T细胞大颗粒淋巴细胞白血病伴单克隆IgM相关轻链型淀粉样变性1例报道.pdf

ligAfed（编校：李祥婷）MODERNON31,No.2344192023年12 月现代肿瘤医学第31卷第2 3期Res,2021,28(2):e74.18LITWIN M,KULAGA Z.Obesity,metabolic syndrome,and prima-ry hypertensionJJ.Pediatr Nephrol,2021,36(4):825-837.19PIURI G,ZOCCHI M,DELLA PORTA M,et al.Magnesium in o-besity,metabolic syndrome,and type 2 diabetes J.Nutrients,2021,13(2):320.20KARRA P,WINN M,PAULECK S,et al.Metabolic dysfunctionand obesity-related cancer:Beyond obesity and metabolic syn-短篇报道回Short ReportdromeJ.Obesity(Silver Spring),2022,30(7):1323-1334.21曾慧明，童倩，蔡宇，等.代谢综合征与肺癌恶性程度的相关性探讨 J.现代肿瘤医学，2 0 2 2,30（19）：3515-3518.ZENG HM,TONG Q,CAI Y,et al.Corrlation between metabolicsyndrome and malignant degree of lung cancer J.Modern Oncol-0gy,2022,30(19):3515-3518.T细胞大颗粒淋巴细胞白血病伴单克隆IgM相关轻链型淀粉样变性1例报道张伟，蒋丽君?，李蓉,尹自长,王园园，陈俊敏，张延芳,马燕萍，包慎，智峰,李叶琼，顾义海1宁夏回族自治区人民医院血液内科；老年医学中心，宁夏银川7 50 0 2 1；广州金域医学淀粉样变性研究中心广东广州510 6 55【关键词】T细胞大颗粒淋巴细胞白血病；单克隆免疫球蛋白M;轻链型淀粉样变性【中图分类号】R733.7【文献标识码】BD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.23.023【文章编号】16 7 2-4992-（2 0 2 3)2 3-4419-0 4case of T-cell large granular lymphocytic leukemia with monoclonal IgM-associaht-chain amyloidosisZHANG Wei,JIANG Lijun,LI Rong,YIN Zichang,WANG Yuanyuan,CHEN Junmin,ZHANG Yanfang,MA Yanping,BAO Shen,ZHI Feng,LI Yeqiong,CU YihailDepartment of Hematology;Ningxia Geriatric Center,Peoples Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region,Ningxia Yinchuan 750021,China;Guangzhou Jinyu Medical Amyloidosis Research Center,Guangdong Guangzhou 510655,China.Key wordsT-cell large granular lymphocytic leukemia,monoclonal immunoglobulin M,light chain amyloidosisModern Oncology 2023,31(23):4419-4422T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL是一种少见的T淋巴细胞增殖性疾病，年发病率约（0.2 0.7 2)/10 0万。而轻链型淀粉样变性(AL)是来源于单克隆浆细胞或B细胞的淋巴增殖性疾病,年发病率约（5.1 12.8)/10 0万 2 ，一般AL中,最常见的单克隆免疫球蛋白（Ig）为IgA、IgG,而单克隆IgM相关AL(IgM-AL)少见，仅占AL5%【收稿日期】2022-09-12【修回日期】202301 15【基金项目】宁夏回族自治区人民医院培育振兴科研项目（编号：201802)【作者简介】张伟（197 7 一），男，宁夏人，主任医师，主要从事血液系统疾病的临床及基础研究。E-mail:【通信作者】包慎（196 4一），男，宁夏人，主任医师，主要从事血液病临床、骨髓病理研究。E-mail:7%3。T-LG LL和IgM-AL均为罕见病,并存者则更为罕见，目前国内尚未见报告，我科近期诊治1例，现报道如下。1病例资料女性，6 1岁，主因“头晕、乏力半年余”于2 0 2 0 年0 6 月06日就诊我市某三甲医院。