HtrA1在溃疡性结肠炎患者肠黏膜和外周血中的表达及临床意义.pdf

实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3HtrA1 在溃疡性结肠炎患者肠黏膜和外周血中的表达及临床意义陈智成1，苏丽婷1，李义诺2渊1.武警河南省总队医院消化内科袁河南 郑州 450052曰2.河南省第三人民医院综合内科袁河南 郑州 450052冤溃疡性结肠炎(UC)是炎症性肠病的主要类型袁其特征是反复发作的慢性非特异性胃肠道炎症1遥研究发现血小板炎症反应参与了 UC 的病理生理过程2-3袁UC 患者具有显著的血小板活化袁可能需要高温需求丝氨酸蛋白酶 A渊High temperature re鄄quirementprotein A袁HtrA冤活化袁然后分泌炎症因子IL-1茁袁参与炎症过程遥 HtrA1 是一种热诱导基因袁对于细菌在高温下的生存必不可少袁HtrA1 可以在高温下降解周质中错误折叠的蛋白质4遥 HtrA1 参与了多种炎症性疾病袁如自身免疫性疾病尧感染和败血症遥 在硫酸葡聚糖诱导的结肠炎小鼠模型中袁HtrA 表达在第 5 天增加并在 2 周内保持在高水平5-6遥 与野生型小鼠相比袁表达 HtrA1 过表达突变体的转基因小鼠表现出 STAT3 的磷酸化增加袁且遭受的结肠炎更严重遥在 2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎小鼠模型中袁HtrA1 在肠粘膜淋巴细胞中高表达袁HtrA1 低表达小鼠随着年龄的增长而自发发展为结肠炎7-8遥本研究旨在研究 HtrA1 在 UC 患者肠黏膜和外周血中的表达及临床意义袁为 UC 的诊断及治疗提供依据遥1 资料与方法1.1 临床资料 选取 2018 年 1 月至 2020 年 12 月武警河南总队医院收治的溃疡性结肠炎患者 130例为病例组袁 所有病例组的病理诊断由本院病理学家确诊遥 病例组全结肠病变 33 例袁左侧结肠病变 68 例袁乙状结肠病变 15 例袁直肠病变病 14 例遥依据改良的 Mayo 评分系统对疾病进行分期院活动期轻度 渊排便次数约4 次/d袁 无明显临床症状袁ESR低于 20 mm 窑 h-1冤45 例袁活动期重度渊腹泻次数逸6次/d袁明显血便袁体温高于 37.8益尧脉搏跃90 次/min袁Hb 小于 75%正常值袁ESR 大于 30 mm窑 min-1冤25例袁活动度中度渊上述症状或体征介于轻度和重度之间冤60 例遥 依据预后情况分为预后良好组渊黏膜愈良好尧无复发尧无并发症冤渊101 例冤袁预后不良组渊黏膜愈合欠佳尧复发尧合并并发症或接受结肠切除术治疗冤渊29 例冤遥 纳入标准院渊1冤 年龄逸18 岁曰渊2冤 符合 叶炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012袁广州)曳以及的叶中国炎症性肠病标准诊治共识分析曳曰渊3冤患者与家属知情同意遥 排除标准院渊1冤肠结核曰渊2冤癌症史曰渊3冤妊娠期妇女遥 选择同期非摘要:目的 探讨丝氨酸蛋白酶 A1渊High temperature requirementprotein A1袁HtrA1冤在溃疡性结肠炎渊UC冤患者肠黏膜和外周血中的表达及临床意义遥方法 选取 2018 年 1 月至 2020 年 12 月武警河南总队医院收治的 130 例溃疡性结肠炎患者为病例组袁按病情分为活动期轻度渊45 例冤尧中度渊60 例冤和重度渊25 例冤袁按预后情况分为预后良好组渊101 例冤和预后不良组渊29例冤曰选取同期 130 例非溃疡性结肠炎患者渊结肠镜检查正常结肠组织冤为对照组遥 采用定量实时逆转录 PCR 测定两组肠黏膜和外周血中 HtrA1 mRNA 水平遥 比较不同组别间肠黏膜和外周血中 HtrA1 mRNA 水平的差异袁同时采用 Logistics 回归分析探讨溃疡性结肠炎预后相关因素遥结果 与对照组比较袁病例组肠黏膜尧外周血 HtrA1 mRNA 表达水平升高渊P0.05冤遥与轻度组比较袁中度组尧重度组肠黏膜尧外周血 HtrA1 mRNA 表达水平升高袁随着溃疡性结肠炎患者病情严重程度的增加袁肠黏膜尧外周血 HtrA1 mRNA 表达水平逐渐升高渊P0.05冤遥 与预后良好组比较袁预后不良组肠黏膜尧外周血 HtrA1 mRNA 表达水平升高渊P0.05冤遥 肠黏膜尧外周血 HtrA1 mRNA 与 TBIL尧PT尧PTA 正相关袁与 PTA尧ALB尧ESR 负相关渊P0.05冤遥 高水平肠黏膜HtrA1 mRNA渊OR=2.45袁95%CI院1.24耀4.85冤尧外周 HtrA1 