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药物性肝损害诊治进展
北京大学第一医院     徐京杭 于岩岩 斯崇文甘肃省人民医院免疫风湿科王晋平

    药物性肝损害(DILI)是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病,也称为药物性肝炎(以下简称为药肝)。本期,北京大学第一医院斯崇文教授和于岩岩教授将向读者呈现“药肝”的诊治进展、国外相关研究,并通过1例染发剂诱发的严重肝损害病例提醒医生,药物性肝损害——就在我们身边。

   按照受累部位,可将药肝分为三型:①肝细胞损伤型,丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常上限(ULN)或ALT/碱性磷酸酶(AKP)≥5;②胆汁淤积型,AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;③混合型,ALT和AKP均>2×ULN且ALT/AKP介于2~5之间。

    　　根据发病机制可将药肝分为两大类:中毒性肝损害和特异质性肝损害。前者是药物或其代谢产物直接损害肝脏,与药物剂量有关,具有可预测性,代表药物为对乙酰氨基酚;后者为药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原,抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统,导致肝损害,这与药物剂量无关,具有不可预测性。但是今年拉默特(Lammert)等发表在《肝脏病学》(Hepatology)上的一篇文章提示,口服药物剂量可能与特异质性肝损害有关,需要进一步证实。

    流行情况和常见原因

    　　欧洲以抗菌药物为主,亚洲以中草药为主

    　　药物性肝损害(简称“药肝”)的发病率根据各个国家和地区情况不尽相同。美国鲍尔(Bower)等调查了亚特兰大地区药物导致急性肝衰竭情况,对乙酰氨基酚所致者占41%,急性肝衰竭发病率为5.5例/100万人,即在全美国每年约有1600例。美国印第安纳州某医院黄疸患者(总胆红素超过3 mg/dl)中,药肝占4%(29/732例)。

    　　阿赫塔尔(Akhtar)等回顾了洛杉矶艾滋病患者黄疸的原因,其中药物因素占29.4%,主要涉及高效抗逆转录病毒药物、抗结核药、增效磺胺(由磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶组成)、对乙酰氨基酚。英国侯赛尼(Hussaini)等报告,黄疸患者中药肝占8.1% (28/347例),其中75%由抗菌药物导致,最常见的是阿莫西林-克拉维酸和氟氯西林,估计年发病率为1.27例/10万人,与西班牙和法国的报告类似。在亚洲国家中,药肝最常见原因是中草药,其次是抗微生物药,包括抗菌药物、抗真菌药物、抗逆转录病毒药等。新加坡学者对31例药肝患者进行的前瞻性研究发现,55%病例与中药有关。

    　　对乙酰氨基酚仍然是美国药肝的主要原因,大约占一半。饮酒与对乙酰氨基酚肝毒性关系密切,一方面酒精使肝脏的易感性增加,酗酒者应用常规剂量对乙酰氨基酚即可导致急性肝衰竭;另一方面酗酒者更易成为对乙酰氨基酚的使用者和滥用者。

    　　在与肝毒性有关的抗菌药物方面,2007年美国食品与药品管理局(FDA)发布了有关泰利霉素肝毒性的警告。抗结核治疗中肝毒性发生率为2%~28%,危险因素包括老年人、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢乙酰化状态及女性。还有作者研究了儿童的异烟肼相关肝衰竭,所有儿科肝移植患者中有0.2%是异烟肼相关肝衰竭,所有因为药肝行肝移植患者中,14%由异烟肼导致。

    　　其他较常引起药肝的药物包括:降血糖药物、抗肿瘤药物、抗精神病药物(报告最多的是帕罗西汀,最严重的是奈法唑酮)、抗甲亢药物、解热镇痛药物等。属于非处方药的营养添加剂也可能有肝毒性,曾有报告绿茶提取物可导致急性肝损害。近几年关于Herbalife(美国的一种减肥保健品)肝毒性的报告为数不少。还有其他中草药:卡瓦叶和根提取物、某柴胡和茯苓复方制剂、真芦荟、Teucrium polium L(一种石蚕属植物)等。

    降脂药有肝毒性吗?

