调脂治疗与提高hdl的质量王宁夫.pptx

2020/2/5,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,调脂治疗与提高,HDL,的质量,杭州市第一人民医院,王宁夫,HDL,与冠心病,1952,年，,Littmann,首次发现冠心病患者的血浆,HDL-C,水平较正常人低。,60年代后,Gofman,等 发现冠心病组的,HDL-C,水平普遍较低，而正常对照组的,HDL,C,处于正常或高于正常水平。,1993,年,JAMA,荟萃,19,个前瞻性研究资料：其中,15,个研究结果表明，血浆低,HDL-C,与冠心病的发生呈显著负相关。,HDL,与冠心病,Framingham,心脏研究,(FHS),脂质与临床死亡率追踪研究,(LRCF),冠状动脉一级预防试验,(CPPT),多危险因素干预试验,(MRFIT),低,HDL,C,与高发冠心病的危险性密切相关,血浆,HDL,C,每升高,0,026mmol,L,，男性冠心病发生的危险性降低,2,(FHS,，,CPPT,，,MRFIT),，女性降低,3,(FHS),。,100,160,220,Risk of CHD,即使,LDL-C,较低时,低,HDL-C,仍然是冠心病风险的独立预测因素,HDL-C(mg/dL),LDL-C(mg/dL),25,Adapted from Gordon T et al.Am J Med 1977;62:707-714,.,45,65,85,调脂治疗应重视提高,HDL-C,的功能,降低,LDL-C,是调脂治疗首要目标，但不是惟一目标。,低密度脂蛋白胆固醇（,LDL-C）,水平升高与高密度脂蛋白胆固醇（,HDL-C）,水平降低对动脉粥样硬化性心血管病同样危险。,他汀类药物广泛应用于冠心病的一级预防和二级预防，但只能将心血管事件减少1/3，其中,HDL-C,水平低是主要原因之一。,降低动脉粥样硬化性心血管病的危险，升高,HDL-C,水平可能是降低,LDL-C,外的另一个潜在治疗方向,比升高,HDL-C,水平更重要的是提高它的功能。,HDL,的类型与作用,高密度脂蛋白,(HDL),是一组不均一的脂蛋白，具有异质性。,HDL,对心血管的保护作用与,HDL,亚型在血中的相对含量、颗粒大小有关，,HDL,亚型组成异常可能与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展密切相关。,HDL,的类型与作用,preB1-HDL,preB-HDL preB2-HDL,preB3-HDL,HDL HDL2b,HDL2a,A-HDL HDL3a,HDL3b,HDL3c,与细胞胆固醇的流出有关,与细胞胆固醇的酯化、转运及清除有关,HDL,的类型与作用,已有的证据显示，冠心病患者血清中,preB1-HDL,、,HDL3b,、,HDL3c,水平显著升高，,HDL2b,显著减少。,冠状动脉病变严重程度与,HDL,亚类分布相关,大颗粒,HDL2b,百分含量随病变程度增加，呈现显著递减式减少,;,小颗粒的,preB1-HDL,、,HDL3b,及,HDL3a,则恰好相反，同时随冠脉狭窄程度的增加，,TG,水平呈现递增式增加。,冠脉狭窄程度积分,(CSS),与血清中,preB1-HDL,、,HDI 3a,、,HDL3b,呈正相关，与,HDL 2b,呈负相关,(PO,01),。,多元逐步回归分析结果显示，,apoB100,、,HDL2b,、,TG,、,HDL-C,、,TC,HDL-C,、,apoAI,都是,CHD,的独立危险因素。,健康男人与女人中,HDL,颗粒大小与冠心病发生危险的关系,EPIC-Norfolk,研究中，高密度脂蛋白颗粒大小与冠心病发生危险相关，颗粒越小，发生冠心病的危险程度越高。,升高,HDL-C,水平的问题,2006年,ILLUSTRATE,研究随访24个月,与阿托伐他汀单药组相比，,torcetrapib,阿托伐他汀组,HDL-C,水平升高61%，,LDL-C,水平降低20%，但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异。,中期分析结果表明联合治疗组死亡率、心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组,醛固酮水平和血压升高,该试验于2006年12月被提前终止。,T,orcetrapib,作,用,在接受,T,orcetrapib,治,疗组中，死亡和心血管事件发生的危险因素升高，该试验提前终止！,Anacetrapib,2007年12月，另一个,CETP,抑制剂,Anacetrapib,的首个研究结果问世。,该研究显示，,Anacetrapib,具有剂量依赖性的调脂作用。,HDL-C,最高升幅为129%，,LDL-C,最高降幅为38%。,在健康人群中的研究显示，,Anacetrapib,并未使血压升高，初步证实,CETP,缺乏与高血压之间无必然联系，,其安全性尚需大规模人群长期研究确定。,改善,HDL-C,的功能更为重要,升高,HDL-C,不一定是针对,HDL-C,为治疗靶点,血浆稳态,HDL-C,水平并不代表,HDL-C,体内功能即胆固醇逆转运的速率,血浆,HDL-C,水平对心血管疾病（,CAD）,有重要影响，而,HDL,本身结构和功能的改变也对,CAD,有重要作用。,“好”,HDL,具有抗炎作用,，,能促进胆固醇逆转运，减少单核细胞趋化蛋白(,MCP-1),生成；,“坏”,HDL,具有促炎症作用,，,其促进胆固醇逆转运的能力减弱，抗炎和抗氧化活性降低。,HDL-C,结构改变可导致功能降低或丧失，从而失去抗动脉粥样硬化作用。