Hedgehog信号通路调控骨形成探讨中药防治骨质疏松症的研究进展.pdf

in the示述Published doi:10.3969/7108.2023.09.0201367ChinJOstecptember2023,Vol29,No.9中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期Hedgehog信号通路调控骨形成探讨中药防治骨质疏松症的研究进展马成祥1曹林忠1，2*魏晶晶万超超杨博11甘肃中医药大学，甘肃兰州7 30 0 0 02甘肃中医药大学附属医院，甘肃兰州7 30 0 99中图分类号：R363.2+1文献标识码：A文章编号：10 0 6-7 10 8(2 0 2 3)0 9-136 7-0 6摘要：Hedgehog信号通路是一种高度保守而重要的信号通路，参与多种细胞的增殖和分化。骨质疏松症是一种常见的以骨量减少、骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢疾病，给社会造成了巨大的负担。骨质疏松症的发生发展受多种信号通路调控。近年来，国内外研究发现,Hedgehog通路是一个很有前途的参与骨形成和骨稳态的信号通路。已有研究证实，Hedgehog信号通路可能通过增加骨形成相关因子的表达，诱导骨髓间充质干细胞成骨分化，促进成骨细胞增殖分化,对防治骨质疏松症具有重要意义。本文综述了目前Hedgehog信号通路在骨形成调节中的作用机制及中医药的干预作用，旨在为促进骨形成、防治骨质疏松症提供新的作用靶点。关键词：骨质疏松症；Hedgehog；信号通路；骨形成Research progress on the regulation of bone formation by Hedgehog signaling pathwayprevention and treatment of osteoporosis with traditional Chinese medicineMA Chengxiang,CAO Linzhongl.2*,WEI Jingjng,WAN Chaochao,YANG Bo1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 7300002.Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 730099,China*Corresponding author:CAO Linzhong,Email:258773304 Abstract:The Hedgehog signaling pathway is a highly conserved and important signaling pathway involved in the proliferation anddifferentiation of a variety of cells.Osteoporosis is a common systemic bone metabolic disease characterized by the reduction of bonemass and the destruction of the microstructure of bone tissue,resultsing in increased bone fragility and easy fracture,which hascaused a huge burden to society.The occurrence and development of osteoporosis is regulated by a variety of signaling pathways.Inrecent years,domestic and foreign studies have found that Hedgehog pathway is a promising signaling pathway involved in boneformation and bone homeostasis.Previous studies have confirmed that Hedgehog signaling pathway may induce bone marrowmesenchymal stem cells to osteogenic differentiation