研究生开题报告-变应性鼻炎舌下特异性免疫治疗的剂量和疗程研究.doc

研究生开题论证报告书
一、课题名称（包括分题）
变应性鼻炎舌下特异性免疫治疗的剂量和疗程研究

二、项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及分析，附主要参考文献目录。）（基础研究需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；应用研究需结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。）
(一) 国内外研究概况、水平和发展趋势
变应性鼻炎的免疫治疗是针对变应原脱敏的有效治疗，除了传统的皮下免疫治疗，近年来发展了舌下特异性免疫治疗。该方法的作用机制是由于口腔黏膜丰富的树突状细胞可以摄取变应原，形成封闭抗体达到脱敏效果，舌下免疫疗法还通过影响细胞闪子分泌等发挥作用，安全性好，但也受到变应原的质量、剂量及应用时间等因素的影响，因此该治疗方法有待于进一步观察，并有望成为有效的免疫治疗方法。
变应性鼻炎的治疗主要分为避免接触变应原、药物控制及免疫治疗(specific immunotherapy，SIT)等。与药物治疗相比，SIT是对患者的免疫系统进行过敏原脱敏，能从根本上解决变应性鼻炎的发病，自从1911年Noon和Freeman首次采用牧草花粉、变应原浸液用于治疗花粉症以来，SIT已经发展了近一个世纪，该疗法可显著降低AR的严重程度。减少抗过敏药物的使用，提高众多患者的生活质量，特别是对儿童的免疫治疗，不仅可以减轻过敏症状，还可以防止变应性鼻炎向哮喘等严重致敏反应的发展。近年来，ARIA(allergic rhinitis and its impact On asthma)指南中也建议，不仅发达国家，发展中国家也应该开展免疫治疗
国内外的医学专家、研究学者对进行了变应性鼻炎的特异性免疫治疗进行了大量的实验研究，现将与特异性免疫治疗相关的国内外研究概况叙述如下:
国内研究概况：
1. 舌下特异性免疫治疗的机制未彻底明白
SLIT的作用机制一直是许多学者热衷研究的问题，目前仍有许多没有阐述清楚，其中之一就是变应原在口腔及舌下黏膜的吸收机制。一些研究表明，变应原并不是通过在舌下被迅速吸收发挥免疫调节作用的，而是保持较长时间存留于舌下黏膜层，激活其中的树突状细胞捕捉变应原并递呈给局部的淋巴结，诱导T淋巴细胞启动局部免疫反应。SLIT的机制研究中另一个热点问题是机体免疫系统的变化，包括抗体、免疫细胞以及细胞因子。与SCIT的机制不同。除了特异性抗体的变化外，T淋巴细胞在特异性免疫治疗的机制中也起到了举足轻重的作用。另有一些免疫细胞或因子也发生变化，如嗜碱粒细胞的活性与敏感性下降，组胺释放量的减少。这些变化在免疫治疗刚开始即可发生，在抗体改变之前对临床疗效起到一定影响。也有学者认为SLIT并不具有和SCIT完全类似的作用机制，它们在变应原捕获和免疫应答的启动等许多方面都有差异，很可能存在其他的免疫途径使患者对变应原产生耐受，这些问题还需要更多的SLIT临床试验来进一步研究。
2．舌下特异性免疫治疗的最佳疗程和剂量没有统一标准
随着SLIT近年来的发展，在不少SLIT临床试验中也能观察到类似免疫指标的变化，但有时则不尽然。这可能是由于研究使用变应原的剂量和疗程的差异造成的改变.目前的研究表明，虽然不良反应的产生不是剂量依赖性的，但是低剂量SuII(SCIT累积剂量的1～50倍)比高剂量(sciT累积剂量的50～500倍)更易引起局部的不良反应，因而认为高剂量SLIT是安全而有效的 。最佳剂量和疗程的确定，这不仅是保证疗效和安全性的基础，同时也能使患者获得最佳的经济效益比。
国外研究概况：
1. 对患儿远期疗效的研究仍比较困难
与SCIT相比，SLIT是一种没有侵入性的治疗方式，逐渐为家长所接受，但对患儿远期疗效的研究仍比较困难。目前有一个试验评估了SLIT的远期疗效，表明其治疗哮喘患儿有效，而且在结束治疗后疗效仍能维持4—5年。若能证明经SLIT治疗的患儿不会发生哮喘，将说明SLIT在其远期疗效上是一种潜在有价值的治疗方法。
2. 作用机制没有清楚