,延缓或预防动脉粥样硬化,HDL-C,血管保护作用机制主要有促进胆固醇逆转运（,RCT）、,抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性磷脂、减轻内皮功能不全、抗血栓和促纤溶作用。,HDL-C,抗动脉粥样硬化主要与,RCT,有关。,RCT,指将外周组织（包括动脉壁）游离胆固醇通过血浆脂蛋白转运至肝脏，并通过肝脏排泄的过程。,HDL-C,是冠心病患者获益的重要潜在因素,HDL,抑制动脉粥样硬化斑块进展,黏附分子,单核细胞,内膜,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,单核细胞趋化因子,（,MCP-1,）,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,HDL,促进胆固醇逆向转运,被修饰的,LDL,HDL,抑制,LDL,的氧化,HDL,抑制黏附因子的表达,胆固醇逆向转运：,HDL,的功能更重要,A-I,Liver,CE,FC,FC,FC,LCAT,胆酸,胆汁,SR-,B,I,A-I,ABC,A,1,Macrophage,CE,B,LDLR,VLDL/LDL,CETP,成熟,HDL,新生,HDL,CE,SR,-,A,氧化,LXR,粪便,FC,ABC,G,1,LXR,LXR,LXR,ABC,A,1,ABCA1,=,ATP,结合盒转运体,LCAT=,胆固醇酰基转移酶,;,LDLR=,LDL,受体,;,CETP=,胆固醇,酯转运蛋白,;SR-BI,清道夫受体类别,B,I,型；,SR-A,清道夫受体类别,A,LXR=,肝脏,X,受体;FC=,游离胆固醇；,HDL,的理想调整,升高,HDL-C,水平并改变其亚型分布。,提高,HDL-C2/HDL-C3,的比值，,增加,apoA/apoA,增加,HDL,体积，减少,HDL,密度。,升高,HDL,研究,升高,HDL,方法,规律有氧运动,2,月后,HDL-C,水平升高,5,戒烟者可使,HDL-C,浓度升高,4 mg,dL,体重每下降,1,公斤,HDL-C,升高,0.35 mg,dl,升高,HDL-C,的常见药物,烟酸类和贝特类药物。,烟酸是目前最有效的升高,HDL-C,的药物，它能增加较大的,HDL,亚型的浓度（,H4，H5），,但对较小的亚型（,H1，H2，H3）,没有影响。,烟酸所致的这种,HDL,亚型的变化对临床是有利的。,最近研究表明烟酸和辛伐他汀联合治疗，较大的,HDL,亚型增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用,HDL,动脉粥样硬化治疗研究（,HATS）,辛伐他汀（平均用量13,mg/d）,和烟酸（平均用量2.4,g）,联合组,降低一级复合心血管终点事件（60%，,P=0.02）。,冠脉造影治疗组动脉粥样硬化斑块消退0.4%（,P0.001），,在代谢综合征亚组，辛伐他汀联合烟酸组降低心血管事件40%，冠脉病变进展减少90%。,贝特类药物有利于清除血液循环中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血浆中甘油三酯水平。它可以促进,RCT，,提高血浆,HDL-C,水平。,除了传统升高,HDL-C,的药物外，针对,HDL-C,代谢的多个调节步骤的靶点的开发的药物是未来发展的热点。,载脂蛋白-（,apoA）,的治疗,apoA,是,HDL,中的主要蛋白，几乎存在于所有的,HDL,中,通过转基因使,apoA,过度表达，或通过静脉内输注,apoA,可以显著延缓、甚至逆转动物动脉斑块的进展。,apo A-I,水平的提高可反应,HDL-C,“,质,”,的改善。,加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运,噻唑烷二酮,胰岛素增敏剂，促进巨噬细胞胆固醇流出,使血浆,HDL-C,水平升高3%5，降低胰岛素抵抗.,罗格列酮（,Ragaglitazar）,能增加,HDL-C、,降低甘油三酯，提高2型糖尿病患者和动物糖尿病模型的胰岛素敏感性。,肝脏,X,活化受体（,LXR）,激动剂能够减轻鼠的动脉粥样硬化程度。有人推测,LXR,激动剂作为提高胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化,apoAIMilano,治疗,apoAIMilano,是一种,ApoA,的基因突变，虽然血浆,HDL-C,水平低，却可延长寿命，抑制动脉粥样硬化发生。,临床试验:每周输注重组,apoAMilano,磷脂复合物共5周后，,冠脉粥样硬化斑块的体积较基线时明显缩小。,没有提高体内,HDL-C,水平，,机制是通过促进胆固醇逆向转运或增强,HDL,的功能,apoAMilano,比野生型,apoA,具有更强的抗氧化能力，而不是增加,HDL-C,的数量。,口服,apoA,模拟肽(,D-4F),动物试验表明，它可以使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高,HDL-C,的作用。,它的主要作用可能是提高,HDL-C,的抗炎功能。,D-4F,也可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运。,调脂治疗的方向,降低,LDL-C,是调脂治疗的首要目标，但不是调脂的惟一目标。,多途径干预应为今后调脂治疗的主导方向。,提高,HDL-C,水平可延缓或预防动脉粥样硬化的发生，,注重,HDL-C,水平的同时，改善,HDL-C,功能的药物开发是发展的重要方向。,针对,HDL,代谢和胆固醇逆向转运的治疗措施,从而阻止乃至逆转动脉粥样硬化,并进一步减少心血管事件,”,。,谢谢,!,