SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病肾病的疗效观察.pdf

35中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.7DOI：10.3969/j.issn.1672-9463.2023.07.007基金项目：福州市卫生健康科技计划项目（编号：2022-S-wq1）；福建省自然科学基金项目（编号：2021J011304）；福建医科大学附属福州市第一医院院级科研项目（编号：2022-YJ-02）；福建医科大学启航基金项目（编号：2020QH1346）作者单位：1福建医科大学附属福清市医院药剂科；2内分泌科，福建 福州 3503003福建医科大学附属福州市第一医院药学部，福建 福州 350009通信作者：戴亨纷，E-mail：SGLT-2 抑制剂联合 GLP-1 受体激动剂治疗 2 型糖尿病肾病的疗效观察郑彩云1 郑岚岚2 俞培庆2 洪如1 戴亨纷3【摘要】目的 探讨 SGLT-2 抑制剂（SGLT-2i）与 GLP-1 受体激动剂（GLP-1Ra）单独或联合使用治疗 2 型糖尿病肾病（T2DN）的疗效。方法 回顾性分析 2021 年 5 月2022 年 12 月住院期间使用 SGLT-2i 和（或）GLP-1Ra 治疗的T2DN 患者，分为 SGLT-2i 组（n=34），GLP-1Ra 组（n=32），SGLT-2i 联合 GLP-1Ra 治疗组（n=40）。收集各组患者用药前后的血糖、生化及肾功能指标，并进行分析比较。结果 与治疗前相比，联合组治疗后的空腹血糖（FPG），GLP-1Ra 组治疗后的糖化血红蛋白（HbA1c），SGLT-2i 组治疗后的尿 2 微球蛋白水平均有所改善，差异有统计学意义（P0.05）。联合组治疗后的甘油三酯（TG）与 SGLT-2i 组、GLP-1Ra 组相比，差异有统计学意义（P0.05）。结论 SGLT-2i 和 GLP-1Ra 联合用药可能对 T2DN 患者的血糖及肾功能指标改善方面不一定产生疗效叠加的效果，仍需大量的临床试验加以证实。【关键词】钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 2 型糖尿病肾病 联合用药2 型糖尿病肾病（Type 2 diabetic nephropathy，T2DN）是 2 型糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，也是终末期肾衰竭（End-stage renal disease，ESRD）的主要原因，对日益增多的肾脏病患者产生巨大影响1。有数据显示，全球 30%50%的 ESRD是由 T2DN 引起2。因此如何延缓糖尿病微血管并发症的进展，有效缓解肾病恶化是防止 T2DN 进展成 ESRD 的重要环节。近年来，治疗糖尿病的新药层出不穷，如钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂（SGLT-2i）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1Ra）、二肽基肽酶-（DPP-4）抑制剂等，尤其前两者在后续的临床研究中除了降糖作用外，亦表现出不同的心肾保护作用3。其中，SGLT-2i 与 GLP-1Ra 均在 2 型糖尿病患者的治疗中使其肾脏获益4，5，但是二者的疗效是否有差异，且联合使用是否会使肾脏指标改善仍缺乏大量的临床研究。本研究通过分析 SGLT-2i 和 GLP-1Ra 单药或联合使用对 T2DN 的疗效，以期为临床用药提供参考。1 材料与方法1.1 一 般 资 料 回 顾 性 分 析 2021 年 5 月 2022年 12 月我院收治的 106 例 T2DN 患者的临床资料，其中男 53 例，女 53 例；年龄 2488 岁，平均（62.3412.23）岁，平 均 BMI（26.263.67）kg/m2，平均住院天数（8.53.07）天，糖尿病平均病程（12.726.99）年；其中 14 例合并肾结石，4 例合并肾性贫血，73 例合并高血压，4 例合并高尿酸血症。根据治疗方案分为 SGLT-2i 组（n=34），GLP-1Ra组（n=32），联合组（n=40）。三组患者的性别、年龄、住院天数、病程差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。见表 1。1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合 糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南 中关于 2 型糖尿病肾病的诊断标准；年龄 18 岁；血压长期控制在 临床经验 36中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.71.3 观察指标 胰岛功能：C 肽、-羟丁酸；血糖、血脂：空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（Hb1Ac）、甘 油 三 酯（TG）、总 胆 固 醇（TC）、高 密 度 脂 蛋 白（HDL-C）、低 密 度 脂 蛋 白（LDL-C）、C 肽、-羟丁酸；肾功能指标：肌酐（CRE）、肾小球滤过率（GFR）、24h 尿蛋白、胱抑素 C、尿 2 微球蛋白、AC比值；其他指标：红细胞计数、血红蛋白、尿酸碱度、尿酸。