LGl1抗体脑炎相关癫痫发作的研究进展.pdf

文献标识码：A中图分类号：R512.3文章编号：10 0 6-35 1X（2 0 2 3）0 9-0 5 8 7-0 4综迷587脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第9 期LGl1 抗体脑炎相关癫痫发作的研究进展李晨璐岳伟自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，A E)与癫痫发作之间有非常紧密的联系。在新确诊的癫痫患者中，11%的患者检测到一种或多种自身免疫抗体。在我国，约6 1.9 5%AE患者有癫痫发作 2 。而在2 1.6%的边缘叶脑炎病历和1.0%的不明原因癫痫病历中可以检测到LGI1抗体，而癫痫发作也可以是LGI1 抗体脑炎的主要或唯一临床表现 2-3。在这里，通过回顾LGI1抗体脑炎相关癫痫发作的致病机制、临床表现、辅助检查、诊断及治疗的最新进展，提高对该疾病的认识。一、LGI1抗体脑炎相关癫痫的致病机制LGI1是一种由神经元分泌的电压门控钾通道复合蛋白，仅在人体大脑中呈高表达，在脊髓中等表达，余器官未检测到表达。实验发现，在LGI1抗体脑炎患者血清和脑脊液IgG染色的小鼠脑切片中，海马神经纤维的标记表达程度较高 4。LGI1 对人体的生理作用多样，与其相关疾病的癫痫症状有密不可分的关系：LGI1可以影响大脑的正常发育，神经元前体细胞LGI1功能丧失可能导致皮质发育不良；LGI1也可参与神经元离子通道的调控，阻止Kv1.1通道失活使细胞中钾增多 5 。动物实验证明LGI1 抗体阻碍了可溶性LGI1 与ADAM23和ADAM22结合，导致海马细胞表面突触可塑性改变 6-7 二、LGI1抗体脑炎相关癫痫的临床表现LGl1抗体脑炎作为边缘叶脑炎中最常见类型，临床表现以亚急性起病的认知功能下降及癫痫发作为主。多项长期随访研究表明，LGl1抗体脑炎年发病率约为0.8 3/百万，发病年龄中位数通常在7 0 岁，儿童和9 0 岁以上老人的病历都有报道，其中大约三分之二是男性患者。在疾病病程中，约53%88%的LGI1患者会有癫痫发作，并且癫痫发作的类型可能会发生改变，疾病早期以面臂肌张力障碍及局灶性癫痫发作为主（2 5%30%），疾病后期，局灶性或全面性发作伴意识障碍占主要地位（6 0%8 0%）18-10 。面臂肌张力障碍(faciobrachial dystonic seizure，FBD S)可以发生在LGI1脑炎之前，听觉、运动、情绪及认知的变化均可诱导发作，对此症状的及时识别和治疗有利于防止边缘叶脑炎的发展-13。FBDS是否属于癫痫发作尚无明确定论。典型的FBDS表现为单侧颜面部及同侧上肢无意识强直性肌肉收缩。持续时间极短、双侧交替的发作模式、面部受累和对抗癫痫药物反应不良等临床特征，均属于阵发性运动障碍的特点；而发作的刻板性和可伴随的意识障碍，以及通过准确的脑电图(electroencephalogram，EEG)分析记录到的FBDS之前不到1s/次的慢波，则更支持癫痫发作 4-15 。部分患者可有间断的头晕，这是否是癫痫发作的表现尚无明确结论。在一项研究中，14%的病历有发作性头晕症状，但是并没有同时期的EEG作为辅助证据 16 。在LGI1抗体脑炎患者中，癫痫的频繁发作加速了叶内侧的硬化，而病情的治疗延误可引起海马萎缩及记忆力受损17 。癫痫大发作和癫痫持续状态很大程度上导致了AE患者的不良预后和死亡结局。三、LGI1抗体脑炎相关癫痫的辅助检查60%65%的患者有一定程度的低钠血症，血清钠中位数为12 8 mmolL，这成为了LGI1抗体脑炎的特征表现之一，在机制上可能与LGI1抗体特异性地结合下丘脑抗利尿激素分泌神经元所致的抗利尿激素分泌失调综合征相关 18-9.18-2 0 。59%77%的患者脑脊液常规检查结果大致正常，很少出现寡克隆带阳性13-9.2 1-2 。目前LGI-1gG可通过流式微球捕获芯片法（cytometricbeadarray，CBA）和脑组织免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测，两种检测手段在脑脊液中的敏感度一般可达7 7.8 3%10 0%，而血清敏感度为92%96.83%/8.23。经过免疫治疗后，血清和脑脊液中的LGI-IgG 的滴度下降可与患者癫痫发作频率减低相一致 。32.5%73.42%的患者出现MRI异常，叶内侧T-Flair高信号是最常见的影像表现。在有FBDS表现的LGI1抗体脑炎患者中，31%表现出了基底核区异常信号16.2 0.2 3。