mRNA渊OR=3.18袁95%CI院1.34耀7.59冤均为溃疡性结肠炎预后的危险因素渊P0.05冤遥 结论 HtrA1 在溃疡性结肠炎患者肠黏膜和外周血中的表达升高袁HtrA1 是影响 UC 病情及预后不良的影响因素遥关键词:HtrA1曰溃疡性结肠炎曰临床意义曰预后中图分类号：R574.62文献标识码：A文章编号：1674-1129(2023)03-0313-05DOI院10.3969/j.issn.1674-1129.2023.03.01820210977 检验与临床 313窑窑实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3溃疡性结肠炎患者 渊结肠镜检查正常结肠组织冤130 例为对照组遥1.2 方法1.2.1 肠黏膜和外周血中 HtrA1 mRNA 测定 常规获取血清曰组织样本在结肠镜检查或手术时获得袁对直肠乙状结肠渊肛门近端 1020 cm冤进行活检遥在结肠镜检查时获得的组织用镊子收集袁 并立即置于 RNAlater 或快速冷冻中遥 手术样本由人体组织研究中心通过在结肠切除术后不久对粘膜进行剥离并置于 RNAlater 或快速冷冻中获得遥在 4益下2 至 4 周后袁去除多余的 RNAlater袁并将组织储存在-80益遥使用带有无 RNAase 珠子的 BulletBlender渊NextAdvance袁AverillPark袁NewYork冤将组织匀浆袁并使用 QiagenAllprepDNA/RNA/miRNA 提取试剂盒渊Hilden袁德国冤提取总 RNA遥使用 Agilent2100 生物分析仪测量 RNA 完整性遥 分析中使用的所有样品的 RNA 完整性值为 0.6遥 对于 HtrA1 mRNAPCR袁使用通用 cDNA 合成试剂盒(Exiqon)从 250ng 总 RNA 制备 cDNA遥 HtrA1尧GAPDH 的引物由Exiqon 设计和合成遥 使用 ExiLENTSYBRGreen鄄mastermix(Exiqon)使 用 Roche Light Cycler480(Roche Indianapolis IN)进行定量实时逆转录 PCR遥HtrA1尧GAPDH 序列如下院HtrA1(F:TCGTCGATGC鄄TAGTCGATCGATCGTAGCTAGCTAGCT鄄GATCGATCGTAGCTAGC袁R:TTGCGATCGATGC鄄TAGCTAGCTAGTCGATCGATCGATC鄄GATCGATCGATCGATGC)袁GAPDH(F:TCGAGC鄄GATCGTACGTAGCTAGCTGACTGATC鄄GATCGTAGCTAGCTAGC袁R:TGTCGTAGCTAGTC鄄GATCGTAGCTAGCTAGTCGATCGTAGC鄄TAGCTAGCTAGCTAGTC)遥 使用 2-DDCt方法进行HtrA1 水平定量遥1.2.2AST尧ALT尧TBIL尧ALB尧ESR尧PT尧PTA 指标测定 贝克曼 AU-680 全自动生化分析仪渊美国库尔特公司冤以及 CA-7000 全自动凝血分析仪渊希森美康冤测定白蛋白渊Albumin袁ALB冤尧谷丙转氨酶渊Ala鄄nine aminotransferase袁ALT冤尧 谷草转氨酶渊Aspar鄄tateamino transferase袁AST冤尧总胆红素渊Total biliru鄄bin袁TBil冤尧总胆固醇渊Total cholesterol袁TC冤尧甘油三脂渊Triglyceride袁TG冤尧凝血酶原时间渊Prothrombin鄄time袁PT冤尧凝血酶原活动度渊Prothrombinactivi鄄typrothrombin time activity袁PTA冤曰血沉渊Erythrocytesedimentation rate袁ESR冤遥1.3 统计分析 采用 SPSS 25.0 对数据分析袁 计量资料以均数依标准差表示袁 采用 t 检验或单因素方差分析比较袁相关分析采用 Pearson 分析袁多因素Logistic 回归分析探讨溃疡性结肠炎预后的相关因素袁P0.05 为差异有统计学意义遥2 结果2.1 对照组尧 病例组一般临床资料比较 表 1 可见袁 与对照组比较袁 病例组 ALB尧TBIL尧PT尧PTA尧MELD 水平升高渊P0.05冤遥2.2 对照组尧病例组肠黏膜尧外周血 HtrA1 表达水平比较 表 2 可见袁与对照组比较袁病例组肠黏膜尧外周血 HtrA1mRNA 表达水平升高渊P0.05冤遥2.3 轻度组尧中度组尧重度组肠黏膜尧外周血 HtrA1表达水平比较 表 3 可见袁与轻度组比较袁中度组尧重度组肠黏膜尧外周血 HtrA1 