帕金森病的左旋多巴治疗.pptx

帕金森病的左旋多巴治疗CN-STL-04-20180306-14759年龄越高，帕金森病患病率越高一项Meta分析显示，PD患病率50岁前较低，60岁后呈上升趋势1中国65岁以上人群总体患病率为1700/10万21.Pringsheim T,et al.Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90.2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,47：428-433PD患病率（/100人）年龄（岁）各地区各年龄段人群PD患病率疾病的发生发展过程及关键目标3如何延缓发病如何提高生活质量如何延长蜜月期锻炼、运动+康复训练神经修复+个体化及手术治疗+心理疏导姑息治疗前躯期早期中晚期n症状波动n异动症n姿势平衡障碍n非运动症状药物治疗Coelho M,Ferreira JJ.Nat Rev Neurol,2012,8(8):435-442.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,47（6）:428-433.全程管理：满足帕金森病患者长期需求+早期预警综合干预如何用好帕金森病治疗金标准（最有效）左旋多巴是关键左旋多巴的发展历程1.Schulz JB,et al.J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-72.Hornykiewicz O.J Neurol,2010,257:S249-252LDlevodopa，左旋多巴Birkmayer、Hornykiewicz等首次将LD引入PD治疗的临床试验中，并获得了明显疗效2Cotzias等报道了慢性、大剂量口服LD方案，此方法迅速成为优于其他任何已知疗法的临床常规PD疗法4自此，PD治疗领域因LD的加入发生了革命性的改变1,3LD为主的DA替代疗法逐渐成为PD治疗的“金标准”1961年1967年现状1817年James Parkinson医生首次清楚描述PD11.陈海波.中华老年医学杂志,2004,23:451-4523.OlehHornykiewicz.J Neurol(2010)257(Suppl 2):S249S252：LD治疗降低PD患者的残疾和死亡率随访15年后严重残疾或死亡的患者高达83%，且与未接受治疗相比，LD单药治疗可减少PD患者的残疾率及死亡率Poewe WH,et al,Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52.1-56-1011-15100806040200未接受左旋多巴治疗接受左旋多巴治疗确诊后时间（年）严重残疾或死亡百分比（%）严重残疾或死亡率比较（未使用LD vs.LD治疗）一项队列研究随访了271例PD患者，调查残疾（H&Y IV-V级）及死亡的患者比例：复方LD制剂较LD单用显著改善PD症状Rinne UK,et al.J Neurol.1975 Dec 2;211(1):1-9.一项随机双盲对照研究，纳入94例PD患者，观察比较复方LD（LD+卞丝肼，4:1）和LD单用治疗4周的疗效Webster评分变化趋势治疗两周起，复方LD较单药LD显著降低Webster评分（p0.05），联用苄丝肼后可明显改善PD症状基线246812160246810121412.68.58.46.86.34.6512.31110.38.887.36.8LD+苄丝肼LD单药Webster评分周LD+苄丝肼评分平均改善60.3%LD单药评分平均改善44.7%复方LD制剂明显减少恶心和呕吐症状出现恶心和呕吐的天数Rinne UK,et al.J Neurol.1975 Dec 2;211(1):1-9.未出现恶心和呕吐的患者比例LD+苄丝肼LD单药9.7150.32.20.63.3呕吐严重恶心+呕吐轻微恶性出现不良反应的时间（天）10.6天20.5天复方LD治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例且患者发生不良反应的时间更少LD+苄丝肼LD单药36%14.30%P0.05患者比例（%）：运动并发症：症状波动&异动症u运动并发症主要包括两种1：1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,47：428-4332.Olanow CW,et al.Lancet Neurol,2006,5:677-687u调查显示，PD患者运动并发症发生率较高2：LD治疗5-10年的运动并发症发生率年轻发病的患者运动并发症发生率60%90%100%剂末现象“开-关”现象“开”期延迟冻结现象剂峰异动肌张力障碍双相异动症状波动异动症DEEP研究：剂未现象发生与LD日剂量和使用时间相关Stocchi