单基因病专业知识讲座.pptx

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Medical Genetics,10,单基因遗传病（一）,Single Gene Disorder,单基因病专业知识讲座,第1页,分子病（,molecular disease),血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺点病、免疫球蛋白缺点病,先天性代谢缺点(,inborn errors of metabolism),单基因病专业知识讲座,第2页,一、血红蛋白病,(,Hemoglobin,Hb),血红蛋白分子合成异常引发疾病包含：,血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常,地中海贫血：珠蛋白合成速度降低,均为基因突变引发,单基因病专业知识讲座,第3页,血红蛋白是血液中红细胞携带、运输氧气和二氧化碳载体。,蛋白质部分（珠蛋白）,HB,辅基（血红素）,单基因病专业知识讲座,第4页,血红蛋白结构,单基因病专业知识讲座,第5页,单基因病专业知识讲座,第6页,单基因病专业知识讲座,第7页,单基因病专业知识讲座,第8页,正常人体血红蛋白,发育阶段 血红蛋白 分子组成,胚胎,Gower,2,2,Gower,2,2,Portland 2,G,2、2,A,2,胎儿,（8周至出生）,F ,2,G,2,、,2,A,2,成人,A（95%）,2,2、,A2（3%）,2,2,单基因病专业知识讲座,第9页,正常血红蛋白,单基因病专业知识讲座,第10页,异常血红蛋白,单基因病专业知识讲座,第11页,3,、,异常血红蛋白产生机制,珠蛋白基因突变肽链（类,链、类,链）结构异常,单基因病专业知识讲座,第12页,突变类型,：,1）点突变,错义突变,：（镰状细胞贫血，,链,N,端6,GluVal）,无义突变,：（,Hb Mckees Rorks,变异型，,链145,UAUUAA，C,端少了2个氨基酸）,终止密码子突变,：（,Hb seal Rock,变异型，,链,UAAGAA，3,，,多31个氨基酸）,单基因病专业知识讲座,第13页,2）移码突变,：,碱基缺失或插入（,Hb Tak ,链第147位终止密码子,UAA,前插入2个碱基,AC）,单基因病专业知识讲座,第14页,3,）,密码子缺失和插入,：,组成某个密码子碱基同时缺失或插入一个或多个密码子肽链缺乏或增加了部分氨基酸结构和功效异常,单基因病专业知识讲座,第15页,4,）,融合突变,：,（,Hb Lepore,变异型，基因,和,发生错误联合和不等交换,链,N,端和,链,C,端部分融合,链）,单基因病专业知识讲座,第16页,4、异常血红蛋白主要遗传效应：,血红蛋白稳定性改变，表现为：,多肽链构象改变；,血红素所在位置构象改变；,血红蛋白带氧能力降低（红细胞增多症或高铁血红蛋白病）。,单基因病专业知识讲座,第17页,5,、,常见血红蛋白病,1,）,镰状细胞贫血症（,sickle cell anemia,HbS，AR）,单基因病专业知识讲座,第18页,单基因病专业知识讲座,第19页,单基因病专业知识讲座,第20页,临床表现：组织缺氧,溶血性贫血,单基因病专业知识讲座,第21页,镰型红细胞,单基因病专业知识讲座,第22页,镰型红细胞,单基因病专业知识讲座,第23页,单基因病专业知识讲座,第24页,杂合子检出：重组,DNA,技术,单基因病专业知识讲座,第25页,单基因病专业知识讲座,第26页,2)血红蛋白,M,病(,Hemoglobin M Disease,，,HbM，AD),87His,92,His,;,58His,63,His,中基因突变可使,Fe2+Fe3+,携氧能力降低，组织缺氧产生紫绀症状。,单基因病专业知识讲座,第27页,单基因病专业知识讲座,第28页,3）,地中海贫血（,珠蛋白生成障碍性贫血）,地中海贫血,(,-thalassemia),地中海贫血,(,-,thalassemia),单基因病专业知识讲座,第29页,单基因病专业知识讲座,第30页,单基因病专业知识讲座,第31页,地中海贫血,（-Thalassemia,常染色体不完全显性）,一条16号染色体上缺失一个,基因-,+,地贫,缺失两个,基因-,0,地贫,单基因病专业知识讲座,第32页,两种,地贫基因可组成不一样综合症：,Hb