随着SLIT的迅速发展，越来越多的研究者着力于研究SLIT的作用机制并与SCIT中已发现的现象作比较。Tari等观察到SLIT治疗后患者体内特异性IgE水平显著降低，IgG则上升，开始主要为IgG，，2年后则为IgG。；而对照组体内特异性IgE在变应原高发季节时则明显上升。与SCIT类似的是，SLIT也与T细胞及其相关细胞因子的变化有关。Fanta等∞73在体外试验中观察到SI。IT能抑制过敏体质患者机体中的T细胞增殖。Ciprandi等姑8。发现SLIT能使患者体内的IL一10水平明显高于对照组，T细胞增殖减少。另有文献报道，经SLIT治疗后，上皮细胞分泌的细胞间黏附分子含量明显减少，与此同时，鼻黏膜和结膜在变应原激发试验中，嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润数量减少，支气管在乙酰胆碱激发试验中的反应性下降。Ippoliti等发现接受sLIT的患者血清中的嗜酸粒细胞阳离子蛋白、IL—13和催乳素水平都显著降低，其中催乳素与T细胞的活化有关。随着SLIT研究的不断发展，相信会有更多关于其机制的报道，届时人们将更好地理解SLIT对于机体免疫机制的调节作用。
3. 最佳剂量和疗程没有统一标准
剂量的范围也是SLIT使用的影响因素之一，一般SCIT的最佳剂量范围是5-20μg，但SLIT最佳剂量范围尚有分岐，临床使用中认为剂量较高的SLIT疗效更Valovirta等在儿童变应性鼻炎的研究中比较两种不同剂量的树花粉，结果在较高剂量组发现效果更佳{刎。此外，也有研究认为较高剂量的变应原可以相应诱导炎性细胞因子的表达，如Savolainen等发现较高剂量(每周累计剂量200，000SQ—u)的SLIT能抑制变应性鼻炎儿童患者的外周单核细胞(PBMC)的IL_5表达，使其下调更明显，同时有效激活IL--IO和TGF—B的表达。SLIT的疗程也是疗效的影响因素之一，并且是目前学科界的争论焦点之一。一般来说更长的疗程能取得更为理想的疗效，如对31名螨过敏的鼻炎和(或)合并哮喘的患儿分别开展了6个月与12个月的S1JT治疗，虽然两组患儿皆产生明显疗效，都表现为对控制药物的需求显著减少，但是在治疗12个月的患儿的临床表现中可以看出，改善更明显阎。目前的研究认为，常年性变应性鼻炎患者要想取得较理想的治疗效果，SLIT的疗程最好持续3年以上，尤其是常年性过敏原，则通常应全年不间断的持续进行。
4. 评价标准各国不同
变应原的质量对SLIT的疗效具有关键作用，标准化变应原的应用使过敏性疾病的诊断和治疗都得到了良好的保障。特异性免疫治疗使用的变应原必须是单一过敏原，或者是种属关系相近的同类变应原。在已有明确的临床试验确认疗效前，多种混合变应原不能使用。此外，由于变应原使用并没有全球统一标准，各洲甚至各国都有自已的标准，而变应原疫苗的质量是诊断和治疗的关键。特别是在舌下免疫治疗中的使用，虽然各国使用的大都是混合抗原，但美国变应原疫苗使用的是多抗原(multiple allergens)，而在欧洲使用的则是多种单一抗原的混合。由于变应原疫苗尚未标准化，从而也影响了疗效的评估，因此，美国变态反应协会(AAAAl与ACAAI)认为SLIT还需要进一步综合评估，目前尚未同意该疗法作为常规治疗，而全美变态反应协会(The American Societies of Allergy)也强调目前在美国无疫苗可以允许用于舌下免疫治疗。
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三、研究目标、研究内容指标、技术路线及以及拟解决的关键问题。（此部分为重点阐述内容）
（一）研究目标
随着近年来免疫治疗的发展及普及，舌下特异性免疫治疗成为治疗变应性鼻炎的热点。由于其治疗机制、最佳疗程及剂量、评价标准没有明确统一。基于上述基础研究现状和临床治疗需要，本项研究将前理论研究和实验观察基础上，继续深入研究其最佳的治疗剂量和疗程。首先开展舌下特异性免疫治疗后的变应性鼻炎患者现状调研及相关因素的分析，为解决合适的治疗方案问题提供思路。通过分析与舌下特异性免疫治疗的相关因素，来进行不同剂量和疗程的舌下免疫治疗效果的对比，寻求准确有效方案，从而更好更经济地治疗变应性鼻炎。
（二）研究内容指标
1.舌下特异性免疫治疗效果现状调研
2. 不同剂量、不同疗程舌下特异性免疫治疗效果的对比
（三）拟解决的关键问题
医师需要经过专业培训，才能够对患者进行特异性免疫治疗，以便在患者发生不良反应时能够更好的进行指导和处理；对整理和分析数据的人员统一培训，以减少信息偏倚；对实验对象进行良好的沟通及联系，以防有更多的失访者。