    有基础肝病并非他汀类药物禁忌

    　　过去一直认为降脂药物有潜在肝毒性,因此对于存在肝病基础的脂代谢异常患者是否应用降脂药,是临床医生关心的问题。尤其在脂代谢异常、脂肪肝患者不断增多的趋势下,这个问题越来越频繁地困扰临床医生。

    　　刘易斯(Lewis)于2007年发表在《肝脏病学》上的一篇文献可能会减少医生的用药顾虑。这是全球第一项关于他汀类药物在代偿性慢性肝病患者中安全性的随机、双盲、安慰剂对照临床研究。受试者中约2/3为非酒精性脂肪性肝病,24%为慢性丙肝。结果显示,80 mg/d普伐他汀肝脏安全性良好,服药者ALT水平与对照组无显著差异,甚至在数值上略低;同时显示普伐他汀降脂效果确切,这提示其可能在改善肝功能方面有潜在疗效(虽然此研究的目的并不是验证降脂对肝脏脂肪变和丙肝的益处)。作者认为,有基础肝病并非他汀类药物的禁忌。

    　　另有作者对146例男性丙肝抗体阳性患者接受他汀治疗的资料进行了分析,结果与上述研究类似,服药者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著下降而ALT水平较基线无显著变化。还有一项前瞻性、多中心、开放研究证实了烟酸与他汀类药物联合用于心血管疾病和2型糖尿病患者的安全性,共纳入1053例患者,严重不良反应发生率为0.6%,没有肝毒性报告。

    如何诊断

    在排除其他因素后才能做出药肝诊断

    　　目前存在多种DILI诊断标准。1978年日本药物与肝研究会提出的诊断标准,主要用来诊断过敏机制引起的药肝。达南(Danan)等于1988年提出了药物性肝损害欧洲共识会议诊断标准,并于1993年进行修订。1997年马丽亚(Maria)等在《肝脏病学》上发表评分诊断标准。Danan标准和Maria标准均适用于特异质反应和直接肝毒性药肝病例,Danan标准较Maria标准更为量化细化,但也因此在临床操作中复杂而繁琐。有学者认为Danan诊断标准较Maria评分标准更准确,也有研究结果表明,二者在诊断药物性肝病时无显著差异。对于潜伏期长的药物反应(如阿莫西林-克拉维酸钾),患者停止用药后进展成慢性或导致死亡,有研究者认为,在这种情况下,Maria标准的诊断价值较差。2003年日本泷川等在Maria标准上进行了修改。

    　　需要注意的是,应在排除其他因素后才能作出药肝诊断。有作者报告,在非戊肝流行区内,28例疑似药肝的病人中6例实际为急性戊肝还应注意排除其他导致氨基转移酶升高的因素,如举重、恶性肿瘤等。

    　　要明确药肝的确切病因同样不易。不止一篇文献对药肝的病因诊断系统进行了新的评价,其结果推翻了一些过去被广泛接受的观点,如药肝好发人群包括老年人、妇女和饮酒者等,因此需要进一步研究。

    如何治疗

    停用致病药物,促进体内药物清除,应用特效解毒药

    　　一旦明确DILI诊断应立即停用相关药物。对于部分暂时无法停用该药的患者,应权衡利弊,慎重选择。视药物进入机体的方式、剂量、时间及速度,可进行催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、利尿等,必要时须进行血液透析、血液灌流、血浆置换等。

    　　乙酰半胱氨酸是唯一有效的对乙酰氨基酚中毒解毒药,应尽早给药。有报告显示,服用对乙酰氨基酚后8小时内接受乙酰半胱氨酸治疗者的效果,优于8小时后给药者。但并不是所有对乙酰氨基酚过量者都需要治疗,是否需要治疗取决于其血清浓度。英国规定,无危险因素者服对乙酰氨基酚后4小时血清浓度仍大于200 mg/L(每4小时减半)应开始治疗,有危险因素者治疗阈值为100 mg/L。但是有作者提议治疗阈值应该下调,因为阈值以下者仍有发生严重肝功能异常和死亡的报告。口服N-乙酰半胱氨酸治疗对乙酰氨基酚过量的疗程过去为72小时,现有报告可缩短至48小时甚至更短。

    　　其他治疗还包括常规护肝支持治疗,必要时人工肝治疗和肝移植。

    如何预防

    应对药肝的发病机制、特异质与遗传多态性的关系等进行更多研究

    　　拒绝不必要的用药能尽量减少药肝的发生。避免一些可控制的危险因素(如饮酒),改善肝脏基础状态也能减少肝毒性。回顾性分析结果提示,成功治疗丙肝可能会减少HIV和丙肝病毒(HCV)混合感染者后续抗逆转录病毒过程中的肝毒性。

