远程会诊讲课.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/2/8,#,耐多药结核病化疗的现状与进展,首都医科大学附属北京胸科医院,&,北京市结核病胸部肿瘤研究所,李琦,概念与分类,概念,耐药结核病是指结核病患者感染的结核分枝杆菌被体外试验证实对一种或多种抗结核药物耐药。,分类,据耐药发生的时间,原发耐药：从未用过抗结核药物的患者，其感染的结核分枝杆菌被体外试验证实对一种或数种抗结核药物耐药。,继发耐药：在治疗中，因各种原因使原本敏感的结核分枝杆菌产生耐药,概念与分类,据耐药的种类,交叉耐药,结核分枝杆菌对一种药物产生耐药的同时又对其他抗结核药物产生耐药。,单耐药（,DR,）,多耐药（,PDR,）,耐多药（,MDR,）,前广泛耐药（,pre-XDR),广泛耐药,（,XDR,）,全耐药（,TDR,）,耐药数量,一种,一种以上,一种以上,三种及以上,四种及以上,数种,药物,任何,不同时包括,H,、,R,同时包括,H,、,R,H,、,R,、氟喹诺酮或一种注射剂,H,、,R,、氟喹诺酮、一种注射剂,所有一线、二线药物,发病率高，患者数量居全球第一位,耐多药结核病治疗的现状,原因：,病原学：,固有耐药性,自然突变,获得性耐药,持留菌,治疗与管理,化疗方案不合理,治疗不规律,药品供应和管理欠佳,WHO Region,2012,年,Estimated,Reported,Ratio,African,38,000,18,000,47%,American,8,000,2,967,37%,East Med.,17,900,2,236,12%,European,64,000,37,769,59%,S-E Asian,90,000,19,202,21%,West Pacific,75,000,4,473,6%,Global,292,900,84,607,29%,耐多药结核病治疗的现状,早期诊断率和发现率低,Not high burden,0.0-0.50,0.51-0.99,1.00-8.00,8.00,结核菌培养开展情况（每,5,百万人口）,复治,TB,患者,HR,药敏试验开展情况,原因：,诊断方法受限、,DST,开展情况欠佳、,新的诊断技术未普及,纳入治疗率低,耐多药结核病治疗的现状,原因：,管理,经济,治愈率或治疗成功率低，死亡率高,耐多药结核病治疗的现状,原因：,缺乏新药,化疗方案制定,不合理,不良反应发生,率高,疗程长,患者依从性差,失败率高,提高,DST,的检测率,一线药物,DST,：初治和复治菌阳患者从,7%,分别增加到,20%,和,100%,。（,H,、,R,的药敏试验检测从每年,80,万人增加到,190,万人。）,二线药物,DST,：确诊,MDR-TB,患者从,25%,增加到,100%,。,提高,MDR-TB,患者的有效治疗率,MDR-TB,患者规范治疗纳入率从,36%,提高到,100%,（发,现,100,万,MDR-TB,患者并纳入治疗）。,治疗成功率从,60%,提高到,75%,。,耐多药结核病控制的目标,耐多药结核病治疗的新进展,治疗指南的更新,WHO,中国防痨协会,WHO,UNION,耐多药结核病化疗,的新,进展,DR-TB,的密切接触者,DR-TB,暴发或高流行机构的暴露,者,DR-TB,高流行地区的,居民,初治失败者,短化治疗,2,3,月痰菌未转阴,者,HIV,感染,者,既往,应用,低质量抗结核药,的患者,复治,失败和慢性病,人,复发或返回的患者,初治患者,复治患者,患者发现,耐,药结核病,高危人群,耐多药结核病化疗的新进展,患者发现方法的更新,WHO,指南（,2011,年）推荐,H,、,R,耐药快速检测,对象：所有结核病患者,方法：,line probe assay and Xpert MTB/RIF,目的和益处：早诊、早治。提高治愈率，降低死亡率、继发耐药率、失败率和复发率。,风险：,DST,的假阳性结果导致患者的误诊和误治。,耐多药结核病化疗的新进展,推荐开展二线药物的药敏试验,对象：已确诊的,MDR-TB,患者,方法：浓度法、比例法等。,目的：早期发现二线药物耐药，便于调整治疗方案，提高治愈率。,风险：,DST,的假阳性结果导致患者的误诊和误治。,推荐核心药物的耐药检测,PZA,耐药基因（,pncA,）检测,氟喹诺酮耐药基因（,gyrA,、,gyrB,）,快速检测与慢培,+DST,相结合,耐多药结核病化疗的新进展,标准化治疗,经验性治疗,个体化治疗,设计依据,国家或地区耐药监测数据,当地具有代表性的耐药监测数据及既往用药情况,个体用药史、,DST,结果,适用人群,某一群体或同一类别的患者,未获得,DST,结果前的患者,某个个体,调整,否,/,可,需要,否,选择,项目,专科医院,专科医院,专业要求,低,高,高,管理成本,低,高,高,化疗方式的选择,化疗方式,耐多药结核病治疗的新进展,MDR-TB,不同化疗方式的治疗转归,杜建等。