Barts,胎儿水肿综合症（,0,/,0,）,血红蛋白,H,病（,0/,+,）,标准型（轻型）,地中海贫血,（,0,/,A,或,+,/,+,）,静止型,地中海贫血（,+,/,A,）,单基因病专业知识讲座,第33页,单基因病专业知识讲座,第34页,单基因病专业知识讲座,第35页,地中海贫血分子机制：,缺失型,非缺失型,单基因病专业知识讲座,第36页,缺失型,+,地贫：,缺失,2,基因（左侧缺失，非洲）,缺失,2,基因3,端和,1,基因5,端（右侧缺失）,0,地贫：缺失区域包含,、,1,、,2,及,1,基因,单基因病专业知识讲座,第37页,非缺失型：,包含剪接接头缺失型、高度不稳定,链变异型、移码突变、无义突变、,mRNA,加尾信号突变型、终止密码突变,单基因病专业知识讲座,第38页,珠蛋白生成障碍性贫血（,-,Thalassemia,AR）：,完全不能合成,链-,0,地贫,能部分合成,链（约为正常5%30%）-,+,地贫,单基因病专业知识讲座,第39页,两种,地贫基因可组成不一样综合症：,重型,地中海贫血,（,0,/,0,及,0,/,+,）：,严重溶血性贫血,轻型,地中海贫血,（,0,/,A,及,+,/,A,）：,轻度贫血,中间型,地中海贫血,（,+,/,+,及,+,/,+,）：,表型介于重型和轻型之间,单基因病专业知识讲座,第40页,单基因病专业知识讲座,第41页,单基因病专业知识讲座,第42页,单基因病专业知识讲座,第43页,地中海贫血分子机制单个碱基取代、个别碱基插入或缺失）,无功效,mRNA,突变型,RNA,加工障碍突变型,转录调控区突变型,RNA,裂解信号突变型,单基因病专业知识讲座,第44页,二、血浆蛋白病,(,Plasma Protein Disease),1、,血友病,A,（hemophilia,XR，,甲型血友病或第因子缺乏症）,单基因病专业知识讲座,第45页,单基因病专业知识讲座,第46页,F,由三种成份组成：,F,AHG,（,抗血友病球蛋白，,F,凝血成份）,FAg,（,因子相关抗原）,vWF,（von Willebrand,因子),AGH,基因定位于,Xq28,26,外显子，,25,个内含子,单基因病专业知识讲座,第47页,临床表型：,重型,：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血,中间型,：发病年纪较早，出血倾向较显著,轻型,：发病年纪较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少,单基因病专业知识讲座,第48页,单基因病专业知识讲座,第49页,单基因病专业知识讲座,第50页,单基因病专业知识讲座,第51页,单基因病专业知识讲座,第52页,突变基因检测：,DNA,印记杂交技术,PCR-RFLP,技术,变性梯度凝胶电泳（,DGGE）,法、,RNA,酶裂解法及,PCR-SSCP（,单链构象多态性）法,单基因病专业知识讲座,第53页,2、,血友病,B,（Hemophilia B，XR）,凝血因子缺乏或其凝血功效降低所致,F,基因定位于,Xq27，,全长35,kb，,由8个外显子和7个内含子组成，成熟,F,由415个氨基酸组成。,单基因病专业知识讲座,第54页,单基因病专业知识讲座,第55页,不一样突变造成不一样临床表现：,大片段基因缺失 血浆中,F,抗原水平甚低或完全没有,严重血友病,B,点突变：无义突变,重型血友病,B,错义突变 不一样程度血友病,单基因病专业知识讲座,第56页,突变基因检测：,Southern,印迹杂交分析-大片段缺失,普通采取,RFLPs,连锁分析法,单基因病专业知识讲座,第57页,3、,血友病,C（,Hemophilia C，AR,）,又称,F,缺乏症或血浆凝血活酶前质（PTA）,缺乏症,单基因病专业知识讲座,第58页,4、,Von Willebrand Disease,（,血管性假血友病,AD,或,AR）,vW,因子缺乏所致。,vWF,基因定位于12,p13，,含52个外显子。,单基因病专业知识讲座,第59页,三、结构蛋白缺点病,组成细胞基本结构和骨架蛋白遗传缺点所致,包含：,胶原蛋白病(,inherited,disorders of collagen),、,肌营养不良症(,muscular dystrophy),等,单基因病专业知识讲座,第60页,1、,胶原旦白病,（Inherited Disorders of Collagen,）,1）,成骨不全,（,osteogenesis imperfecta,AD）,2),Ehlers-Danlos,综合症,（,Ehlers-Danlos,syndrome,AD or