F,et al.Parkinsonism Relat Disord,2014,20:204-211一项多中心横断面研究，纳入617例PD患者，旨在评估WO发生率及其影响与无WO的患者相比，WO患者LD日剂量明显更高，而LD使用时间无显著差异WO：Wearing-Off，剂末现象患者LD使用时间比较伴有WO无WO3.73.42LD使用时间（年）患者LD日剂量比较伴有WO无WO439.4370.6LD日剂量（mg/天）P=0.0002长期使用LD与回避LD的症状波动发生风险无显著差异对于症状波动发生风险：长期使用LD vs 回避LD的两种治疗方案孰优孰劣目前仍存在争议Group PDMC.et al.Lancet,2014,384:1196-1205患者7年随访症状波动发生率比较症状波动发生率（%）时间（年）P=0.3HR=1.11，95%CI，0.90-1.37长期使用LD组回避LD组56%53%两组患者随访7年后症状波动发生风险并无显著差异低剂量使用LD，运动并发症风险更低Warren Olanow C,et al.Mov Disord.2013 Jul;28(8):1064-7112.1%无异动症患者比例LD剂量对异动症的影响治疗时间（周）异动症总发生率36.8%45.3%55.8%无“开-关”现象患者比例LD剂量对“开-关”现象的影响治疗时间（周）“开-关”现象总发生率27.2%48.0%59.3%72.6%LD剂量400mg时，运动并发症风险均明显降低（p0.001）一项STRIDE-PD研究的后续研究，评估LD剂量对运动并发症的影响推迟使用LD并不能显著推迟运动并发症的发生Cilia R,et al.Brain.2014 Oct;137(Pt 10)2731-42.从发病到诊断的时间从诊断到LD治疗的时间LD治疗但无运动并发症的时间剂末现象异动症伴有症状波动的PD患者意大利PD患者（n=64）加纳PD患者（n=33）病程（年）LD（3.5年）剂末现象（5.5年）异动症（6.5年）诊断（4.9年）LD（5.9年）剂末现象（6.0年）异动症（7.0年）加纳PD患者LD起始治疗时间明显更晚（4.2年 vs.2.4年，P0.001），但两类人群的症状波动和异动症发生时间相似两人群中LD起始治疗与症状波动、异动症发生时间间的关系运动并发症的发生机制正常情况下，黑质DA神经元连续放电，纹状体内DA浓度处于相对稳定的水平，形成对DA受体的连续稳定刺激，但对于PD患者：1.Espay AJ.Neurol Clin,2010,28:913-9252.牛轶碹.国外医学物理医学与康复学分册,2005,25:46-48DA神经元减少DA 合成、储存、释放能力下降缓冲能力减弱补充外源性DA异常、间断或波动性DA受体刺激LD半衰期短，血药浓度波动大非生理性“脉冲样”刺激：DA受体激活状态不稳定，突触可塑性改变避免非生理性“脉冲样”刺激可能是运动并发症的治疗关键多巴胺神经元变性死亡背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在1-4年已经消失殆尽Brain 2013:136;24192431.尽早、长期使用相对较低剂量左旋多巴是维持较好生活质量、避免异动症发生的关键持续性多巴胺能刺激（CDS）治疗1.孙圣刚.等.神经损伤与功能重建,20072:317-3202.Nyholm D.Clin Pharmacokinet,2006,45:109-1363.Nyholm D.Parkinsonism Relat Disord,2007,13 Suppl:S13-17CDS：continuous dopaminergicstimulation，持续性多巴胺能刺激改变LD给药方式改变LD剂型延长LD半衰期更稳定的LD血药浓度平稳持久的DA能刺激为了克服非生理“脉冲样”刺激，需对纹状体DA受体提供更持久的刺激，以在产生良好疗效的同时降低运动并发症的发生风险，即PD治疗新理念CDS1,2：PD影响的神经通路及治疗药物的作用部位影响的神经通路及治疗药物的作用部位Connolly BS,et al.JAMA.2014;311(16):1670-1683.血脑屏障脑DA受体DDCCOMTLDLD单用LD治疗约95%LD在外周通过DDC和COMT进行代谢3仅1%左右LD能进入脑内3恩他卡朋双多巴片(达灵复）双酶抑制作用，延长LD半衰期至2.4h恩他卡朋双多巴片对LD外周代谢过程中的双酶抑制作用，能使LD半衰期延长至2.4h，生物利用度提高35%。稳定LD血药浓度，增加LD入脑，减少LD剂量，降低运动并发症风险1,21.Kuoppamki M,et al.Int J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-7602.Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother.2012 Feb;12(2):119-31延长LD半衰期多巴胺 LD 3-OMD3.叶迎安,等.中国实用神经疾病杂志,2008,11(1):101-103.4.孙圣刚.等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320血脑屏障脑DA受体DDCCOMTLDDDCILD标准LD治疗（LD/DDCI）COMT代谢增强，同时其代谢产物3-OMD与LD竞争入脑4可将LD血浆半衰期从50分钟延长至1.5 h2血脑屏障脑DA受体DDCCOMTLDDDCICOMTI恩他卡朋双多巴片（LD/DDCI/COMTI）由于COMT代谢途径被抑制3-OMD竞争入脑也减少1双酶抑制作用，延长LD半衰期至2.4h1LD入脑量增加DDC：Dopa decarboxylase,多巴脱羧酶；COMT：Catechol O-methyl Transferase,儿茶酚-氧位-甲基转移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴恩他卡朋双多巴片可维持较高LD血浆浓度Kuoppamki M,et al.Eur J Clin Pharmacol 2009;65(5):443-455.一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者，旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片LD血浆浓度（ng/ml）LD血浆浓度（ng/ml）LD血浆浓度水平变化比较时间（h）时间（h）100/150mg LCE治疗均可维持较LC治疗更高的LD血浆浓度一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者（其中8例有症状波动），旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效LCE可提高LD生物利用度，稳定LD血浆水平LCE组曲线下面积（AUC）显著高于LC组，LD生物利用度显著提高LCE组LD血浆浓度峰谷差值更小，减小LD水平波动Kuoppamki M,et al.Eur J Clin Pharmacol 2009;65(5):443-455.LD血浆浓度峰谷差值（ng/ml）100mg150mg800900100011001200130014001500160082413509781490LCELCP0.05平均AUC（hg/ml）100mg150mg05000100001500020000250001200019900884014100LCELCP0.0001P0.0001生物利用度和LD水平波动比较LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片LCE显著改善早期PD患者的UPDRS评分LCE组UPDRS评分在第4周出现首次显著改善，并持续显著改善LCE组平均降低UPDRS总分1.9分，较LC组显著改善PD症状一项随机双盲对照试验，纳入无运动并发症的早期PD患者（H&Y分级为1-2.5）423例，随机接受LCE和LC治疗，旨在探究LCE的疗效及安全性UPDRS总分比较平均UPDRS总分时间（周）总分平均差值（LCE vs.LC）=-1.9P=0.023LCE组LC组Hauser RA,et al.Mov Disord.2009 Mar 15;24(4)：541-50.LCE显著改善患者的“开-关”现象Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother.2012 Feb;12(2):119-31一项综述对四项前瞻性随机双盲对照研究进行了合并分析，评估LCE和LC治疗对“开-关”现象的疗效时间（周）基线2481624停药“开”期时间（h）改善治疗对“开/关”期时间的疗效比较121110980P0.001 P0.001LCE LC时间（月）“关”期时间（h）改善0123456*P0.05876543210*与LC相比，LCE治疗显著增加1.01h“开”期时间，显著减少41min“关”期时间，且LCE停药后“开”期时间明显减少恩他卡朋双多巴片有利于实现CDS恩他卡朋双多巴片是实现CDS方便、较理想的药物，其可能代表了当前LD较为平衡、合理的给药模式Perez-Lloret S,et al.Parkinsonism Relat Disord,2012,18:501-505与标准左旋多巴治疗方案相比，恩他卡朋双多巴片治疗：延长LD半衰期减少LD血药浓度波动改善高剂量使用LD所致的运动并发症无需调整LD剂量，LCE直接替换LD，更多患者得到改善Park J,et al.Neurol India.2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.