1.4 统计学方法 应用 SPSS 26.0 软件分析处理数据。计数资料使用%表示，采用2检验，计量资料使用xs表示，采用t检验。P0.05 表示差异具有统计学意义。2 结果2.1 三组血糖、血脂水平比较 与治疗前相比，联合组患者的 FPG 显著降低，GLP-1Ra 组患者的HBA1c 显著降低，差异有统计学意义（P0.05）。与联合组比较，SGLT-2i 组与 GLP-1Ra 组治疗后 TG 水平差异具有统计学意义（P0.05）。见表 2。2.2 三组肾功能比较 与治疗前比，SGLT-2i 组治疗后尿 2 微球蛋白明显改善，差异有统计学意义（P0.05）；GLP-1Ra 组与联合组 24h 尿蛋白比较，差异有统计学意义（P0.05）。见表 3。2.3 三组其他指标情况 联合组治疗前后尿酸碱度差异有统计学意义（P0.05）。治疗后联合组与SGLT-2i 组及 GLP-1Ra 组的血红蛋白、尿酸及尿酸碱度指标比较，差异有统计学意义（P0.05）。见表4。表 2 三组血糖、血脂水平比较（xs）指标SGLT-2i 组（n=34）GLP-1Ra 组（n=32）联合组（n=40）FPFPG（mmol/L）治疗前9.094.119.483.0210.234.320.8190.444治疗后8.663.059.013.458.912.66a0.2750.760HBA1c（%）治疗前8.952.6810.212.0610.062.263.1470.047治疗后8.841.519.041.71a9.381.850.8730.421TG（mmol/L）治疗前2.091.701.910.952.731.233.7700.026治疗后1.711.06b1.751.17 b2.861.757.2270.001TC（mmol/L）治疗前4.851.624.941.385.061.390.2010.818治疗后4.512.184.671.394.951.460.6040.549HDL-C（mmol/L）治疗前1.120.321.110.231.573.530.5360.587治疗后1.130.561.000.280.970.211.7550.178LDL-C（mmol/L）治疗前2.741.132.980.953.061.020.9540.388治疗后2.921.412.841.082.960.910.0460.955表 1 三组患者的一般资料比较项目SGLT-2i 组（n=34）GLP-1Ra 组（n=32）联合组（n=40）2/FP性别（男/女）18/1612/2023/173.020.221年龄（岁）65.5911.4164.2310.6656.6213.493.140.048住院天数（天）7.823.198.743.278.982.751.380.257病程（年）11.626.0512.266.4114.318.021.630.200140/90mmHg 以下。排除标准：合并肝肾等重要脏器功能障碍，达到肾透析标准者；1 型糖尿病肾病者；对 SGLT-2i 和 GLP-1Ra 等药物过敏者；临床资料不完整者。37中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.7表 4 三组其他指标比较（xs）指标SGLT-2i 组（n=34）GLP-1Ra 组（n=32）联合组（n=40）FP红细胞计数（1012/L）治疗前4.220.864.210.664.510.691.7660.176治疗后4.270.984.190.73b4.620.712.5960.080血红蛋白（g/L）治疗前125.7224.31124.8725.16134.8319.001.9690.145治疗后126.5625.71b123.1125.25b138.8020.603.9350.023尿酸（mol/L）治疗前342.88124.63323.8786.08382.73115.402.9080.059治疗后346.55101.13b354.83102.92b401.55105.323.3530.039尿酸碱度治疗前6.130.646.150.835.800.672.4560.091治疗后6.050.82b6.100.57b6.540.79a4.5870.012注：与治疗前比较，aP0.05；与联合组比较，bP0.05表 3 三组肾功能比较（xs）指标SGLT-2i 组（n=34）GLP-1Ra 组（n=32）联合组（n=40）FP肌酐（mol/L）治疗前82.7134.7479.1140.9787.6230.560.5500.581治疗后97.8455.04100.0394.7384.6830.440.5650.570GFR（ml min-1 1.73m-2）治疗前101.5436.29109.2040.36101.2356.350.3700.700治疗后97.8455.0497.1933.7494.4337.000.1140.89224h 