18F-FDG-PET因为具有比MRI更高的敏感性，临床价值也逐渐引起重视，7 0%10 0%的患者表现出了异常的高代谢率，79%的MRI阴性患者在18 F-FDG-PET上表现出葡萄糖代谢改变，异常代谢的相关位置主要包括基底核和叶内侧，阳性发现率分别为7 7%8 2%和6 2%6 8%2 0.2 3,2 5 LGI1抗体脑炎患者的EEG无明显特异性表现，可呈弥漫基金项目：中国抗癫痫协会科研基金（NO.CJ-2022-021）作者单位：30 0 0 0 0 天津，天津医科大学神经内外科及神经康复临床学院（李晨璐、岳伟），天津市环湖医院神经内科（岳伟）通信作者：岳伟，Email：h h y u e w e i 2 0 0 8 16 3.c o m588脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第9 期性或局灶性慢波。虽然部分患者并无明显癫痫发作表现，在区或其他区域导联仍可出现发作间期或发作期癫痫样放电 2 6 。在长程或视频脑电图监测过程中，部分患者会有突然喊叫、眼角或嘴唇颤抖等异常运动，热感、刺痛、寒战等异常感觉，愣神等亚临床癫痫发作表现，但EEG表现为发作间期的痫样放电，这提示患者虽然未表现出明显的癫痫发作症状，但EEG提示少量的痫样放电仍具有一定的诊断意义 2 7-2 9 。四、LGI1抗体脑炎相关癫痫的诊断目前LGI1抗体脑炎相关癫痫尚无国际公认的诊断标准。有研究根据AE与癫痫的预测模型（antibodyprevalence inepilepsy and encephalopathy score，A PE2）提出了10 条评分标准对患者进行评估：在1 6 w内新发且快速进展的精神症状或新发癫痫症状(+1)；精神行为异常变化(+1)；自主神经功能异常(+1)；在神经症状出现后5 年内没有潜在的全身恶性肿瘤而出现病毒感染症状（流涕、咽痛、低烧)+2)；面臂肌张力障碍（+3)；面部肌张力障碍（非FBDS)(+2)；药物难治性癫痫(+2)；脑脊液检查提示炎症(+2)；MRI报告颅内炎症（T2/Flair成像示边缘叶异常信号）+2)；在神经系统症状出现后5 年内确诊癌症（上皮鳞状细胞癌、皮肤基底细胞癌、颅内肿瘤、脑转移瘤除外)(+2)。APE2评分4对癫痫自身免疫病因的特异性为8 5%，APE2评分7 的特异性为 10 0%30 五、LGI1抗体脑炎相关癫痫的治疗治疗主要目的是抑制机体免疫反应，降低LGI1抗体浓度，增强神经系统LGI1活性，减少癫痫发作频率，避免对脑实质造成不可逆损伤 31。与许多其他抗体介导的神经系统疾病一样，在使用抗癫痫药物的同时，主要是使用免疫抑制和免疫调节治疗。糖皮质激素、免疫球蛋白以及血浆置换作为一线治疗在多数病历报道中均有一定治疗效果。Teng等 2 3 在对431 例LGI1抗体脑炎患者的系统回顾中发现，接受糖皮质激素和免疫球蛋白联合治疗患者中41.6 7%症状完全缓解，5 5.0 0%症状部分缓解，3.33%症状未缓解。相比之下，仅糖皮质激素治疗病历有5 1.16%完全缓解，41.8 6%部分缓解，6.9 8%没有缓解。一项研究中，与免疫球蛋白相比，使用糖皮质激素的患者更易出现症状好转，后者有效性高达前者的9 倍 32 。但由于目前尚无明确的生物标志物可以评估LGI1脑炎患者复发的风险，糖皮质激素使用的时长、是否联合其他免疫疗法通常基于患者的临床表现、是否有合并症及医生的临床经验，因此一线免疫治疗的疗效不尽相同 2 9 。一项随机对照试验表明，应用人血免疫球蛋白的LGI1抗体脑炎和CASPR2抗体脑炎患者组与未应用的对照组相比，癫痫发作频率下降约5 0%。但此项研究随访时间仅为3个月，缺少了更多说服力 3。早期免疫治疗对于控制FBDS也至关重要，30 d后有5 1%的患者症状减轻，而仅应用抗癫痫药物的患者FBDS缓解率只有10%2 1。总体而言，免疫治疗对于控制癫痫症状的发作效果更好，至少有5 3%的患者在接受免疫治疗后癫痫症状得到了控制，而仅接受抗癫痫治疗患者仅有14%癫痫症状好转10 。长期随访表明，2 年内31.4%的患者经积极治疗后癫痫症状仍频繁发作 34。利妥昔单抗与环磷酰胺属于临床上普遍接受的二线免疫用药，吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤属于长程免疫用药。考虑到环磷酰胺的药物毒性偏大，多数临床医生倾向于将利妥昔单抗作为首选二线用药。对LGI1抗体脑炎患者的随访发现，在应用一线免疫治疗后应用利妥昔单抗对于疾病症状无明显改善，但可以使复发率从31%降至12%，这表明利妥昔单抗在预防复发方面效果更好 35 。环磷酰胺因较高的不良反应报道较少。Thaler等 35 报道了1例以进行性嗜睡、认知障碍为特征的老年男性LGI1抗体脑炎患者，在发现明确的抗体阳性证据后，给予了口服泼尼松龙、静脉注射免疫球蛋白及持续5 w的血浆置换，临床症状没有改善，4个月后患者的认知障碍逐渐恶化，给予每月7 0 0 mg/m的环磷酰胺静脉注射，3个月后患者认知明显好转，FBDS的发作频率也明显下降。吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤的报道很少，目前发布的研究多为NMDAR抗体脑炎病例，随访表明长程免疫药物的应用可以有效降低复发率（6 4%7 7%）【36-37，而对于LG1 脑炎病例的疗效有待于更多探索。针对难治性LGI1抗体脑炎，部分学者开始追求新型三线药物。主流三线药物常见机制为针对浆细胞的治疗，如达拉图单抗针对在浆细胞上高度表达的I型糖蛋白CD38、硼替佐米和托西利珠单抗可能对浆细胞存活产生负面影响。托法西替尼可以通过血脑脊液屏障，低剂量IL-2和拉帕霉素通过调节免疫平衡和缓解神经元损伤来缓解临床症状 38 。目前世界上针对这些药物的临床报道案例较少，因此是否应用于患者治疗还需酌考量。LGI1抗体脑炎患者的癫痫发作形式不同，且易发展为耐药性癫痫，在没有应用免疫治疗的情况下单用抗癫痫药物治疗效果不佳，只有五分之一的患者在仅应用抗癫痫药物后症状有所缓解。有研究表明，LGI1抗体脑炎局灶性癫痫发作对卡马西平相对敏感，而任何抗癫痫药物对于FBDS几乎都不起作用。目前抗癫痫药物的选择多取决于医生的经验，其疗效还需进一步研究。一般来说，LGI1 抗体脑炎患者不需要长程持续的应用抗癫痫药物，大多数病例证实急性期后停用抗癫痫药物，癫痫发作复发的风险较低 39-40 。生酮饮食也可能在控制癫痫上起一定作用，Husari 等 41长期随访发现，在应用生酮饮食后，7 0%的AE患者观察期间癫痫发作减少了5 0%，Thakur等 42 报道了一例伴有超级难治性癫痫状态的LGI1脑炎患者在接受了生酮饮食6 d后停止使用镇静药物，并且在出院6 月随访时未再出现癫痫发作。此外，对于合并有肿瘤的脑炎患者，早期针对肿瘤进行手术或放化疗也对控制癫痫发作有重要意义。小结LGI1抗体脑炎是边缘叶脑炎的最常见形式，通常表现出多种癫痫发作模式，并且很容易发展为顽固性癫痫。因此，对于新发癫痫患者，尤其是合并面臂肌张力障碍或低钠血症，应进行LGI1抗体检测。如果能早期发现这种疾病，早期积极应用免疫抑制和免疫调节治疗，有可能减少慢性癫痫发作，589脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第9 期预防认知和精神并发症，降低患者致残率及死亡率。临床症状的改善可能和LGI1抗体的降低水平相平行，所以监测抗体或可用于指导免疫治疗。目前LGI1脑炎尚无个体化和差异化的治疗方案，临床医生多凭借经验用药，治疗效果有很大的差异。未来对于LGI1抗体与癫痫发作的机制还需我们进一步探索，前瞻性的对照研究将有助于评估患者未来发生癫痫的风险并对此设计个体性的治疗方案。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明月李晨璐：文献筛选、论文撰写；岳伟：论文写作指导和审阅参考文献1 Dubey D,Alqallaf A,Hays R,et al.Neurological autoantibodyprevalence in epilepsy of unknown etiology J.JAMA Neurol,2017,74(4):397-402.2 Shan W,Yang H,Wang Q.Neuronal surface antibody-medicatedautoimmune encephalitis(limbic encephalitis)in China:a multiple-center,retrospective study J.Front Immunol,2021,12:621599.3 Cabezudo-Garcia P,Mena-Vazquez N,Ciano-Petersen N L,et al.Prevalence of neural autoantibodies in epilepsy of unknown etiology:systematic review and meta-analysis J.Brain Sci,2021,11(3):392.4Ohkawa T,Fukata Y,Yamasaki M,et al.Autoantibodies to epilepsy-related LCI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22interaction and reduce synaptic AMPA receptors J.J Neurosci,2013,33(46):18161-18174.5Fels E,Muniz-Castrllo S,Vogrig A,et al.Role of LGIl 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