不调整LD剂量换用LCE，更多患者得到改善不减少剂量比减少LD剂量组改善比例更高一项随机多中心双臂开放性研究，研究纳入LD治疗的患者，且均使用LCE替换LD，旨在评估换药期间LD剂量调整对患者的影响；随机分为LD维持剂量组（n=66）或LD减少剂量15%-25%组（n=41）两组患者的PGI-C评分较基线变化明显改善16%部分改善48%无变化26%部分恶化8%明显恶化2%LD维持剂量组明显改善3.3%部分改善23.3%无变化50%部分恶化20%明显恶化3.3%LD减少剂量组PGI-C：Patient global impression of change，患者全面印象变化量表LCE直接替换LD可改善“开-关”现象及UPDRS异动症评分换用LCE后可增加开期时间，减少关期时间，并降低UPDRS运动并发症评分且无需调整LD剂量Park J,et al.Neurol India.2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.“开”期时间（h）“关”期时间（h）00.511.5-0.5-1-1.51.03-0.970.9-1.25症状时间（与基线比）患者“开-关”现象改善情况UPDRS-IV评分较基线变化值“开-关”现象异动症0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.34-0.12-0.33-0.2UPDRS-IV评分变化（与基线比）LD维持剂量组 LD减少剂量组指南推荐：恩他卡朋双多巴片为早发型PD患者初始治疗首选1.Chen S,et al.Transl Neurodegener,2016,5:122.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,47：428-433中国帕金森病治疗指南（第三版）中国帕金森病和运动障碍管理专家共识（2016）指南建议无认知障碍的早发型PD患者，初始治疗首选非麦角类DA受体激动剂、MAO-B抑制剂或恩他卡朋双多巴片指南建议不伴有智能减退的早发型患者，可有如下选择：非麦角类DA受体激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺、LC或LCE首选药物需根据患者具体情况选择方案，并非以上顺序左旋多巴新药研究针对脑内LD水平波动很可能与胃肠道吸收药物的不稳定性有关，绕开胃肠道给药方式或可实现CDS：新型药物给药方式治疗效果LD-卡比多巴肠凝胶剂经胃造瘘管直接送达空肠内多项研究证实其可减少PD患者运动并发症发生，改善UPDRS和HRQOL评分，提高患者生活质量，但受经皮内镜胃造口术的限制，目前推荐用于不宜口服用药的患者1,2LD贴剂经皮给药采用纳米胶束系统实现了透皮给药吸收率的显著增加3LD吸入剂经鼻腔给药减少开期始动时间，可用于症状波动的PD患者抢救治疗4甲酯化-LD（CHF 1512）长效口服给药与常规LD相比，可显著减少开期延迟5乙酰左旋多巴乙酯（XP21279）长效口服给药显著改善LD血药浓度水平波动6LD-卡比多巴缓释剂型（IPX066）长效口服给药临床期或期研究已证实其改善症状波动的疗效7,8LY03003长效肌肉注射缓释微球绿叶制药罗替戈汀缓释微球临床III期试验1.Wirdefeldt K,et al.CNS Drugs,2016,30:381-4042.Fernandez HH,et al.Curr Med Res Opin,2011,27:907-9193.Sintov AC,et al.Pharm Res,2017,34:1459-14684.Kim TK,et al.Eur J Pharm Sci,2009,38:525-5325.Stocchi F,et al.Clin Neuropharmacol,2007,30:18-246.LeWitt PA,et al.Mov Disord,2014,29:75-827.Stocchi F,et al.Parkinsonism Relat Disord,2014,20:1335-13408.Hsu A,et al.J Clin Pharmacol,2015,55:995-1003总结恩他卡朋双多巴片（达灵复）是实现CDS的理想药物，其或可代表当前LD较为平衡、合理的给药模式4321LD为主的DA替代疗法仍是PD治疗的“金标准”长期高剂量使用LD及疾病进展所致的非生理性“脉冲样”刺激是运动并发症的主要病因CDS可避免非生理性“脉冲样”刺激，减少并改善运动并发症 THANK YOU！