糖皮质激素的合理应用讲解学习.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖皮质激素的合理应用,肯達爾,Edward Calvin Kendall,(18861972),美國,Mayo Clinic,糖皮质激素的问世，开启了一个全新的治疗时代,賴希斯坦因,Tadeus Reichestein,(18971996),瑞士巴塞爾大學,亨奇,Philip Showalter Hench(18961965,）,美國,Mayo Clinic,糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上,具有里程碑意义,1950,诺贝尔生理,/,医学奖,内 容,糖皮质激素来源及分类,糖皮质激素的生理、药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素的禁忌症、不良反应,糖皮质激素在特殊人群中的使用,糖皮质激素来源,天然的肾上腺皮质激素,(adrenocortical hormones),肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成,C,21,甾体,属于类固醇激素,(,甾体激素,),作为药物,，,人工合成的糖皮质激素,，,分为两类,:,与天然结构类似的化合物,对天然产物进行改变结构的化合物,糖皮质激素分类,按合成激素的结构分类：,类似天然的糖皮质激素,氢化可的松,（,hydrocortisone,，,皮质醇）、可的松,(cortisone,，,考的松,，,皮质素,),人工合成并改变结构的糖皮质激素,泼尼松,(prednisone,，,强的松,),泼尼松龙,(prednisolone,，,强的松龙,，,氢化泼尼松,),甲基泼尼松龙,(methylprednisolone,，,甲基强的松龙,，,甲强龙,),曲安西龙,(triamcinolone,，,去炎松,),曲安奈德,(triamcinolone acetonide,，,曲安缩松,),地塞米松,(dexamethasone,，,氟美松,),倍他米松,(betamethasone),帕拉米松,(paramethasone),氟西奈德,(fluocinolone acetonide,，,氟轻松,，,肤轻松,）,等,人工合成的糖皮质激素的特点,与血浆皮质激素结合球蛋白,CBG),结合较少，游离部,分多,与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，,如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松,强,2,、,5,、,7,倍,在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久,生物活性较天然糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应,糖皮质激素分类,按作用持续时间分类,短效药物,氢化可的松和可的松，作用时间为,8-12,小时,中效药物,泼尼松、泼尼松龙、,甲基泼尼松龙,作用时间为,12-36,小时,长效药物,地塞米松、倍他米松，作用时间为,36-54,小时,按给药途径分类,口服、注射、吸入、局部外用,内 容,糖皮质激素来源及分类,糖皮质激素的生理药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素的禁忌症、不良反应,糖皮质激素在特殊人群中的使用,糖皮质激素的生理作用,生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、,脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能,糖代谢,-,机体调节糖代谢的重要激素之一,升高血糖的机制：,抑制外周组织对葡萄糖的利用,增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物,促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量,减慢葡萄糖氧化分解过程,糖皮质激素过多可出现,类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应,蛋白质代谢,促进蛋白质分解代谢,抑制蛋白质合成，导致负氮平衡,长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，,影响儿童生长,脂肪代谢,促进脂肪分解,-,直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解,增加血中游离脂肪酸含量,升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体,内总脂肪量,超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,糖皮质激素的生理作用,水和电解质代谢,生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