by increasing the expression of bone formation related factors.Promoting theproliferation and differentiation of osteoblasts,and it has great significance for the prevention and treatment of osteoporosis.Thisarticle reviews the mechanism of Hedgehog signaling pathway in the regulation of bone formation and the intervention of traditionalChinese medicine,in order to provide a new target for promoting bone formation and preventing and treating osteoporosis.Key words:osteoporosis;hedgehog;signal pathway;bone formation骨质疏松症是一种以骨量减少、骨密度减低、骨微结构破坏和脆性骨折为特征的全身性骨代谢疾基金项目：国家自然科学基金（8 2 16 0 915；8 18 6 0 8 59）；2 0 2 2 年度中医学一级学科“岐黄英才”导师专项基金（ZYXKSD-202203）*通信作者：曹林忠，Email:病,是严重的公共卫生问题之一1-2 。随着全球老龄人口的增加，骨质疏松症病例的数量每年都在上升，8 0 岁以上人群中骨质疏松症的发病率为7 0%，在50 岁以上人群中为15%3。因此，寻找一种更安全有效的治疗骨质疏松症的方法具有重要的社会意义。骨质疏松症的具体发病机制尚不清楚，普遍认为是由于骨髓间充质干细胞（bone marrowderivedChinJOsteoporoSeptember2023,Vol29,No.913682023年9 月第2 9 卷第9 期中国骨质疏松杂志stromacells，BM SCs）成骨成脂分化失衡，破骨细胞、成骨细胞活性改变,导致骨形成和骨吸收失衡4-5。OHedgehog（H h）基因最早于198 0 年在果蝇中发现，并因其突变使果蝇幼虫形成刺猬样形态而被命名为Hh,最近在脊椎动物中也得到证实6 。近年来研究发现,Hh信号通路可以通过调控BMSCs成骨分化，进而影响骨形成，对维持骨稳态亦发挥重要作用。因此，本文探讨了Hh信号通路在骨质疏松症发生发展中的作用机制，以期为防治骨质疏松症提供新的思路与方向。1Hedgehog信号通路Hh信号通路是一种高度保守的通路，参与无脊椎动物和脊椎动物的胚胎发育、组织稳态和干细胞维持7 。其主要包括Hh配体、patched受体（Pt c h）、s m o o t h e n e d 受体（Smo）、融合抑制因子（Su f u）和转录因子胶质瘤相关癌基因（Gli）4个核心部。在脊椎动物中，存在三个Hh基因家族成员，包括 sonic Hh（Sh h）、In d i a n H h（Ih h）和 desert Hh(Dhh)8,分别编码 Shh、Ih h 和 Dhh 蛋白。Shh、Ih h和Dhh统称为Hh信号通路配体。Ptch是Hh配体的12 个跨膜受体，包括两个同源基因Ptch1和Ptch2,在脊椎动物中Ptch1对Hh信号通路起负调控调节。Smo是一种跨膜蛋白，具有信号传感器的功能。脊椎动物一般含有Glil、G l i 2 和Cli3三种Glis蛋白，它们都是具有锌指结构的转录因子。通常，Glil和Gli2主要作为转录激活因子，而Gli3作为Hh信号传导的抑制因子，Sufu是Hh通路的负调控因子。Hh通路通常是由Hh蛋白与其受体Ptch结合而触发的。在没有Hh配体的情况下,Ptch通常位于初级纤毛周围并抑制Smo的活性，当Hh配体存在时,Hh蛋白与靶细胞上的Ptch结合,Ptch从初级纤毛中退出，这一作用解除了Ptch对Smo的抑制作用，导致Smo被激活，从而激活Hh信号，转录因子Clil活化进人细胞核，调控下游靶基因的转录9（图1）。