AR）,单基因病专业知识讲座,第61页,胶原（,Collagen）,不溶性纤维形蛋白质,含量最丰富蛋白质（30%以上）,三条,链缠绕而成螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸,类型：10各种,单基因病专业知识讲座,第62页,胶原基因定位：,Pro,1,()：17q21.3-q22,Pro,2,()：7q21-q22.1,Pro,1,()：12q14.3,Pro,1,()：2q21-q32.3,Pro,1,()、Pro,2,()：13q34,Pro,2,()：2q31-q32.3,Pro,1,()、Pro,2,()：21q22.3,Pro,3,()：2q37,单基因病专业知识讲座,第63页,成骨不全,(,Osteogenesis Imperfecta,AD or AR),型,胶原异常所致，含有遗传异质性,单基因病专业知识讲座,第64页,单基因病专业知识讲座,第65页,单基因病专业知识讲座,第66页,单基因病专业知识讲座,第67页,单基因病专业知识讲座,第68页,单基因病专业知识讲座,第69页,单基因病专业知识讲座,第70页,单基因病专业知识讲座,第71页,单基因病专业知识讲座,第72页,单基因病专业知识讲座,第73页,2）Ehlers-Danlos,综合症：（,AD,或,AR）,遗传异质性,各种亚型：,EDS,-EDS,等,，,EDS,型病情最严重,单基因病专业知识讲座,第74页,分子病因：,型：编码,型,胶原纤维,1,链胶原基因,COL5 A1、COL5 A2,突变,型：,COL3 A1,基因突变,型：赖氨酰羟化酶基因突变,a,型：,COL1 A1,缺点,b,型：,COL1 A2,缺点,c,型：前胶原,N-,肽酶缺点,单基因病专业知识讲座,第75页,单基因病专业知识讲座,第76页,单基因病专业知识讲座,第77页,单基因病专业知识讲座,第78页,单基因病专业知识讲座,第79页,单基因病专业知识讲座,第80页,2、,肌营养不良,（,Muscular Dystrophy),Duchenne,型肌营养不良症（,DMD，XR）,Becker,型肌营养不良症 （,BMD）,单基因病专业知识讲座,第81页,DMD,和,BMD,基因及其突变类型：,DMD,基因：定位于,Xp21.2，,全长约2300,kb，,含70个外显子，编码400,kd,多肽链-,dystrophin,5端或中央区缺失突变,dystrophin,无法合成（,DMD）,或合成量降低（,BMD）,单基因病专业知识讲座,第82页,单基因病专业知识讲座,第83页,单基因病专业知识讲座,第84页,单基因病专业知识讲座,第85页,四、受体病(,Receptor Disease),家族性高胆固醇血症:,(,familiar hypercholesterolemia,AD),病因,：,胆固醇代谢过程：,单基因病专业知识讲座,第86页,单基因病专业知识讲座,第87页,高胆固醇水平三种不一样效应：,1、,抑制,HMG-CoA,还原酶）,2、激活,ACAT,酶（脂酰辅酶,A),3、抑制受体基因转录 抑制新受体合成,单基因病专业知识讲座,第88页,突变分类(,碱基替换、插入、缺失等),1）,无受体合成,2）合成后转运到细胞表面过程缺点,3）受体与,LDL,结合缺点,4）内运过程缺点,5）在被凹聚集过程缺点,单基因病专业知识讲座,第89页,突变所产生效应：,受体缺点,细胞内胆固醇反馈抑制解除,单基因病专业知识讲座,第90页,五、膜转运蛋白病,囊性纤维样变(,cystic fibrosis,CF),胱氨酸尿症(,cystinuria,AR),先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(,congenital glucose-galactose malabsorption,AR),等,单基因病专业知识讲座,第91页,囊性纤维样变,CF,基因：7,q31，,全长250,kb，27,个外显子，26个内含子，编码约170,kd,膜整合蛋白-,CF,越膜传导调整蛋白（,CFTR）,CFTR：CL,-,通道蛋白,两个重复区域（6个越膜区，1个核苷酸结合折叠区），经过一个细胞质区域相连接-调整域（,regulatory domain),单基因病专业知识讲座,第92页,CFTR,基因突变类型,微小缺失,插入,错义突变,无义突变,剪接突变,单基因病专业知识讲座,第93页,发病机制和临床表现：,全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时去除,积滞在导管和腺泡中阻塞和感染,累及呼吸道,消化道,汗腺,男性患者伴先天性双侧输精管缺如,单基因病专业知识讲座,第94页,胱氨酸尿症(,cystinuria,AR),膜转运蛋白缺点,肾小管对氨基酸重吸收障碍,尿液中氨基酸含量升高,尿路结石,分型：,，,，,型为,AR,式遗传，对四种,AA,均不能吸收,，,均为不完全显性遗传,单基因病专业知识讲座,第95页,