用,糖皮质激素过多时与,11,-,羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失,糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出,肾上腺糖皮质激素的生理作用,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用,抑制感染性和非,感染性炎性反应,减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润,减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成,糖皮质激素的药理作用,免疫抑制作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应,抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应,减少,T,淋巴细胞,、单核细胞、嗜酸性粒细胞数目，降低免疫,球蛋白与细胞表面受体的结合能力,抑制白介素的合成与释放，降低,T,淋巴细胞向淋巴母细胞,转化，抑制原发免疫反应的扩展,糖皮质激素的药理作用,免疫抑制作用,抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球,蛋白浓度,动物实验,小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫,大剂量糖皮质激素抑制,B,淋巴细胞转化成浆细胞，,减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子,降低机体防御功能，可致感染扩散加重,糖皮质激素的药理作用,抗休克作用,扩张血管，增强心肌收缩力,降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环,稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力,广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,其他,刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加,改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨,髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多,大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及,嗜酸性粒细胞,大剂量糖皮质激素使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间,提高中枢神经系统兴奋性出现欣快、激动、失眠；,可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥,使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提,高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,糖皮质激素的药理作用,药物,作用持续时,间（小时）,糖皮质激,素作用,盐皮质,激素作用,等效剂,量（,mg,）,血浆半衰,期（分钟）,短效,可的松,8-12,0.8,0.8,25,30,氢化可的松,8-12,1,1,20,90,中效,强的松,12-36,4,0.8,5,60,强的松龙,12-36,4,0.8,5,200,甲强龙,12-36,5,0.5,4,180,长效,地塞米松,36-54,20-30,0,0.75,100-300,倍他米松,36-54,20-30,0,0.6,100-300,常用糖皮质激素的药理学特点,常用糖皮质激素药动学特性比较,血浆,17-,羟类固醇,ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素甲泼尼松,常用糖皮质激素药动学特性比较,长效激素地塞米松,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,day,night,24 Hour period,24 Hour period,正常分泌,外源激素使用后,平衡有效性和安全性,长期大量用药,短效糖皮质激素,中效糖皮质激素,长效糖皮质激素,盐皮质激素活性,高血压,低血钾,水肿,肾上腺功能抑制,生长抑制,HPA,轴抑制,Y,E,S,肾上腺功能减退,生理替代治疗,其他激素无效,短期治疗,甲泼尼龙（甲强龙）,有效性,安全性,水钠潴留作用小于,氢化可的松和泼尼松龙,中效激素，生物半衰期较短,对,HPA,轴抑制作用较弱,氢化可的松,x,5,倍,可长期使用,泼尼松龙,x,1.25,倍,肝功能不全,可安全使用,内 