究显示型子宫内膜癌 阳性表达率明显高于型并且在型子宫内膜癌中 期患者癌组织中 阳性表达率明显高于 期患者 但本研究显示 阳性表达仅与患者年龄相关在大于 岁患者中表达较高与癌组织学类型、分期及分子分型无关但在预后差的 组(/)中表达高于预后较好的 超突变组(/)提示 在具有浆液性特征的子宫内膜癌中高表达 进一步观察发现在浆液性癌伴高级别肉瘤中 仅表达于癌组织中肉瘤组织中无表达 有学者在肺腺癌研究中发现 高表达与 低表达相关 有临床研究表明 抑制剂治疗 患者的客观缓解率高于 完整()组美国 已批准 单抗用于接受含铂类药物化疗期间或之后病情进展、型复发或晚期子宫内膜癌患者 然而 和 亚组患者通常对 治疗反应较差因此 单抗治疗有望为这些患者提供免疫治疗的新靶点 是一种型跨膜蛋白调节细胞对叶酸的吸收不仅在前列腺癌中可被检测到而且在多种实体肿瘤细胞中亦有表达如肾癌、膀胱癌和卵巢癌也在非小细胞肺癌肿瘤特异性血管和新生血管中表达 本研究显示 在子宫内膜癌组织及肿瘤特异性血管、新生血管中均有表达 一项对子宫内膜癌组织及、细胞系的研究发现 岛甲基化可导致 蛋白表达缺失和 水平降低 本研究发现 在 期子宫内膜癌中表达明显高于 期患者 在子宫内膜样癌中的表达高于浆液性癌和透明细胞癌在、阳性患者中的表达升高子宫内膜癌 种分子亚型中 在 组及 组表达较低在 超突变组表达升高在 组中过表达 在 型子宫内膜癌患者中造成/表达缺失的最主要原因是体细胞 基因启动子区高度甲基化占 的.岛甲基化导致 蛋白表达缺失因此 在 组患者表达低于其他组 型没有特征性分子改变侵袭性参数低于其他组其预后与 型接近但对 治疗反应较差因此 单抗有可能成为 型患者治疗的新靶点 本研究显示 不仅在癌组 ().织中表达而且在肿瘤特异性血管及新生血管中表达 因此通过 追踪的 扫描可以协助临床评估肿瘤分期预测患者预后并可作为放射性配体进行个体化治疗叶酸是细胞生长和 合成过程所必需但人类无法自身合成 在子宫内膜癌中高表达子宫内膜癌细胞可能通过上调 满足细胞快速增长的需求同时叶酸通过 胞吞作用进入子宫内膜癌细胞内从而抑制细胞的凋亡及提高细胞周期的()期、促进子宫内膜癌生长 可调节细胞对叶酸的摄取促进细胞增殖本研究显示 和 在子宫内膜癌组织中表达明显升高且二者在促进子宫内膜癌中的表达呈正关联其内在作用机制有待进一步的研究综上所述 和 可促进子宫内膜癌的进展因此 和 的单抗治疗有望成为子宫内膜癌患者治疗的新靶点 特别是通过 追踪的 扫描可协助临床判定肿瘤分期及评估患者预后 在子宫内膜癌组织中 和 蛋白呈正关联 由于本研究随诊时间短无法评估 和 在患者预后中的价值需多中心大样本的研究进一步观察参考文献 .:().():.().():.():.():.:.()():.():.():.():.()().():.:.():.():刘颖慧.不同分型分期子宫内膜癌叶酸受体 的表达与诊断性能评估.广州:南方医科大学.().:./.():.():.():.()():张晓媛.子宫内膜癌分子分型及临床病理特征.长春:吉林大学.朱婷婷.叶酸及叶酸受体 对子宫内膜癌细胞的作用及分子机制.广州:南方医科大学.(收稿 责任编辑赵秋民)郑州大学学报(医学版)年 月 第 卷 第 期