查血常规示：白细胞总数（W BC）1.310/L,中性粒细胞计数（NEUT）0.4510/L，淋巴细胞计数0.6 910/L,血红蛋白（HGB)56g/L，血小板计数(PLT)1510/L,完善骨髓穿刺涂片未能明确诊断，给予成分输血、补充造血原料并口服糖皮质激素治疗后症状略改善，建议上级医院进一步诊治。2 0 2 0 年12 月0 7 日患者因“乏力”就诊天津某医院。查末梢血涂片、铁代谢、维生素B12、叶酸、Coombs试验、血小板相关抗体、PNH、自身抗体谱、抗核抗体、类风湿因子、EB病毒、乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病相关抗体未见异常。血常规示：WBC1.9410/L，NEU T 1.5210/L,淋巴细胞计数0.3110/L,HCB114g/L,PLT16：442 0张伟，等T细胞大颗粒淋巴细胞白血病伴单克隆IgM相关轻链型淀粉样变性1例报道10/L；网织红细胞百分比（RET%）3.15%；血生化示：乳酸脱氢酶(LDH)331.20 U/L,IgA 0.68 g/L,IgG 3.84 g/L,IgM4.15g/L,2微球蛋白3.8 2 mg/L,肝肾功电解质正常。骨髓活检：增生极度活跃（8 0%90%），粒红比例减少，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞不少，分叶核为主，淋巴细胞易见，免疫组化示间质内T淋巴细胞散在、小簇状分布,以CD8*T细胞为主,可见窦内分布。外周血流式细胞术（FCM）示：TLCL占淋巴细胞14.2 0%，表达CD3、CD8、CD 57、CD 16、穿孔素、颗粒酶B、T CRa。T CRv b 单克隆检测示：CD3*CD8*CD7dimCD5dmT细胞TCRv11亚家族比例明显增高，为7 0.8 1%。骨髓TCR及TCR呈单克隆重排。骨髓基因突变筛查示：STAT3突变,突变频率1.35%。B超示：脾中度大，厚4.6 cm，长16 cm，肋下5.2 cm3.2cm，肝实质回声增强，肋下0 cm。PET/CT 示：脾及扫描范围内骨髓代谢弥漫性增高，考虑为淋巴血液系统疾病；肝大、脾大。该院明确诊断为 T-LCLL,给予口服环孢素10 0 mg，每日两次，泼尼松30 mg，每日一次。2 0 2 1年0 3月2 7 日外院复查血常规示：WBC0.9710/L,NEUT0.5310/L，淋巴细胞计数0.2 910/L,HCB90g/L,PLT3110/L,评估T-LGLL治疗反应为治疗失败。2021年0 4月2 9日患者因“乏力1年余伴双前臂及双手十指麻木疼痛2 月”以“TLG LL”入住我科。查体：生命体征平稳，神清，全身皮肤黏膜苍白，周身浅表淋巴结未触及肿大，脾脏肋下可触及，I线6 cm，线8 cm，线-1cm,表面光滑，无压痛，四肢肌力及肌张力正常，双侧Phalen征阴性，双上肢远端针刺觉减退，四肢深感觉及共济无异常。查血常规示：WBC0.7710/L,NEUT0.4110/L,淋巴细胞计数0.2510/L,HCB 82 g/L,PLT 16 10/L;RET%4.20%;血生化示：白蛋白（ALB）2 4.2 g/L，间接胆红素（IBIL）15.50mol/L,LDH 533 U/L,IgA 0.62 g/L,IgG 3.24 g/L,IgM 7.76g/L,2微球蛋白4.47 mg/L,肾功电解质正常；肌钙蛋白T（c T n T)0.0 11 n g/m L(0 0.0 14）,N末端利钠肽前体（NT-proBNP)510.5pg/mL(0125）;血清免疫固定电泳发现IgM-k型M蛋白；血清游离轻链k228.25mg/L，入4.30 mg/L，k/入53.0 8（0.2 6 1.6 5）,dFLC223.95mg/L;抗髓鞘相关糖蛋白抗体阴性；尿蛋白定量54.0 0 mg/24h。骨髓FCM示：CD3+异常细胞群占有核细胞总数约1.3%，表达CD8、CD57、CD 16、T CRa；另发现0.8%单克隆浆细胞，表达CD38，部分表达CD138，限制性表达Kappa。骨髓MYD88L265p突变阴性。心脏彩超示：室间隔厚度11.1mm,左心室舒张功能减退，EF66.5%。M RI 全身弥散加权成像扫描区域示：未见明确骨质破坏征象；肝大、脾大。四肢神经肌电图检查示：多发周围神经损害电生理表现，感觉神经受累。由于患者多发周围神经损害,NT-proBNP增高,且血清免疫固定电泳发现IgM-K型M蛋白，疑似AL,故行右下腹皮下脂肪活检刚果红染色，病理示：纤维血管脂肪组织，间质和血管壁可见淡红染无结构物质（图1），刚果红染色阳性（图2），偏振光下呈苹果绿双折射（图3），免疫组化：k（2+）（图4）入（-）（图5）。最终明确诊断为T-LCLL;系统性AL(k型,Mayo2012II期），受累器官心脏、周围神经。由于患者顽固性血细胞减少,药物治疗无效,故行脾切除治疗,术后2 周血细胞恢复正常，查血常规示：WBC5.1410/L，NEUT 3.2510/L,HGB 114g/L,PLT 24510/L。