容,糖皮质激素来源及分类,糖皮质激素的生理、药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素的禁忌症、不良反应,糖皮质激素在特殊人群中的使用,糖皮质激素类药物适应证,自身免疫性疾病,过敏性疾病,器官移植,严重感染或炎性反应,预防炎性反应后遗症,抗休克,血液系统疾病,内分泌性疾病,眼病,皮肤疾病,肾脏疾病,结节病,脑水肿,特发性肺纤维化,2002,年欧洲风湿病学会（,EULAR,）推荐激素剂量,Buttgereit F,da Silva JA,Boers M,et al.Ann Rheum Dis,2002,61(8):718-722.,小,剂,量：,7.5mg/d,泼尼松等效剂量,中等剂量：,7.5mg-30mg/d,泼尼松等效剂量,高,剂,量：,30mg-100mg/d,泼尼松等效剂量,极高剂量：,100mg/d,泼尼松等效剂量,冲击疗法：,250mg/d,泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天（,5,天）,大剂量糖皮质激素冲击疗法,1970,年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急,性排斥反应,后应用于,SLE,或血管炎严重并发症,一般使用甲基强的松龙（,MEP,）,MEP 1g/d,3d,，临床反应可持续,4,12,周,CTD,合并,DAH,胸部,X,相,CTD,合并,DAH,胸部,CT,：弥漫性出血性肺泡炎,DAH,A,支气管镜下正常隆突,C,血性肺泡灌洗液,HE,300,B,支气管镜下隆突出血,D,肺组织活检,HE,150,氯气中毒，治疗前,氯气中毒，甲强龙冲击治疗后,5,天,M,，,18,，急性白血病化疗后,IPA,。抗真菌治疗,2,周，白细胞恢复。原有病灶缩小，出现两肺间质性病变。,加用激素治疗（甲泼尼龙,40mg/d,，,3,天后减量），,抗真菌治疗不变,激素治疗,2,周,（抗真菌治疗）,激素使用注意事项（,I,）,剂量从足量开始,长期使用后撤、停时逐渐减量,长期用药应寻找最适合的最小维持量,出现反跳现象应及时处理,密切监测糖皮质激素类药物的不良反应,激素使用的注意事项,(II),注意感染的发生,定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并,进行眼科检查,长期大剂量应用时，注意定期行双侧髋关节,X,线 片检查及骨密度测定，必要时行,MRI,检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松,补充钙和维生素,D,，以防止骨质疏松和骨折的发生,内 容,糖皮质激素来源及分类,糖皮质激素的生理、药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素的禁忌症、不良反应,糖皮质激素在特殊人群中的使用,糖皮质激素的禁忌症,绝对禁忌症,相对禁忌症,现正患有严重精神,病和癫痫,活动性消化性溃疡,病,新近胃肠吻合术,角膜溃疡,抗菌药不能控制的感染,糖尿病,严重,高血压,结核,精神病史,银屑病,如果必须使用才能挽救病人生命时，可在积极治疗原发病，严密监测的基础上慎重使用,糖皮质激素长期治疗不良反应,Cushing,s,：,糖尿病,高血压,高血脂,骨质疏松症,水,/钠,潴留,男性化,严重,CNS,疾患,糖皮质激素长期治疗不良反应,消化道疾患,细菌感染,病毒感染,肾上腺分泌不足,生长延缓,白内障,动脉硬化,Ann Med Int(1994);145:S2 5-10,GCs,不良反应严重程度分类,危及生命,免疫抑制导致感染,消化道出血,轻度,皮肤,Cushing,s,综合征,精神症状,器官受损,骨质疏松、坏死,高血压,糖尿病,青光眼,抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录,诱导成骨细胞凋亡,增加破骨细胞活性,骨质疏松、坏死,GCs,主要副作用的发生机理,(1),骨骼改变,GCs,主要副作用的发生机理,(2),心血管系统,钠潴留，血容量增加,血管壁对血管紧张素,和儿茶酚胺反应增加,高血压,GCs,主要副作用的发生机理,(3),糖尿病,促进肝糖异生,蛋白质与脂肪分解,血糖、血脂升高,GCs,主要副作用的发生机理,(4),免疫抑制,淋巴细胞具有,GCs,高亲和力受体,GR,，,GC,与,R,结合后激活核酸内切酶，,DNA,断裂，淋巴细胞溶解,广泛抑制细胞因子和抗体合成,嗜酸细胞凋亡,GCs,主要副作用的发生机理,(5),消化道出血,GCs,抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重,GCs,促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血,GCs,引起的副作用与服用剂量的关系,Pinar Ce,等於,2006,年观察了,33,例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g,以上的甲强龙，,5,例（,15.5%,）发生了骨坏死。对照组未接受,GC,的,27,例,MS,患者无一例发生骨坏死。