利伐沙班的临床应用.doc

利伐沙班的临床应用

一、 利伐沙班的作用机制：
Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。每分子 Xa因子活化能产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已经生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小，与凝血酶相比，Xa因子作用比较单一，仅有促进凝血酶和炎症反应的作用，特异性、直接抑制游离和结合性的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。
二、 药效学和药动学特点：
口服吸收迅速，2-4小时达血浆峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；口服10mg绝对生物利用度为80%-100%。15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。血浆蛋白结合率较高，约92%-95%。主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。1／3有活性的原型药物经肾脏清除，2／3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7-11小时。在髋关节置换患者的研究显示，利伐沙班20mg po qd与10mg po bid血浆峰浓度和谷浓度90%的区间范围重叠，且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成。
三、 临床适应症：
1、 用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静脉血栓形成
2、 非瓣膜性房颤卒中
四、 禁忌症：
1、 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏
2、 有活动性出血
3、 伴有凝血功能异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准B和C级肝硬化
4、 孕妇及哺乳期
5、 Ccr＜15ml／min
6、 血小板＜20×109／L

五、 利伐沙班抗凝活性检测：
利伐沙班抗凝作用可预测好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积，与食物和药物相互作用少，无需常规监测凝血指标，临床常用指标PT、APTT、INR等不能反应反应利伐沙班的抗凝作用，但PT明显延长，可能提示出血风险增加。尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险。测定时应注明采血时间，服药2-4小时为峰浓度，下次服药前为谷浓度。
六、 利伐沙班的在特殊情况的使用：
﹙一﹚围手术期
1、 术前：长期使用利伐沙班的患者，如行择期手术，建议停用利伐沙班24h后手术，如需急诊手术，应停用利伐沙班至少12h（最好24h），如不能等待停药12h后进行，可检测抗Xa活性，病权衡出血风险和急诊手术必要性；低出血风险手术时，如体表脓肿切开或简单拔牙（不超过3颗），无需停药。应尽量避免在服药2-4h间进行有创操作。
2、 术后：手术（择期或急诊手术）或有创操作后，如果病情稳定，且止血充分，可在术后8-12h给药，无需使用其他抗凝药物桥接
3、 轴索麻醉（包括脊柱和硬膜外麻醉）：脊柱或硬膜外麻醉时，抗凝可增加硬膜外或硬膜下血肿风险。患者应至少停药24小时，否则不推荐进行轴索麻醉，应改为全麻。接受有创脊柱穿刺（如腰穿）的患者，利伐沙班给药需延迟24h
4、 硬膜外留置导管：术后使用硬膜外留置导管的患者，如抗凝治疗有发生硬膜外或硬膜下血肿的风险，不建议使用利伐沙班。
﹙二﹚特殊患者
1、 高龄：高龄（年龄≥75岁）既是血栓栓塞也是出血的重要危险因素。利伐沙在老年人中半衰期为11-13h，较年轻人（5-9h）延长。①肾功能正常或Ccr≥50ml／min老年患者，推荐20mg po qd；②Ccr：30-49ml／min老年患者，建议15mg po qd，并定期监测肾功能，③建议年龄≥75岁且体重≤50kg的患者，建议15mg po qd
2、 高出血风险患者：对于HAS-BLED评分≥3的患者，建议剂量为15mg po qd
3、 肾功能不全：所用非瓣膜性房颤患者应定期评估肾功能Ccr或肾小球滤过率①轻度肾功能能不全Ccr：50-80ml／min，建议20mg po qd，并每年复查肾功能②中度肾功能不全Ccr：30-49ml／min，建议15mg po qd，并每半年复查一次肾功能③重度肾功能不全Ccr：15-29ml／min，慎用利伐沙班，如需使用，建议15mg po qd，并每3个月复查肾功能④Ccr＜15ml／min，不建议使用利伐沙班，对已使用患者，如果肾功能恶化至Ccr＜15ml／min，应停药。
4、 肝功能异常：轻度肝功能损害者无需调整剂量，禁用于凝血功能障碍、出血风险高的肝病患者，包括肝硬化患者
5、 非瓣膜性房颤合并急性冠脉综合症（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者：
（一）服用利伐沙班的非瓣膜性房颤患者，发生ACS时，应暂停服用利伐沙班，并给予双重抗血小板治疗，但对于出血风险比较高的患者应先仅给予阿司匹林，在利伐沙班停药24h后再考虑DAPT治疗，①STEMI:不推荐溶栓治疗，强烈建议直接PCI术，但若只能溶栓治疗，建议利伐沙班停药24h后再给予其他抗凝药：如普通肝素、低分子肝素等②NSTEMI：建议利伐沙班停药24h后再行冠状动脉造影术和介入治疗
（二）PCI：术中可同时使用抗凝治疗，推荐比伐卢定。但术后立即停药。
七、利伐沙班不良反应处理原则：
（一）其主要不良反应为出血，其他常见不良反应包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。轻微出血包括：鼻出血、牙龈出血、月经量增多等；严重出血表现为消化道出血、肉眼血尿；危及生命的出血如颅内出血等。严重出血的发生率＜1%，根据出血严重程度和部位个体化处理：
1、 发生轻度或局部出血时：首先应延迟或暂停给药，行局部压迫止血。
2、 严重出血时停用利伐沙班，予以活性炭或洗胃，减少药物吸收。进行局部压迫，根据情况是否需要采取手术，给以补液、输血、血流动力学支持治疗等措施，必要时给予止血治疗，如凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、新鲜冰冻血浆（FFP）、重组凝血因子VⅡa。
3、 危及生命的出血：停用利伐沙班，如可能手术止血，同时给予补液、输血、血流动力学支持等治疗，并积极给予PCC、FFP等止血治疗
（二）药物过量处理：由于吸收程度有限，服用利伐沙班50mg会出现上限效应，血浆药物水平不会随剂量增大而进一步升高。如果剂量过大，应首先评估患者是否出血。无出血的患者，服药后短时间内可以使用活性炭或洗胃，减少药物吸收，监测相关的凝血指标，如发生出血，参考出血处理。