脾脏病理提示：脾淤血伴髓外造血改变，T淋巴细胞增生：CD4和CD8基本一致,CD56少。针对AL给予4疗程ID(伊沙佐米d,8,15;地塞米松2 0 mgd,8,15,22）方案治疗后，患者自诉双前臂及双手十指麻木疼痛明显减轻，复查血常规正常；血生化示:ALB38.2g/L,LDH237U/L,IgM2.59g/L,2微球蛋白2.05mg/L；NT-p r o BNP133.5p g/m L；血（尿）免疫固定电泳阴性；血清游离轻链：k26.46mg/L,入18.37 mg/L，k/入1.44（0.2 6 1.6 5）,d FLC8.0 9m g/L。四肢神经肌电图检查示：多发周围神经损害较前改善。评估疗效：T-LCL白血病完全缓解（CR）;系统性AL（k 型）血液学获CR,受累心脏获CR，受累周围神经获缓解。此后AL每3月ID方案维持治疗1次。2 0 2 2 年12 月复查血常规示正常，AL血液学持续CR中,cTnT、NT-p r o BNP均正常，目前病情稳定，门诊随访观察中。图1腹壁脂肪HE染色显示纤维血管脂肪组织，间质和血管壁可见淡红染无结构物质（10 0）Fig.1HE staining of abdominal wall fat showed fibrovascular adiposetissue,and the stroma and vascular wall showed light red stainingwithout structural substance(100)图2腹壁脂肪间质和血管壁淡红染物质刚果红染色阳性（2 0 0)Fig.2Congo red staining,a light red staining substance in adipose stro-ma and vascular wall of abdominal wall,was positive(200)图3腹壁脂肪偏振光下刚果红染色呈苹果绿双折射（2 0 0）Fig.3Apple green birefringence in Congo red staining under polarizedlight of abdominal wall(200)2讨论大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)是一种T/NK淋巴细胞克隆增殖为特征的疾病,其肿瘤细胞起源于CD3+的T淋巴细胞和CD3-的NK细胞，分为T-LGLL和NK细胞慢性淋巴增生性疾病2 种类型,其中T-LGLL占LGLL的8 5%44421MODERNONCO31.No.232023年12 月现代肿瘤医学第31卷第2 3期随着对T-LGLL的系统性研究,发现极少部分T-LGLL与B淋巴细胞增殖性疾病（B-LPD)之间存在关联性,已报道与T-LGLL并存的B-LPD包括意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）、多发性骨髓瘤（M M）、单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、霍奇金淋巴瘤（HL）、毛细胞白血病（HCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（M ZL)、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)5-9,而合并AL最为罕见，国外仅少量报道 10 图4腹壁脂肪免疫组化：kappa(2+）（2 0 0)Fig.4 Immunohistochemistry of abdominal wall fat:kappa(2+)(200)图5腹壁脂肪免疫组化：lambda(-）（2 0 0)Fig.5Immunohistochemistry of abdominal wall fat:lambda(-)(200)T-LGLL和AL均为少见的克隆性血液系统疾病,因临床少见且隐匿发展，均易于漏诊。该患者符合T-LCLL和AL的诊断标准 1-12 。需指出的是患者周围神经病变,病因考虑为AL累及周围神经或/和单克隆IgM相关周围神经病变,因两者临床表现相似,难以鉴别。由于IgM 相关周围神经病变者肌电图常显示脱髓鞘病变，病理基础多为单克隆IgM靶向结合神经髓鞘相关糖蛋白，而该患者肌电图未提示脱髓鞘病变，检测抗髓鞘相关糖蛋白抗体阴性，分析认为该患者周围神经损害与AL相关。此外，患者骨髓穿刺涂片及活检未发现淋巴样浆细胞，骨髓MYD88L265p阴性，骨髓FCM未发现单克隆B淋巴细胞，仅发现0.8%限制性表达K的单克隆浆细胞，全身MRI弥散加权成像未发现骨质破坏，可排除华氏巨球蛋白血症（WM）和MM。极少部分T-LGLL与B细胞或浆细胞肿瘤共存已被一些学者认同。SIDIQI等 10 回顾研究发现mayo诊所1994年至2 0 18 年二十余年间确诊为T-LGLL合并浆细胞疾病者仅22例。