不同类型治疗方案治疗耐多药结核病效果文献分析。中国防痨杂志，,2010,，,32,（,8,）：,421426,化疗,方式的选择,根据需要选择化疗方式,经验,性治疗个体化,治疗,组别,例数,治疗成功率,失败率,死亡率,丢失率,迁出率,个体化治疗组,3279,61.2%,10.7%,4.2%,20.2%,1.7%,经验性治疗组,17,64.7%,23.5%,5.9%,0,0,标准化治疗组,200,52.0%,10.5%,6.0%,24.0%,7.5%,标准短程化疗组,503,39.2%,32.6%,9.1%,9.3%,9.7%,耐多药结核病化疗的新进展,UNION,的推荐,(2013,年指南）,初治,MDR-TB,（抗结核治疗,12,总疗程（月）,918,24,24,耐多药结核病治疗的新进展,耐多药结核病化疗的新进展,某些抗结核药物的选择与应用,吡嗪酰胺应用与耐药,回顾,性研究的数据表明：,PZA,与氟喹诺酮及注射用二线抗结核药物连用能够提高治疗成功率及治疗,3,个月的痰培养转阴,率,。,Chang KC et al,unpubl,.,吡嗪酰胺耐药率低，,MDR-TB,患者伴有肺部慢性炎症，呈酸性环境，有利于吡嗪酰胺发挥作用。与氟喹诺酮类药物联用，加强胞内杀菌作用。,WHO,指南,建议,：,酌情送检,PZA,药敏试验。按药敏试验结果,确定,PZA,的应用。,因,PZA,药敏试验尚无法推广，,PZA,全程应用。,结,核菌对吡嗪酰胺,(pyrazinamide,PZA),的耐药是由于,pncA,基因的突变所致，,pncA,突变与,PZA,耐药具有较高的相关性（,85-99%,）。,pncA,为快速检测,MDR-TB,奠定分子基础,。,Shi W,Zhang Y,*,Science,2011,333:1630,耐多药结核病治疗的新进展,环丝氨酸的应用,特点：口服二线,抗结核药物,，需联合用药。,机制：竞争性抑制,L-,丙氨酸消旋酶和,D-,丙氨酸合成酶，从而抑制细菌细胞壁粘,肽的合成,，使细菌细胞壁,缺损,。,结核分枝杆菌（,H37Rv,株）在体外最低抑菌浓度（,MIC）：25 ug/ml,用途：耐药结核病的治疗（五轮全球基金方案）副作用：,中枢神经系统毒性,常见,：神经和,精神障碍,偶见,：视觉变化，皮疹，麻木，刺痛或手足,烧灼感,黄疸,；,眼痛,罕见,：癫痫发作，自杀念头,耐多药结核病治疗的新进展,第五组药物的选择与应用,2008,2011,只有当无法组成四药方案时，才推荐使用五组药物,五组药物可以使用，但不能包括在标准化方案中。,耐多药结核病化疗方案的进展,耐多药,结核病化疗新方案,指南推荐的方案,WHO,指南（,2011,）,8,Z+Km+,Lfx+Eto+Cs/16Z,+,Lfx+Eto+Cs,Am,Pto PAS,Pto PAS,Cm,中国防痨协会指南（,2009,）,6Z+Am+Ofx+PAS+Pto/18Z+Ofx+PAS+Pto,Cm,Lfx,CS,E,Lfx,CS,E,明确药物选择和替代的顺序,EMB,未含,在标准化方案中,五组,药物未含在标准化方案中,强化期,疗程为,8,个月,明确药物选择和替代的,顺序,符合国情,五组药物未含在标准化方案中,强化期疗程,为,6,个月,耐多药结核病化疗方案的进展,项目方案,五轮,全球基金方案,6Z+Km+Lfx+Cs+Pto/18Z+,Lfx+Cs+Pto,Am,Mfx,PAS,Mfx,PAS,Cm,“十一五”传染病防治重大专项课题方案,6Z,+,Am,+,Mfx+RBT+XY/12Z,+,Mfx+,RBT+,XY,Cm,6Z,+Am+,Mfx+ClrXY/12Z,+Mfx+RBT+,XY,XY-,据,药敏选择,的两种敏感药物,标准化,化,治疗,方案,应用,Cs,和,Km,可用,Mfx,替代,Lfx,标准化,治疗方案与个体化,治疗方案相结合,18,个月短疗程方案,应用,Mfx,六,药方案（,Rft,或,Clr,）,耐多药,结核病,化疗方案的进展,含疗效待定药物的方案,氯法齐,明,吩噻嗪类化合物。与,DNA,结合，抑制分枝杆菌的生长。,4Z+Km+Gfx+E+Fz+Pto+H,（,high dose,）,/5Z+Gfx+E+Fz,Van,Deun,A,et al.,Short,highly effective,and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant,tuberculosis.Am,J Respir Crit Care Med.,2010,182(5,):,684-92,治愈率：,87.9%,3H+E+PAS+Am+Lfx+Fz/9H+E+PAS+Lfx,史,慧,敏,等。含氯苯盼嗦方案治疗耐多药结核病的疗效及,评价。