表达水平升高袁随着溃疡性结肠炎患者病情严重程度的增加袁肠黏膜尧组别单位字2/tP性别年龄病程ALBALTASTTBILPTPTAESRTCTG男女（年）（月）g/LU/LU/Lmmol/Ls%MM/Hmmol/Lmmol/L607045.529.8035.477.2319.573.3625.964.4512.991.8911.751.6280.9611.3223.6510.633.371.541.560.35666445.969.8529.247.7922.347.7319.823.4826.045.6389.3615.0629.252.1652.4710.3559.6512.693.381.531.580.341.5960.35219.6350.9361.52456.63532.65452.36563.6540.9651.2410.2360.9520.0000.4120.2750.0000.0000.0000.0000.4030.298对照组 n=130病例组 n=130表 1 对照组、病例组一般临床资料情况比较314窑窑实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3外周血 HtrA1 表达水平逐渐升高渊P0.05冤遥2.4 不同预后组 HtrA1 表达水平比较 表 4 可见袁与预后良好组比较袁 预后不良组肠黏膜尧 外周血HtrA1 表达水平升高渊P0.05冤遥2.5 HtrA1 与各指标的相关性分析 表 5 可见袁肠黏膜尧外周血 HtrA1 mRNA 与 TBIL尧PT尧PTA 正相关袁与 PTA尧ALB尧ESR 负相关渊P0.05冤遥2.6 溃疡性结肠炎患者预后多因素 Logistic 回归分析 表 6 可见袁 以溃疡性结肠炎预后为应变量渊预后不良=1袁预后良好=0冤袁单因素分析有意义的因素为自变量进行多因素 Logistic 逐步回归分析袁结果发现高水平肠黏膜 HtrA1 mRNA尧外周 HtrA1mRNA 均为溃疡性结肠炎预后的危险因素 渊P0.05冤遥3 讨论UC 的病因和发病机制非常复杂袁 由环境尧免疫和遗传等多种因素引起的黏膜免疫系统异常引起的炎症过程在 UC 的发病中发挥着重要作用遥近年来袁UC 的发病率呈上升趋势袁 重症患者的报告病例也较多遥 临床研究表明袁UC 是一种慢性炎症性肠病,其特征是黏膜免疫反应失调袁微血管炎症引起的肠道多灶性梗死已成为 UC 发病的重要机制遥持续的高凝状态可能与 UC 的临床进展有关并具有促进炎症发生发展的作用遥 本研究通过检测UC 组织中分子生物标志物 HtrA1 的表达袁为阐明UC 的发病机制提供进一步的信息遥HtrA1 是一种具有 236 个氨基酸的蛋白质袁包含一个胞外域尧一个跨膜域和一个胞质域遥 细胞外结构域对于与 FVII 的结合和外源性凝血途径的启动至关重要袁 并且具有促凝血活性和蛋白水解功能9-10遥 胞质结构域末端 3 个丝氨酸残基的磷酸化可介导细胞内信号转导,促进血管内皮生长因子(VEGF)的转录和合成13遥 HtrA1 引发的凝血过程是通过外源性凝血途径袁 这是凝血的启动阶段袁HtrA1 在生理止血和病理性血栓形成中具有重要意义袁并参与炎症反应遥 跨膜结构域也可能在信号转导中发挥作用袁 但胞内结构域的功能是近年来HtrA1 研究的热点11-12遥在人肺成纤维细胞中袁HtrA1依赖的 VEGF 表达需要 FVII 与 HtrA 结合袁而FVII 与失活的活性位点和 HtrA1 结合可抑制VEGF 的产生袁VEGF 参与了 UC 的发病机制,并与疾病的严重程度有关14遥 HtrA1 与其受体 FVIIa 结合触发细胞内信号转导机制并诱导基质金属蛋白酶渊MMPs冤的上调袁其参与组织修复并且在炎症性疾病中具有非常重要的意义15遥 大量研究证实袁MMPs 参与 UC 患者的基底炎症组织修复尧血管生成和白细胞趋化,且 MMPs 在 UC 组织中高表达袁并随着炎症的加重而增强遥 本研究结果显示袁与对照组比较袁病例组肠黏膜尧外周血 HtrA1 mRNA 表达降低渊P0.05冤遥随着溃疡性结肠炎患者病情严重程度的增加袁肠黏膜尧外周血 HtrA1 表达逐渐降低渊P0.05冤遥 这表明 UC 组织和正常结肠组织之间HtrA1 的表达水平不同袁提示 HtrA1 可能与 UC 的发生有关袁 高凝状态和肠道微血栓形成可能介导了 HtrA 在 UC 中的作用遥近期研究发现袁HtrA1 主要由 TH2 细胞表达袁肠黏膜 HtrA1 mRNA外周血 HtrA1 mRNA2.360.595.630.6413.6590.0002.060.525.530.6716.6320.000组别n对照组病例组tP130130表 