GOYAL等 13 研究432 例T-LGLL,发现5.1%合并B-LPD,并对共存原因提出两种假设,第一种假设认为自身免疫性疾病、病毒感染或器官移植作为T细胞和B细胞增殖的共同抗原驱动；第二种假设认为B-LPD作为抗原触发因子,导致T-LCL克隆性扩增,这种反应可能在肿瘤监视中发挥作用。T-LCLL合并IgMA L尚未见报道。IgM-AL是一独特的临床实体,虽受累器官与AL大量重叠，但具有自身的特点。GERTZ等发现IgM-AL患者年龄较大，有较高的神经累及率,较低的心脏受累率 14。SIDANA 等研究7 5 例 IgM-AL,包括系统性AL52例,继发性AL23例,其中继发于IgM型MGUS16例,LPL7例。与非IgM-AL相比：轻链水平较低，心脏受累程度较低（56%vs73%，P=0.0 0 2），多器官受累频率亦较低（心脏、肾脏、肝脏;31%vs44%,P=0.02）,而软组织和周围神经受累更常见。按Mayo2012分期分层,IgM-AL的总生存期（OS）较短,与非IgM-AL相比，I/期（59个月vs125.9个月,P=0.003），/I V 期（6.5月vs12.9月,P=0.075）。I g M-A L患者多器官受累较少而0 S较差的原因可能与其较低的血液学治疗反应率相关 15。而该患者血液学持续CR,是否T-LCLL合并IgMA L本身预后良好尚不明确，仍需大量病例研究。T-LGLL与B-LPD并存时,需根据病情制定治疗方案。T-LGLL通常无症状，约50%的患者无需治疗，只需定期随访。T-LCLL治疗目的主要是改善血细胞减少而非清除恶性克隆。对于T-LGLL的治疗，目前尚无统一的治疗标准，一线治疗以免疫抑制剂为主。而AL预后差，进展迅速,生存期短,治疗目的主要是清除克隆性浆细胞或B细胞以减少淀粉样物质的产生,缓解受累器官功能障碍。该患者T-LGLL确诊后给予免疫抑制剂、糖皮质激素治疗无效，表现为粒细胞缺乏,中重度贫血,血小板极度低下,存在严重感染及出血风险,这为后续AL治疗带来困难。在一项56 例T-LGLL患者的队列研究中,15 例因脾肿大和/或难治性血细胞减少而行脾切除,脾切除后血细胞计数和输血依赖均得到改善 16 。因此,我们对该患者采取了脾脏切除治疗,术后血细胞短期内恢复正常,而无需进一步治疗予以观察。因患者淀粉样变性致心脏及周围神经损害，我们选择了神经毒性更小的药物伊沙佐米，给予ID方案治疗后AL持续CR状态，临床症状明显改善。综上，极少部分T-LGLL与B-LPD存在共存现象,其中T-LCLL合并IgMA L实属罕见。共存的可能机制包括：共同抗原驱动、B-LPD作为抗原触发因子致T-LGL克隆性扩增。T-LCLL通常具有惰性的临床表现,预后良好，该患者脾切除后血细胞恢复正常。IgM相关AL多以软组织和周围神经受累更常见，心脏或多脏器受累率低，既往研究OS较短,该患者给予抗浆细胞治疗后症状改善,其长期预后有待进一步观察。【参考文献】1CHEON H,DZIEWULSKA KH,MOOSIC KB,et al.Advances inthe diagnosis and treatment of large granular lymphocytic leukemiaJ.Curr Hematol Malig Rep,2020,15(2):103-112.2BAKER KR.Light Chain amyloidosis:Epidemiology,staging,andprognostication J.Methodist Debakey Cardiovasc J,2022,18(2):27 35.3MILANI P,MERLINI G.Monoclonal IgM-related AL 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pneumoniaModern Oncology 2023,31(23):4422-4426结直肠癌（colorectal cancer,CRC)是一种常见的消化道【收稿日期】2022-10-04【修回日期】2023-02-27【作者简介】梁雪（1997 一），女，山东济宁人，在读硕士，主要从事肿瘤个体化治疗。E-mail:【通信作者】朴龙镇（197 8 一），男，吉林延吉人，博士研究生，主任医师，硕士生导师，主要从事肿瘤个体化治疗和消化道、泌尿系统及生殖系统恶性肿瘤的血管性介入治疗的研究。E-mail:恶性肿瘤,最新的研究数据显示CRC的发病率位居全球癌症发病率第3位，死亡率位居第2 位，为人类健康带来严重威胁，CRC患者的5年相对生存率为6 5%左右，而转移性结直肠癌（metastatic CRC,mCRC）患者的5年生存率更低，仅12%。对于mCRC,当前多采用化疗联合或不联合靶向治疗的方法进行维持性治疗,尽管在一定程度上延长了患者的生存时间，但暴露于化疗和靶向治疗所带来的药物副作用常使患者难以忍受,而停药又面临复发的风险 2-3。免疫治疗是通过阻断免疫检查点（PD-1/PD-L1/CTLA-4等）而激