皮肤科妊娠用药.doc

皮肤科妊娠用药注意事项
妊娠用药原则： 
①避免在妊娠前3个月内使用任何药物，孕妇在整个怀孕期用药都要特别谨慎，应杜绝非必需用药；②所有药物的剂量应是最小有效量；③尽量使用在妊娠期间较为完全的药物；④慢性病患者在妊娠期间用药要征得医生同意；⑤能有外用药尽量不用内服药。
注意：英国国家药典警告“没有药物在早期妊娠的使用是没有疑问的”。
妊娠期皮肤科用药的致畸和不良反应评估
下面我门分别对皮肤科涉及到的常用药物分为七个类别进行阐述：（1）抗生素，（2）抗真菌药，（3）抗病毒药，（4）糖皮质激素类，（5）抗组胺类药，（6）维生素 ，（7）维甲酸类药物，
1．抗生素
（1）β-内酰胺类抗生素
青霉素类（FDA等级为B）：在大量研究中均未发现妊娠期应用青霉素与新生儿畸形相关的证据。可以认为青霉素是安全的。
头孢菌素类（FDA等级为B）：未发现头孢菌素类药与新生儿先天缺陷或毒性有关。   
（2）氨基糖甙类抗生素
氨基苷类(FDA等级为C，而卡那霉素、链霉素和妥布霉素为D)：
包括丁胺卡那霉素、庆大霉素、新霉素、壮观霉素、卡那霉素、妥布霉素和链霉素。卡那霉素和链霉素对胎儿的第八对颅神经有毒性损害作用，应用其它氨基苷类也有发生这种毒性的潜在可能，尽管目前尚无报道。
（3）四环素类(FDA等级为D)
妊娠时期应用这类药物需极为慎重。对胎儿牙齿和骨骼的副作用，对孕母的肝毒性，引起先天缺陷和其它问题均有报道。对任何孕妇都不得采用四环素治疗痤疮。在人类和动物中及妊娠期外用四环素，尚无引起先天异常的报道。鉴于该药的副作用，因此不宜作为首选外用治疗药物。
（4）大环内脂类  红霉素(FDA等级为B)
文献中没有见到应用红霉素与先天缺陷有关的报告。该药已全身或局部用于治疗3个妊娠阶段的各种疾病，并认为是安全的。
阿奇霉素（FDA等级为B），尚无相关危险报导；克拉霉素（FDA等级为C），动物、有心血和缺陷及胎毒性有关。妊娠期应避免使用。
（5）氯林可霉素／林可霉素(FDA等级为B)
这两种药在孕妇中均已应用过，尚未发现其与先天缺陷有关的报告。有2～10%病人发生伪膜性肠炎，也有局部应用后发生伪膜性肠炎的报道。
（6）磺胺类(FDA等级为C，妊娠末期接近临产时应用则为D)
毒性作用可见于新生儿，包括黄疸、溶血性贫血和核黄疸症。文献中并未见到妊娠期应用磺胺与任何先天畸形相关的报道。由于对新生儿有潜在的毒性，这些药品在妊娠末期接近临产时和哺乳期应避免应用。 
（7）甲氧苄胺嘧啶(TMP)
因TMP为叶酸拮抗剂，故主张妊娠期慎用。数百例病人的病例报告和安慰剂对照没有见到任何胎儿异常的增加(FDA等级为C)。
（8）喹诺酮类（多数FDA等级为C）
此类药对年幼动物引起关节病变，并影响软骨发育，对神经、精神方面也有影响，因此，妊娠最好不宜使用，尤其是妊娠早期。 
2．抗真菌药物
抗真菌药物妊娠期抗真菌感染的外用药治疗，认为是安全的。
（1）两性霉素B(FDA等级为B)：曾用于治疗妊娠期全身性真菌感染，文献中亦未见到对胎儿不利的证据。
（2）灰黄霉素(FDA等级为C)：灰黄霉素在妊娠期服用该药致婴儿骨骼和心脏畸形，由此将瑞典灰黄霉素从B3类转到D类。故该药不应用于妊娠期。
（3）酮康唑（FDA等级为C）：没有致畸报道，但不推荐在孕期应用。已发现鼠类应用该药与胚胎毒性和畸形有关，并已明确该药可阻滞雄激素和皮质类固醇的合成。
（4）氟康唑（FDA等级为C）  大剂量使用时与人类畸形有关。大剂量的致畸性在啮齿动物已被报告。
（5）伊曲康唑（FDA等级为C）  啮齿动物中有胎毒性和致畸性，但也有报告妊娠期使用伊曲康唑安全。它对人类致畸的危险性和氟康唑、酮康唑等唑类抗真菌药相比是最低的，但在妊娠期应尽量避免用伊曲康唑。
（6）特比萘芬（FDA等级为B）  妊娠期口服特比萘芬在小鼠会产生良性肿瘤，但不会流产。妊娠期应避免使用。 
3．抗病毒药(FDA等级为C)