    　　未来在对患者的特异质详细了解的基础上,如果在用药前能检测患者是否为该药的特异质者,就会尽可能避免使用该药,减少特异质性药肝发生。比如一项前瞻性研究发现,N-乙酰转移酶(NAT2)慢乙酰化者发生抗结核药物肝毒性的几率高于快乙酰化者,因此治疗前检测患者NAT2基因型可能有助于预测药物的肝毒性。另有动物实验显示,遗传性或者获得性线粒体异常可能导致老鼠对曲格列酮的肝毒性易感,如果人体有类似现象,那么检测线粒体情况可能有预测意义。

    　　今后需要对药肝的发病机制、特异质与遗传多态性的关系等进行更多研究,以便于更好地治疗和预防、预测药肝。更好地贯彻执行药品不良反应监测报告制度,建立监测网络和数据库,使之与一线医生共享。希望我国学者将药肝相关文章发表在国际期刊、会议上,扩大亚洲人群数据的代表性。

    　　不能依靠单一指标来诊断药物性肝损害,首先必须通过血清学试验、影像学资料及患者病史,排除其他引起肝损害的因素。

    　　MRCP:磁共振胰胆管造影;ERCP:内镜逆行胰胆管造影;AST:天冬氨酸氨基转移酶;ALT:丙氨酸氨基转移酶;TIBC:总铁结合量;A1AT:α抗糜蛋白酶[源自《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med 2006, 354: 731)]
来源：  〗