,(Eur J Neurology,2006:13(8):857-61),GCs,引起的副作用与服用剂量的关系,据英国,Panoulas,等报告：在,400,例,RA,患者中，有高血压者,282,例，占,70.5%.,其中：,281,例未曾服用或服用,GC,少于,3,个月者，,189,例（,67.3%,）患有高血压,58,例 每日服用,Prednisolone 1.5mg,同样会出现全身副作用,B.Lipworth,Arch.Int Med,1999,内 容,糖皮质激素来源及分类,糖皮质激素的生理、药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素的禁忌症、不良反应,糖皮质激素在特殊人群中的使用,糖皮质激素类药物,-,老年患者用药,警惕,高血压,警惕,糖尿病,警惕,更年期后女性骨质疏松加重,糖皮质激素类药物,-,儿童用药,全身用药,，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育,，,长期服用发生骨质,疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加,采用,短效,或,中效,制剂，避免使用长效制剂,(,如地塞米松,),口服中效制剂,隔日疗法,可减轻对生长的,抑制作用,须密切观察不良反应,对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗,，,激素用量,应根据体表面积,而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿,局部用药,吸入型糖皮质激素,布地奈德批准用于儿童、孕妇（,B,）,正确使用吸入装置，保证剂量准确,吸入后漱口并吐出,全身用糖皮质激素类药物,-,妊娠期用药,药物名称,人类数据,美国,-FDA,危险分级,氢化,(,可的,松,),有致畸危险,可使用,D,(1-3,月,),C,轻微致畸和毒性作用，但用药的,益处远大于危险性，应权衡利弊,泼尼松,(,龙,),有致畸危险,可使用,D,(1-3,月,),C,广泛使用,有轻微致,畸作用,地塞米松,有致畸危险,可使用,D,(1-3,月,),C,孕妇益处远大于胎儿危险，,目前尚无资料证明存在危险,性,甲泼尼龙,无资料,全身用糖皮质激素类药物,-,妊娠期用药,现有资料显示，激素类药物在妊娠最初,3,个月时用药的安全性存,在争论，临床研究结果有矛盾,有荟萃分析显示全身用药可导致少量但与用药明显相关的口,腔裂发生,虽然存在可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和,胎儿利弊用药,正常人群口腔裂的发生率低：,1/1000,，,发生率略有增加，对整体畸形发生率影响,很小,妊娠,12,周后上颚发育结,束，之后用药是安全的,上述信息来自国外资料，有危险性，但危险性较小，应权衡利弊使用,全身用糖皮质激素类药物,-,妊娠期用药,氢化可的松,透过胎盘比例小：,10%-15%(85%,经胎盘代谢失活为可的松,),治疗孕妇疾患,泼尼松龙,经胎盘代谢失活为泼尼松，比例不详，但有报道可同时治疗,孕妇和胎儿疾患,地塞米松,透过胎盘比例大：,46%(54%,经胎盘代谢失活,),治疗胎儿疾患,药物,剂型,SFDA,获批情况,FDA,Pregnancy Category,FDA,获批情况,欧盟获批情况,雾化布地奈德,雾化,是,B,是,是,雾化氟替卡松,雾化,否,C,否,是,雾化倍率米松,雾化,是,C,否,否,布地奈德福莫特罗,DPI,是,C,是,是,沙美特罗氟替卡松（,DPI,）,DPI,是,C,是,是,倍率米松福莫特罗,pMDI,是,C,否,是,不同,ICS,的获批情况,全身用糖皮质激素类药物,-,哺乳期用药,糖皮质激素类药物可由乳汁恒量分泌,乳汁浓度是血浆浓度的5%-25%,经乳汁摄入药量 0.1%的母体剂量,不足月婴儿内源性激素分泌量的10%,短效激素,：内源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据。,中效激素,：在母乳中有微量分泌。母亲服用,泼尼松,20mg/日，,甲泼尼龙,8mg/日，乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出，可于服药3-4小时后哺乳，以减少婴儿摄入量。,长效激素,：,未见在哺乳期使用的报道,，因此没有相关数据，但推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁，应避免长期使用，或用药期间停止哺乳。,上述信息来自国外资料，有可能对婴儿造成不良影响，应权衡利弊使用。,围手术期的激素应用,对于,长期使用,GC,治疗的患者,，其肾上腺皮质分泌功能处于相对不足，手术，应激状态下不能分泌相应,GC,，可能诱发,GC,不足的危象,在围手术期预防性应用,GC,可提高患者的手术应激耐受能力，帮助患者平稳,度过手术创伤期，防止肾上腺皮质功能不全的发生,围手术期给予,GC,作预防性保护,:,剂量取相当于外科应激所需要的剂量即可,（术前肾上腺分泌量的,1,4,倍）,eg,：,SLE,患者长期应用,pred 10mg/,天：术前术后三天：氢化可的松,100mg q8h,，然后恢复原剂量,