（1）阿昔／泛昔／伐昔洛韦  阿昔洛韦（FDA等级为C），不用于妊娠期；泛昔洛韦(famciclovir)（FDA等级为B），动物无致畸性，确实必需时才使用；伐昔洛韦(valaciclovir)（FDA分类为B），动物没有致畸性，但只有孕妇利益大于胎儿的危险才使用。宫内及分娩过程中发生单纯疱疹病毒感染，可给胎儿或新生儿造成严重的损伤，早期应用无环鸟苷则可能预防这些损伤。很多报告都提到对孕妇无副作用。但因监测的人数太少，不能完全确定妊娠期该药的安全性。
（2）金刚烷胺／阿糖腺苷　由于在人类尚缺乏妊娠期应用金刚烷胺和阿糖腺苷的研究，故妊娠期应避免使用。  
4．糖皮质激素类
所有糖皮质激素都能通过胎盘。
强的松和氢化可的松  容易受胎盘内11-β脱氢酶的作用而灭活，对胎儿影响较少，故适宜用于对SLE孕妇的治疗。
地塞米松／倍他米松　11-β脱氢酶对地塞米松和倍他米松的灭活作用很弱，故这两种药物妇产科的使用，适用于促胎肺成熟。
无证据致畸　目前尚无证据确定在早孕期应用糖皮质激素类药物对胎儿致畸作用。
可能影响　长期大量应用糖皮质激素，可能导致：①过期妊娠；②胎儿宫内生长迟缓；③死胎发生率增高；④使胎儿产生免疫抑制和增高感染发生率。
（1）泼尼松，强的松（Prednisone）  FDA分类C。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠首三个月内应用本品的236名新生儿中，结果显示本品无致畸。我国有关于在妊娠期应用糖皮质激素治疗血小板减少、系统性红斑狼疮、阿狄森病和先天性肾上腺皮质增生的报道，其中有23例使用了泼尼松，所分娩的新生儿中均未见畸形。
（2）醋酸可的松（Cortisone Acetate）  FDA分类C。可的松对胎儿是否有致畸作用，尚无定论，据美国国家围产期协作计划的研究资料，母亲在妊娠首三个月内应用本品的34名新生儿中，无存在畸形者。但在其他6篇的报道中，母亲在妊娠首三个月内应用本品的35名新生儿中竟有9名存在畸形。
（3）曲安奈德，丙酮缩去炎舒松，去炎舒松，曲安缩松（Triamcinolone acetonide）
FDA分类C。对怀孕的小鼠和大鼠应用去炎松类药物（包括去炎松、去炎舒松、双醋去炎松）后可导致胎仔出现腭裂。近年有个案报道，孕妇长期局部应用去炎松致胎儿发生严重对称性宫内发育迟缓。长期应用曲安奈德引起的不良反应较多，故孕妇宜慎用。  
5．抗组胺类药
总的评估　妊娠期妇女如何安全应用抗组胺药尚无明确的指导原则。一般认为，这类药物对胎儿尚无明显致畸影响，但在产前2周内应用，其新生儿可发生晶状体后纤维组织形成。
FDA B级药物
（1）曲吡那敏（Tripelennamine）  FDA分类B。又名去敏灵或扑敏宁。动物实验未发现致畸。据美国国家围产期协作计划的研究资料，100名孕妇于妊娠头三个月内应用本品和490名在妊娠任何时期应用者，其新生儿畸形率均未见增加。
（2）苯海拉明，FDA分类B。孕妇应用本品对胎儿尚属安全。据美国国家围产期协作计划的研究资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的595名新生儿和母亲在妊娠任何阶段应用本品的2948名新生儿中的畸形率均未见增高。但有一项报道，新生儿多指（趾）畸形发生率较高，但可能与母亲所患疾病，伴用其它药物和偶然性有关。
（3）赛庚啶，FDA分类B。在对大鼠的实验中未发现致畸。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠首三个月内应用本品的285名新生儿中，口裂、尿道下裂、畸形的发生数稍高，但这一结果可能与母亲所患疾病，伴用其它药物和偶然性有关。由于妊娠期应用赛庚啶对孕妇和胎儿安全性的研究尚不充分，故本品以用于特需的孕妇为宜。
（4）氯雷他定  FDA分类B。对怀孕的大鼠和兔分别应用75和150倍于人的用量后未发现致畸。妊娠期妇女应用于本品对胎儿是否安全，目前尚无充分和可供对照的研究报道。
（5）西替利嗪  FDA分类B。动物实验未发现致畸。孕妇应用本品对胎儿是否安全，目前尚无充分和可供对照的研究报道，故对于早期妊娠妇女仍应慎用。
（6）甲氰咪胍，FDA分类B。动物实验未发现致畸，但有微弱抗雄激素作用。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的460名新生儿中，结果显示本品对胎儿无致畸影响。