中国防痨杂志，,2007,29,（,1,）：,92,痰菌（培养,）,阴,转,率：,63.4%,短疗程,应用,Fz,、,Gfx,治愈率高,耐多药,结核病,化疗方案的进展,利奈唑胺,人工合成的唑烷酮类抗生素。作用于细菌,50S,核糖体亚单位抑制,mRNA,与核糖体连接，阻止,70S,起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质合成。在体外抑制结核分枝杆菌生长。多用于,XDR-TB,，,0.6 Bid,或,Qd,黄海荣等,。,（利奈唑胺治疗耐多药结核病的初步评价。中国防痨杂志，,2011,，,33,（,5,）,5,个临床研究，,122,例，治疗成功率,82%,，失败率,2%,，丢失率,5%,，死亡率,11%,，因不良反应中断治疗率,26.1%,。,165,人次发生不良反应。,Xu,HB,et al.(,Linezolid in the treatment of MDR-TB:a retrospective clinical study.Int J Tuberc Lung Dis,2012,16(3),15,例,XDR-TB+3,例,MDR-TB,，,Lzd+,个体化方案，痰菌阴转率,100%,，中位阴转时间,7,周，治疗成功率,50%,，丢失率,6%,，失败率,11%,，复发率,17%,，不良反应发生率,94%,。,耐多药,结核病,化疗方案的进展,含新药的方案,耐多药,结核病,化疗方案的进展,PA-824,联用的早期杀菌疗效,硝基咪唑吡喃,类，,抑制细胞壁脂质和蛋白,合成,抗结核分枝,杆菌的,MIC,0.0150.25g/ml,（,Diacon AH,et,al.14-day bactericidal activity of PA-824,b,edaquiline,pyrazinamide,and moxifloxacin combinations:a randomised trial.Lancet.2012 Sep 15;380(9846):986-93,）,PA-824+Mfx+Z,TMC207,TMC207+Z,TMC207+PA-824,PA-824+Z,例数,13,14,15,14,14,早期杀菌活性（,CFU,）,0.230.13,0.060.07,0.130.10,0.110.05,0.150.14,耐多药,结核病,化疗方案的进展,贝达喹啉（,TMC207,）,二芳基喹啉,类化合物，,抑制细菌的腺苷三磷酸合成酶,，干扰能量的产生。,抗结核分枝,杆菌的,MIC,为,0.030.12mg/ml,第,12,周,400mg,，,QD 324,周,200mg 3/W,，均与食物同服。,47,例,MDR-TB,患者。化疗方案,+TMC207,（,8,周）。随访两年。,Diacon,AH,et al.Randomized pilot trial of eight weeks of bedaquiline(TMC207)treatment for multidrug-resistant tuberculosis:long-term outcome,tolerability,and effect on emergence of drug resistance.Antimicrob Agents Chemother.2012 Jun;56(6):,3271-6,平均痰菌阴转时间（天）,24,周时持续阴转率,治疗成功率,治疗组,78,81%,52.4%,对照组,129,65%,47.8%,耐多药,结核病,化疗方案的进展,适应症,WHO,暂行指导原则,适应症：,65,岁、,HIV,Thank you!,耐药,结核病化疗新方案的研究进展,单耐药和多耐药的化疗方案,无新进展,耐药种类,推荐方案,疗程,WHO(2009),中国防痨协会（,2010,年）,WHO(2009),中国防痨协会（,2010,年）,单耐药,耐,H,R,、,Z,、,E,。病变广泛者加用氟喹诺酮类,3RZE,S,Ofx(,Lfx,)/6RZEOfx(Lfx),6,9,个月,9,个月,耐,R,H,、,E,、氟喹诺酮类、,Z(2m,），病变广泛者加用注射剂,3H,Z,E,S,Ofx(Lfx)/6RZEOfx(Lfx),1218,个月,9,个月,多耐药,含,H,R,、,E,（,Z,）、氟喹诺酮类、,3RAmOfx(Lfx)EZ/9ROfx(Lfx)EZ,9,12,个月,12,个月,含,R,H,、,E,（,Z,）、氟喹诺酮类、注射剂（,3m,），病变广泛者注射剂（,6m,）,3HAmOfx(Lfx)EZ/9HOfx(Lfx)EZ,18,个月,12,个月,34,种,H,（,R,）、氟喹诺酮类、一种二线口服药物、注射剂（,3m,），病变广泛者注射剂（,6m,）,6H(R)AmOfx(Lfx),Z,P/12H(R)Ofx(Lfx)ZP,18,个月,18,个月,耐药结核病化疗新方案的研究,进展,治愈率,治疗成功率,失败率,死亡率,“十一五”课题治疗转归评估,