　　药物性肝损害(DILI)是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病,也称为药物性肝炎(以下简称为药肝)。本期,北京大学第一医院斯崇文教授和于岩岩教授将向读者呈现“药肝”的诊治进展、国外相关研究,并通过1例染发剂诱发的严重肝损害病例提醒医生,药物性肝损害——就在我们身边。
　 按照受累部位,可将药肝分为三型:①肝细胞损伤型,丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常上限(ULN)或ALT/碱性磷酸酶(AKP)≥5;②胆汁淤积型,AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;③混合型,ALT和AKP均>2×ULN且ALT/AKP介于2~5之间。
　 根据发病机制可将药肝分为两大类:中毒性肝损害和特异质性肝损害。前者是药物或其代谢产物直接损害肝脏,与药物剂量有关,具有可预测性,代表药物为对乙酰氨基酚;后者为药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原,抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统导致肝损害,这与药物剂量无关,具有不可预测性。但是今年拉默特(Lammert)等发表在《肝脏病学》(Hepatology)上的一篇文章提示,口服药物剂量可能与特异质性肝损害有关,需要进一步证实。
流行情况和常见原因
　欧洲以抗菌药物为主,亚洲以中草药为主
　药物性肝损害(简称“药肝”)的发病率根据各个国家和地区情况不尽相同。美国鲍尔(Bower)等调查了亚特兰大地区药物导致急性肝衰竭情况,对乙酰氨基酚所致者占41%,急性肝衰竭发病率为5.5例/100万人,即在全美国每年约有1600例。美国印第安纳州某医院黄疸患者(总胆红素超过3 mg/dl)中,药肝占4%(29/732例)。
　 阿赫塔尔(Akhtar)等回顾了洛杉矶艾滋病患者黄疸的原因,其中药物因素占29.4%,主要涉及高效抗逆转录病毒药物、抗结核药、增效磺胺(由磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶组成)、对乙酰氨基酚。英国侯赛尼(Hussaini)等报告,黄疸患者中药肝占8.1% (28/347例),其中75%由抗菌药物导致,最常见的是阿莫西林-克拉维酸和氟氯西林,估计年发病率为1.27例/10万人,与西班牙和法国的报告类似。在亚洲国家中,药肝最常见原因是中草药,其次是抗微生物药,包括抗菌药物、抗真菌药物、抗逆转录病毒药等。新加坡学者对31例药肝患者进行的前瞻性研究发现,55%病例与中药有关。
　对乙酰氨基酚仍然是美国药肝的主要原因,大约占一半。饮酒与对乙酰氨基酚肝毒性关系密切,一方面酒精使肝脏的易感性增加,酗酒者应用常规剂量对乙酰氨基酚即可导致急性肝衰竭;另一方面酗酒者更易成为对乙酰氨基酚的使用者和滥用者。
　　在与肝毒性有关的抗菌药物方面,2007年美国食品与药品管理局(FDA)发布了有关泰利霉素肝毒性的警告。抗结核治疗中肝毒性发生率为2%~28%,危险因素包括老年人、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢乙酰化状态及女性。还有作者研究了儿童的异烟肼相关肝衰竭,所有儿科肝移植患者中有0.2%是异烟肼相关肝衰竭,所有因为药肝行肝移植患者中,14%由异烟肼导致。
　　其他较常引起药肝的药物包括:降血糖药物抗肿瘤药物、抗精神病药物(报告最多的是帕罗西汀,最严重的是奈法唑酮)、抗甲亢药物、解热镇痛药物等。属于非处方药的营养添加剂也可能有肝毒性,曾有报告绿茶提取物可导致急性肝损害。近几年关于Herbalife(美国的一种减肥保健品)肝毒性的报告为数不少。还有其他中草药:卡瓦叶和根提取物、某柴胡和茯苓复方制剂、真芦荟、Teucrium polium L(一种石蚕属植物)等。
　 降脂药有肝毒性吗?
　 有基础肝病并非他汀类药物禁忌
　 过去一直认为降脂药物有潜在肝毒性,因此对于存在肝病基础的脂代谢异常患者是否应用降脂药,是临床医生关心的问题。尤其在脂代谢异常、脂肪肝患者不断增多的趋势下,这个问题越来越频繁地困扰临床医生。
　　刘易斯(Lewis)于2007年发表在《肝脏病学》上的一篇文献可能会减少医生的用药顾虑。这是全球第一项关于他汀类药物在代偿性慢性肝病患者中安全性的随机、双盲、安慰剂对照临床研究。受试者中约2/3为非酒精性脂肪性肝病,24%为慢性丙肝。结果显示,80 mg/d普伐他汀肝脏安全性良好,服药者ALT水平与对照组无显著差异,甚至在数值上略低;同时显示普伐他汀降脂效果确切,这提示其可能在改善肝功能方面有潜在疗效(虽然此研究的目的并不是验证降脂对肝脏脂肪变和丙肝的益处)。作者认为,有基础肝病并非他汀类药物的禁忌。
　　另有作者对146例男性丙肝抗体阳性患者接受他汀治疗的资料进行了分析,结果与上述研究类似,服药者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著下降而ALT水平较基线无显著变化。还有一项前瞻性、多中心、开放研究证实了烟酸与他汀类药物联合用于心血管疾病和2型糖尿病患者的安全性,共纳入1053例患者,严重不良反应发生率为0.6%,没有肝毒性报告。
　 如何诊断
　 在排除其他因素后才能做出药肝诊断
　 目前存在多种DILI诊断标准。1978年日本药物与肝研究会提出的诊断标准,主要用来诊断过敏机制引起的药肝。达南(Danan)等于1988年提出了药物性肝损害欧洲共识会议诊断标准,并于1993年进行修订。1997年马丽亚(Maria)等在《肝脏病学》上发表评分诊断标准。Danan标准和Maria标准均适用于特异质反应和直接肝毒性药肝病例,Danan标准较Maria标准更为量化细化,但也因此在临床操作中复杂而繁琐。有学者认为Danan诊断标准较Maria评分标准更准确,也有研究结果表明,二者在诊断药物性肝病时无显著差异。对于潜伏期长的药物反应(如阿莫西林-克拉维酸钾),患者停止用药后进展成慢性或导致死亡,有研究者认为,在这种情况下,Maria标准的诊断价值较差。2003年日本泷川等在Maria标准上进行了修改。
　　需要注意的是,应在排除其他因素后才能作出药肝诊断。有作者报告,在非戊肝流行区内,28例疑似药肝的病人中6例实际为急性戊肝。还应注意排除其他导致氨基转移酶升高的因素,如举重、恶性肿瘤等。
　　要明确药肝的确切病因同样不易。不止一篇文献对药肝的病因诊断系统进行了新的评价,其结果推翻了一些过去被广泛接受的观点,如药肝好发人群包括老年人、妇女和饮酒者等,因此需要进一步研究。
　 如何治疗
　 停用致病药物,促进体内药物清除,应用特效解毒药
　 一旦明确DILI诊断应立即停用相关药物。对于部分暂时无法停用该药的患者,应权衡利弊,慎重选择。视药物进入机体的方式、剂量、时间及速度,可进行催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、利尿等,必要时须进行血液透析、血液灌流、血浆置换等。
　乙酰半胱氨酸是唯一有效的对乙酰氨基酚中毒解毒药,应尽早给药。有报告显示,服用对乙酰氨基酚后8小时内接受乙酰半胱氨酸治疗者的效果,优于8小时后给药者。但并不是所有对乙酰氨基酚过量者都需要治疗,是否需要治疗取决于其血清浓度。英国规定,无危险因素者服对乙酰氨基酚后4小时血清浓度仍大于200 mg/L(每4小时减半)应开始治疗,有危险因素者治疗阈值为100 mg/L。但是有作者提议治疗阈值应该下调,因为阈值以下者仍有发生严重肝功能异常和死亡的报告。口服N-乙酰半胱氨酸治疗对乙酰氨基酚过量的疗程过去为72小时,现有报告可缩短至48小时甚至更短。
　　其他治疗还包括常规护肝支持治疗,必要时人工肝治疗和肝移植。
　 如何预防
　 应对药肝的发病机制、特异质与遗传多态性的关系等进行更多研究
拒绝不必要的用药能尽量减少药肝的发生。避免一些可控制的危险因素(如饮酒),改善肝脏基础状态也能减少肝毒性。回顾性分析结果提示,成功治疗丙肝可能会减少HIV和丙肝病毒(HCV)混合感染者后续抗逆转录病毒过程中的肝毒性。
　　未来在对患者的特异质详细了解的基础上,如果在用药前能检测患者是否为该药的特异质者,就会尽可能避免使用该药,减少特异质性药肝发生。比如一项前瞻性研究发现,N-乙酰转移酶(NAT2)慢乙酰化者发生抗结核药物肝毒性的几率高于快乙酰化者,因此治疗前检测患者NAT2基因型可能有助于预测药物的肝毒性。另有动物实验显示,遗传性或者获得性线粒体异常可能导致老鼠对曲格列酮的肝毒性易感,如果人体有类似现象,那么检测线粒体情况可能有预测意义。
　　今后需要对药肝的发病机制、特异质与遗传多态性的关系等进行更多研究,以便于更好地治疗和预防、预测药肝。更好地贯彻执行药品不良反应监测报告制度,建立监测网络和数据库,使之与一线医生共享。希望我国学者将药肝相关文章发表在国际期刊、会议上,扩大亚洲人群数据的代表性。
（转载于中国医学论坛报2008-9-11）