（7）雷尼替丁，FDA分类B。动物实验未发现致畸。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的516名新生儿中，结果显示本品无致畸。
（8）法莫替丁（Famotidine hydrochloride, Pepcid）  FDA分类B。动物实验未发现致畸。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的33名新生儿中有2例（6.1%）存在重度畸形（期望指数为1）。由于病例数过少，甚难由此作出确切的评价。
FDA C级药物
（1）甲氧苄二胺，美吡拉敏（Pyrilamine, Mepyramine）  FDA分类C。据美国国家围产期协作计划的研究资料，母亲在妊娠头三个月内应用美吡拉敏的121名新生儿中畸形率未见增高。产前2周内应用本品，可能增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成。
（2）氯苯那敏，扑尔敏，FDA分类C。据美国国家围产期协作计划的研究资料，1070名孕妇于妊娠头三个月内应用本品，未发现胎儿有致畸。有报道，产前2周内应用抗组织胺药物，新生儿中发生晶状体后纤维组织形成的较多。
（3）羟嗪（Hydroxyzine[Vistaril]）  FDA分类C。常用的羟嗪制剂有盐酸羟嗪（安泰乐）和双羟萘羟嗪（hydroxyzine pamoate）。对孕鼠应用大剂量本品有致畸。但在人类尚未证实有致畸性。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的828名新生儿中，口裂的发生数较高，但这可能有偶然性。生产厂认为有关早孕期应用本品对胎儿安全性的研究资料尚不充分，故早孕期忌用。
（4）溴苯吡丙胺，溴苯那敏（Brompheniramine）  FDA分类C。据美国国家围产期协作计划的研究资料，65名孕妇于妊娠首三个月内应用本品，其新生儿中竟有10例存在畸形。故孕妇不宜应用。
（5）特非那定  FDA分类C。啮齿动物试验未发现致畸。美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的1034名新生儿中，出现多指（趾）者较多，两者间是否存在因果关系，尚须更多的研究。 
6．维生素
(1) 维生素A  若补充量过大，且正值妊娠5～20天，胚胎按无脑→眼缺陷→腭裂→脊柱裂→肢体残缺顺序出现畸形。维生素A过量或缺乏均可致畸：心脏畸形、缺乏时出生的婴儿为小脑畸形和无眼症、视网膜裂隙、异位输尿管及膈疝，超剂量服用维生素A导致婴儿泌尿生殖系统畸形，并伴有小耳、小眼症。
(2) 维生素B6（FDA等级为A）  长期大量服用可出现类似“反应停”样畸形，四肢短小。
(3) 维生素D  过量可致新生儿主动脉狭窄及硬膜裂，过量应用维生素D可引起新生儿血钙过高，智力发育障碍，瓣上性主动脉狭窄，缺乏时可引起佝偻病，骨骼畸形。 
7．维甲酸类药物
（1）异维A酸（Isotretinoin, Accutane）  FDA分类X。动物实验有致畸作用。FDA和美国疾病控制中心（CDC）等机构共收集到154名孕期应用异维A酸的病例报道，有关妊娠结局的情况为：95例作了选择性流产，12例自然流产，26例分娩正常婴儿，21例分娩有畸形的胎儿，其中3例死胎，9例生后死亡。胎儿畸形的种类包括脑积水、小头、小耳、耳道发育不良、室间隔缺损、主动脉弓闭锁、面部畸形、小眼、小颌、腭裂等。目前认为停止用药一个月后怀孕对胎儿最为安全。凡已妊娠或准备妊娠的妇女，都禁用本品。
（2）阿维A酯，银屑灵（Etretinate, Tegison）  FDA分类X。本品对人类有致畸作用。有资料报道，29名怀孕妇女应用本品，在所出生的新生儿中有10例存在畸形。文献报道，6名妇女应用本品4～78月，其中3名在停药后12个月时，在血中检测到阿维A酯；1名在停药后18个月时仍能在血中检测到阿维A酯；2名分别于停药12和14个月时进行检测，结果阴性。有学者建议，孕妇在停药2年内应避孕。