尿蛋白（mg/L）治疗前1.161.140.861.561.792.520.9300.402治疗后1.401.940.260.29b1.151.242.0080.149AC 比值（mg/g）治疗前597.971316.63407.81775.50291.23608.250.7180.492治疗后319.221006.69622.281937.68 219.42326.310.8000.453尿 2 微球蛋白（mg/L）治疗前336.64325.93417.38396.10170.01225.061.3880.264治疗后29.9632.01a275.52246.2429.8966.535.2700.031胱抑素 C（mg/L）治疗前1.160.541.400.941.040.490.2730.762治疗后1.370.751.330.981.100.450.9820.379注：与治疗前比较，aP0.05；与联合组比较，bP0.05指标SGLT-2i 组（n=34）GLP-1Ra 组（n=32）联合组（n=40）FPC 肽（ng/mL）治疗前1.421.051.400.941.100.661.0230.365治疗后1.351.071.500.891.230.610.5750.565-羟丁酸（mmol/L）治疗前0.120.050.210.210.190.211.8580.166治疗后0.160.180.140.090.160.080.1690.845注：与治疗前比较，aP0.05；与联合组比较，bP0.05续表 238中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.73 讨论T2DN 是一种由持续性蛋白尿、高血压和低肾小球滤过率（GFR）组成的综合征6。据报道，50%左右的 2 型糖尿病患者会发展成 T2DN，且 15%会进展成终末期肾病，严重降低了患者的生存质量，增加患者的经济负担7。因此，有效控制血糖、延缓 T2DN 的进展对 2 型糖尿病患者来说至关重要。SGLT-2i 与 GLP-1Ra 是近年来备受关注的新型降糖药物，均在 T2DN 治疗方面取得一定的疗效。本研究结果显示，SGLT-2i 能够显著降低 2微球蛋白，可能机制为 SGLT-2i 通过增加尿糖排泄从而降低血糖，并通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），从而发挥肾保护作用，还可以恢复管-球反馈，降低肾小球高灌注、高压力及高滤过，从而达到肾小球保护作用810。这些结果已在大型国际临床试验中得以证明（如 CREDENCE 及 VERTIS），研究表明 SGLT-2i 可显著改善 DN 患者的肾脏疾病预后11，12。GLP-1Ra 为胰高血糖素样肽-1 类似物，它以葡萄糖浓度依赖的方式来调节胰岛素的分泌，从而改善血糖，因此其低血糖发生风险明显减少，本研究显示，GLP-1Ra 可显著降低糖化血红蛋白。有研究显示，GLP-1Ra 可显著改善尿蛋白，且可升高肾小球滤过率13。但本研究结果中未表现出良好的肾保护优势，因此仍缺乏大型的临床试验加以验证其对 T2DN 患者的肾脏保护作用。中国成人 2 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识14推荐 2 型糖尿病合并CKD 患者不论糖化血红蛋白是否达标，若无禁忌则均应加用 SGLT-2i，但若患者不能使用 SGLT-2i，则建议选择 GLP-1Ra；2020 KDIGO 临床实践指南：CKD 患者的糖尿病管理15推荐，经二甲双胍和SGLT-2i 治疗后血糖仍不达标的 T2DM 合并 CKD患者应使用 GLP-1Ra。该指南推荐与本研究相类似，本研究显示，GLP-1Ra 与 SGLT-2i 在血糖、血脂、肾功能各指标间差异无统计学意义，GLP-1Ra联合 SGLT-2i 使用时，与 GLP-1Ra、SGLT-2i 组对比，在 TG、血红蛋白、尿酸、尿酸碱度方面差异有统计学意义（P0.05），其余差异均无统计学意义。既往的研究中，DURATION-8 利用艾塞那肽联合达格列净对比艾塞那肽或达格列净单药治疗2 型糖尿病患者时，发现联合组患者体重明显较低，单药组的胆固醇增加现象在联合组中有所缓解，考虑联合应用能降低心血管疾病的发生风险16。AWARD-1017及 SUSTAIN-918的研究结果也表明GLP-1Ra 联合 SGLT-2i 可明显降低 TG 的浓度，虽在联合应用时患者出现消化道不良反应，但较为常见且大多数较为轻微并持续时间较短。总之，在降糖与肾功能保护方面，二者联合使用未发现有更优的疗效。因此临床使用中，我们需综合考虑，谨慎联合用药。本研究存在一定的局限性，由于纳入的样本量较少，因此存在一定的偏倚，且我们由于样本量有限，并未将具体药物单独进行分析，有待进一步研究。综上，GLP-1Ra 与 SGLT-2i 在治疗 T2DN 患者大部分指标方面差异无统计学意义，二者联用是否能显著增加降糖与肾功能保护方面的疗效仍需大量临床试验加以证实。参考文献1 Hong Y，Wang JD，Zhang L，et al.Plasma miR-193a-3p can be a 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