此外，某些共受体如生长阻滞特异性（G a s），已被证明与Hh配体相互作用以激活Hh信号，而Hh相互作用蛋白（HHIP）是一种可以结合所有Hh配体的膜糖蛋白，通过阻止Hh配体与Ptch的相互作用负调控Hh信号，最终减弱Hh信号10 O2Hh信号通路在骨质疏松症中的调控作用骨质疏松症的具体发病机制尚不清楚，目前普ShhSmoPTCHGli1/2/3Gli1/2-Act细胞质Gli1/2-Act细胞核MDL图1Hedgehog信号通路调控机制Fig.1Regulatory mechanism of Hedgehog signaling pathway遍认为是由于BMSCs成骨成脂分化失衡导致骨稳态失调。多项研究表明,Hh信号通路在骨形成和骨修复过程中发挥重要作用1113,Hh信号的失调与骨质疏松症的发生发展密切相关。2.1Hh信号通路对骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的调控骨质疏松症是一种代谢性骨病，表现为骨形成和骨吸收失衡，导致骨量和微结构不断破坏。成骨分化受损的BMSCs可导致成骨障碍，骨形成减少，甚至发生骨质疏松症。已有研究发现,Hh信号通路在调控BMSCs成骨细胞分化过程中具有重要作用。音猬因子（Shh）蛋白作为Hh信号中研究最早及在胚胎发育过程中最重要的蛋白，能够调节组织及细胞中的BMSCs向成骨细胞增殖与分化。研究发现，重组N-末端Shh（Sh h N）在体外促进大鼠BMSCs的增殖和成骨分化13。Beloti等14 探讨Hh信号通路激动剂purmorphamine（嘌吗啡胺）对BMSCs成骨细胞分化的影响，发现其能够上调BMSCs向成骨细胞分化过程中标志物的表达，增强ALP的活性。MaX等15 在探讨地塞米松体外诱导大鼠BMSCs成骨分化过程中Hh信号分子表达，发现在BMSCs的成骨细胞分化过程中，地塞米松可以通过Hh信号通路增强Shh的表达。HuangC等16 研究发现,在免疫缺陷小鼠4mm同种异体骨移植模型中，过表达ShhN的BMSCs的植人通过改善供体细胞的存活和分化，以及骨缺损部位的支架血运重建，显着促进了骨缺损重建，加速了体内骨形成。考虑到Shh和Nel-likel蛋白（Nell-1）均具有骨诱导潜能，有研究建立了ShhN与Nell-1联合治疗的方法，结果发现与单独使用任一细胞因子相比，这种特殊的组合策略显著促进脂肪源性间充质干细胞（HASCs）的成骨分化，使用Smo拮抗剂（cyclopamine）抑制Hh信2023年9 月第2 9 卷第9 期Chin JOsteoporos,September 2023,Vol 29,No.9中国骨质疏松杂志1369号通路，发现Nell-1单独发挥的促成骨功能可以被消除17 。可见,这种特殊的细胞因子组合策略可能对骨再生有潜在的治疗作用。另外,研究发现,高糖(HG)条件对BMSCs成骨分化具有抑制作用。然而,重组Shh的加人缓解了HG诱导的抑制功能，其中转染Shh慢病毒的细胞显示基质矿化结节增加、ALP活性和骨涎蛋白（BSP）、骨桥蛋白（OPN）和骨形态发生蛋白4（BMP-4）的表达水平更高。此外，建立糖尿病大鼠拔牙模型进行体外验证，发现Shh给药促进了拔牙窝内的骨形成18-92.2Hh信号通路对成骨细胞增殖、分化的调控骨组织的发生主要依赖成骨细胞的增殖分化，Hh信号通路可通过调控成骨细胞增殖分化促进骨形成，进而防治骨质疏松症的发生。SLITRK5是成骨细胞中Hh信号的负调控因子，Sun等2 0 发现，SLITRK5在成骨细胞中选择性表达，SLITRK5的缺失促进了成骨细胞在体外和体内的分化。SLITRK5的体外缺失导致Hh信号通路的增加，成骨细胞中SLITRK5的过表达抑制Hh信号通路下游靶点的诱导。该研究表明,Hh信号通路在促进成骨细胞增殖分化中发挥重要作用，这可能是促进骨形成的一个重要靶点。Gao等2 1 研究发现,Exendin-4以剂量依赖的方式显著促进成骨细胞的形成，上调GLP-1R、Hedgehog和Glil的表达，Glil-sirna显著下调了Glil和Runx2的表达，抵消了exendin-4诱导的成骨细胞分化，进一步证明了Hh信号通路在促进成骨细胞的成骨分化中的重要作用。Jiang等2 2 发现,高糖(HG)条件抑制成骨细胞Shh通路,导致成骨细胞分化和骨形成减少，而激活Shh信号缓解了HG诱导的抑制功能。此外,Lin等2 3 用microRNA-874处理成骨细胞，结果发现其可以通过靶向抑制Sufu和激活Hh信号通路，促进骨质疏松大鼠成骨细胞的增殖和分化。进一步证实,Hh信号通路通过调控成骨细胞增殖分化防治骨质疏松症。此外，研究表明，氧化应激可以抑制BMSCs成骨分化，并通过抑制Hh信号通路促进年龄相关性骨质疏松。