药物性肝损害诊断标准

时间：2009-12-14 14:21:57  来源：河南肝病网  作者：武警河南总队医院肝病中心

导读：由药物作用引起肝组织损害而发生的肝炎叫做药物性肝炎。肝脏是人体最大的“化工厂”，不但是处理体内正常代谢产物的重要器官，同时还是所有药物代谢和转化(即解毒)的器官。
　　由药物作用引起肝组织损害而发生的肝炎叫做药物性肝炎。肝脏是人体最大的“化工厂”，不但是处理体内正常代谢产物的重要器官，同时还是所有药物代谢和转化(即解毒)的器官。
　　药物所致肝损害的重要因素
　　药物所致肝损害的两个重要因素包括，一为药物本身对肝脏的损害，二为机体对药物的特异质反应。故前者常被称为可预测性损害，后者则多呈不可预测性。
　　什么原因引发药物性肝炎
　　1、药物剂量：一般对肝细胞有直接毒性的药物，剂量越大，肝损害越严重。
　　2、应用期限：有些药物引起肝损害与用药持续时间有关，如异烟肼引起的肝损害多在用药3个月以上发生。
　　3、年龄：一般老年人易发生药物肝毒性，主要原因是，肝细胞内微粒体酶系统的活性降低，对某些药物的代谢能力降低。老年人常采用多种药物合用，药物彼此干扰。
　　药物性肝损害的诊断标准
　　(1)给予药剂后，大多于1～4周内出现肝损害的表现(睾丸酮类激素例外)。
　　(2)初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。
　　(3)周围血液内嗜酸粒细胞大于6%。
　　(4)有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床征象。
　　(5)巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。
　　(6)各种病毒性肝炎血清标志阳性。
　　(7)偶然再次给药又发生肝损害。
　　具备上述第一条，再加上其中任何两条均可考虑为药物性肝炎。