2 对照组、病例组肠黏膜、外周血 HtrA1 表达水平比较n肠黏膜 HtrA1 mRNA4560252.100.594.530.86c7.210.93cd25.4150.000外周血 HtrA1 mRNA2.130.605.490.79c8.130.82cd25.6960.000组别轻度组中度组重度组FP表 3 轻度组、中度组、重度组肠黏膜、外周血 HtrA1 表达水平比较注院c与轻度组比较 P0.05曰d与中度组比较 P0.05遥肠黏膜 HtrA1 mRNA3.680.718.911.2223.6540.000外周血 HtrA1 mRNA4.230.847.121.0319.5840.000组别n预后良好组预后不良组tP10129表 4 不同预后组 HtrA1 表达水平比较0.0130.0210.0180.0010.011-0.5480.5850.563-0.5470.4630.0160.0230.0190.0050.013变量 1TBILALBESRPTPTA-0.5630.5150.459-0.5480.452P外周血 HtrA1 mRNArP肠黏膜 HtrA1 mRNAr表 5 HtrA1 与各指标的相关性分析315窑窑实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3独立变量回归系数标准误Wald字2POR（95%CI）肠黏膜 HtrA1 mRNA外周血 HtrA1 mRNA0.8961.1580.4480.54315.96516.5480.0010.0012.45(1.244.85)3.18(1.347.59)表 6 溃疡性结肠炎患者预后多因素 Logistic 回归分析HtrA1 负向调节 IL-12 到 STAT4Th1 通路袁是介导TH2 反应所必需的遥 HtrA1 表达与哮喘和特应性皮炎尧 众所周知的 TH2 型疾病的病理以及过敏人类患者血清 IgE 水平之间的强相关性曰HtrA1 转基因小鼠在气道高反应模型系统中增加了 TH2 反应遥因此袁HtrA1 在调节 TH2 介导的免疫疾病的发生和维持中具有重要作用16遥最近有报道通过腺病毒HtrA1 基因转移在肺中过表达 HtrA1 增强了 IgG免疫复合物诱导的肺损伤遥 因此袁在有炎症的粘膜中高水平表达的 HtrA1 可能在 UC 中具有病理作用17-18遥 此外袁 肠黏膜尧 外周血 HtrA1 mRNA 与TBIL尧PT尧PTA 正相关袁 与 PTA尧ALB尧ESR 负相关渊P0.05冤遥这说明 HtrA1 作为间接炎症介质刺激其他炎症介质释放并诱发炎症反应袁 可能参与了这一过程袁表明 HtrA1 与 UC 疾病炎症特征相关遥 在小鼠模型中袁HtrA1 mRNA 主要在 DSS 处理的结肠炎的增生上皮细胞和固有层单核细胞中表达袁同时袁HtrA1 蛋白增加并主要定位于固有层淋巴细胞袁 在结肠炎小鼠模型的隐窝上皮细胞中表达水平较高遥 本实验研究数据显示袁HtrA1 mRNA 的表达与组织学炎症的程度密切相关遥 因此袁炎性固有层免疫细胞的积累可能是 HtrA1 mRNA 增加的主要来源之一遥 HtrA 表达与 UC 严重程度之间的相关性提出了一种可能性袁 即患者中 HtrA1 高表达可能归因于 TH2 细胞在固有层中的积累袁 导致粘膜炎症的恶化袁 这需要进一步研究 HtrA1 在细胞中的定位遥此外袁本研究也发现袁预后不良组肠黏膜尧外周血中 HtrA1 表达水平升高渊P0.05冤曰高水平肠黏膜 HtrA1 mRNA尧外周 HtrA1 mRNA 均为溃疡性结肠炎预后的危险因素渊P0.05冤袁这说明 HtrA1 是影响 UC 预后的因素遥综上所述袁HtrA1 在溃疡性结肠炎患者肠黏膜和外周血中的表达升高袁HtrA1 是影响 UC 病情及预后不良的影响因素之一遥参考文献1Rubin DT,Ananthakrishnan AN,Siegel CA,et al.ACG clinicalguideline:ulcerative colitis in adultsJ.Am J Gastroenterol,2019,114(3):384-413.2程成全,胡志坚.血小板相关参数对评估炎症性肠病活动性的临床意义J.实验与检验医学,2020,38(2):248-252.3Smillie CS,Biton M,Ordovas-Montanes J,et al.Intra-and inter-cellular 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