四、拟采取的研究方案及可行性分析。（包括有关方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明）
（一）研究方法
1. 舌下特异性免疫治疗效果现状调研
（1）调研对象的选取
A．调查对象：选取经一年的舌下特异性免疫治疗后的变应性鼻炎患者
B.选择标准：非季节性鼻炎，年龄在5-18岁，无其他严重的病史及家族遗传病
C．样本收集例数：根据r=0.5(预期的现患率),a=0.05（参考值范围）,d=0.03（允许误差）,全国范围内收集1200例样本
（2）调研方法
A.收集方法：全国范围选取符合要求的调研对象
B. 一般资料表格的设计：纸质问卷发放和电话调查相结合。
C.问卷结果分析：了解不同剂量、不同疗程舌下特异性免疫治疗效果及有无不良反应
2. 不同剂量、不同疗程舌下特异性免疫治疗效果的对比
(1)研究对象
A.从全国随机选取十家等级相同的三级甲等医院，每个医院随机抽取120名符合条件的变应性鼻炎患者
B.分组方法：随机分成两组，实验组和对照组
（2）研究因素
剂量为5μg和10μg、疗程为半年和一年的舌下特异性免疫治疗
（3）研究方法
A.采用双盲实验
B.采用剂量为5μg和10μg、疗程为半年和一年的析因设计
C.分别观察和记录数据及不良反应等
（4）评价方法
A.经治疗后的发病情况及病情严重程度
B.统一变应原的检测
（5）统计学处理：应用SPSS13.0软件进行处理，采用两因素两水平析因设计的方差分析，若有交互作用，需分析单独效应；若无交互作用，只需分析主效应。
（二）技术路线
全国范围内临床内镜生物膜调研

实验室检测
调查问卷

分析形成及影响因素

了解现状

形成舌下特异性免疫治疗的合理方案

选择合适的实验对象

随机分成两组

进行两因素两水平的析因设计的试验

对照组
实验组

处理效果评价

发病情况
病情严重程度

同一变应原检测原检测

收集数据，进行统计学分析，

筛选更使用于临床治疗的合理剂量和疗程

指导临床更好的治疗方案

五、本项目的特色与创新之处。
对舌下特异性免疫治疗变应性鼻炎的最佳疗程及剂量采用两因素两水平的研究，以便更好更经济的治疗变应性鼻炎
六、研究进度及预期达到的指标
研究进度：
1.2011.6-2011.8：进行舌下特异性免疫治疗疗效的调研及选择符合条件的实验对象
2.2011.9-2012.9：进行两因素两水平的随机双盲实验并收集数据。
3．2012.10-2012.11：数据整理，统计分析。
4.2012.12-2013.2：完成课题，撰写论文。
5.2013.6：毕业答辩。
预期达到的指标：
1． 筛选临床舌下特异性免疫治疗的最佳方案
2． 发表相关论文

七、课题研究的支撑条件（具备的研究条件、估算该题的工作量及所需经费）
具备的研究条件：之前做过类似的实验研究，并取得了一定的成效。此次试验大部分成员仍为原版人员，并经过严密的试验设计和统一培训。
估算该题的工作量及所需经费：略

八、参加论证人员（姓名、职务、工作单位）
略

九、专家论证意见（对该课题的科学性、先进性及可行性进行评价，提出“同意开题或不同意开题”的结论性意见）

十、指导教师审核意见

签 字：
年 月 日
十一、科室审核意见

签 字：
年 月 日
十二、培养单位业务部门审核意见

（盖 章）
年 月 日
十三、学校研究生主管部门意见

（盖 章）
年 月 日