另外，抑制层粘连蛋白2（LA M A 2）也可通过调节Hh信号通路增强BMSCs成骨分化和抑制其成脂分化，这意味着调节Hh信号通路可能是治疗骨质疏松症的一种潜在策略2 4。此外,有研究证实，Ihh-Ptch1信号通路在骨稳态调节中具有重要的功能，因为Ptch1-缺陷（Ptch+/-)细胞表现成骨细胞分化增强，RUNX2的表达上调，这表明Ptch1可能是一种有前景的骨质疏松治疗靶点2 5。通过以上研究，可以证明Hh信号通路促进BMSCs成骨分化，促进成骨细胞增殖分化，从而防治骨质疏松症的发生。3中医药调控Hh信号通路防治骨质疏松症3.1中药单体根据中医学“肾藏精，主骨生髓”的理论，骨质疏松症的治疗多以补肾中药为主2 6 ,淫羊藿归肝肾经，常用于补肾壮阳、祛风除湿，在骨科临床应用较为广泛2 7 。淫羊藿苷是从淫羊藿中分离得到的一种戊烯基黄酮醇苷，是淫羊藿中主要的生物活性成分,其可以通过刺激BMSCs的成骨分化而抑制破骨分化和破骨细胞的骨吸收活性，从而促进骨形成，可作为骨质疏松症的潜在治疗手段2 8 。刘杰等2 9 探索淫羊藿苷对高糖致骨丢失的治疗效果及相关分子机制，发现高浓度葡萄糖虽然一定程度上能促进MC3T3-E1细胞增殖，但却损害细胞的葡萄糖和糖原代谢，并通过破坏原纤毛稳态引起Hh信号障碍导致成骨分化、矿化受损。淫羊藿苷抑制高糖环境下线粒体ROS过量产生来保护原纤毛，完整原纤毛是Gli2转录后修饰及成熟位点，从而通过Shh/Cli2途径激活Hh信号促进成骨分化和矿化，挽救高糖致骨丢失，为淫羊藿苷防治骨质疏松症提供了一个新的途径。同时，辛红美等30 研究淫羊藿苷对成骨细胞增殖分化的影响及与Hh信号通路的相关性，实验发现，淫羊藿苷可显著升高成骨相关因子ALP的表达，促进成骨细胞增殖，并且证实该过程是由Hh信号通路介导的。进一步证明了淫羊藿苷在防治骨质疏松症中的潜在作用。补骨脂味苦，性温，具有补肾壮阳之效。补骨脂是治疗骨骼和关节疾病最常用的草药之一，补骨脂素是从补骨脂中提取的,是补骨脂的重要活性成分，临床应用广泛，多用于治疗骨质疏松症。研究发现，补骨脂素可以通过增加ALP活性和增强成骨细胞特异性标记基因（如I型胶原蛋白和OPG）的表达来促进成骨细胞分化31。韩宇等32 研究了补肾中药补骨脂素防治骨质疏松症的分子机制及与Hh信号通路的相关性，结果发现，与模型组相比，补骨脂素可明显上调Hh信号通路相关因子Shh和Glil及骨形成指标ALP的表达，下调Ptch1mRNA及其蛋白的表达。此结果表明，补骨脂素含药血清通过Hh信号通路促进大鼠BMSCs成骨分化、增殖，进一步表明Hh信号通路在防治骨质疏松症中的关键作用ChinJOsteopgorosSeptember2023,Vol29,No.91370中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期及补肾中药的潜在作用。柚皮苷是从干姜中提取的一种活性化合物，研究表明柚皮苷能促进骨髓基质细胞的增殖和成骨分化。LinFX等33 研究柚皮苷促进骨髓基质细胞的增殖和成骨分化的机制，发现柚皮苷可增加BMSCs的矿化,并诱导ALP活性。柚皮苷显著提高Foxc2、Cbf1、O CN和BSP的mRNA水平，降低PPAR2的mRNA水平。此结果表明，柚皮苷通过Ihh信号通路上调Foxc2的表达，促进BMSCs的成骨分化，从而防治骨质疏松症。黄芪是我国著名的中草药，为中医临床常用补益中药。黄芪甲苷（astraloside，A ST）是黄芪的主要生物活性成分。有研究探讨了黄芪甲苷对成骨细胞样细胞增殖和迁移的影响，结果发现，黄芪甲苷促进了成骨样细胞MG-63细胞增殖和迁移。此外，发现Hh信号通路基因Shh和Glil基因表达水平明显升高。当使用环巴胺抑制Hh信号通路后，发现MG-63、U-2 0 S细胞增殖和迁移明显降低。此结果表明，黄芪甲苷通过激活Hh信号通路促进人成骨样细胞的增殖和迁移,从而防治骨质疏松症的发生343.2中药复方高举会等35 探究右归丸治疗骨质疏松症的疗效机制是否与激活Hh信号通路进而促进BMSCs向成骨分化有关，结果发现，右归丸可以诱导BMSCs内Shh、Pt c、G l i l 蛋白的表达，能够有效治疗骨质疏松症，这种作用可能通过Hh信号通路来实现的。此外，高举会等36 以中医学中的“肾藏精，主骨，生髓”为理论依据，通过实验进一步研究左归丸治疗骨质疏松症的作用机制，发现左归丸可以上调骨质疏松模型大鼠BMSCs中成骨相关因子和Hh通路蛋白的表达，表明左归丸能够通过激活Hh信号通路中的Shh、Sm o、G l i 1等靶基因有效治疗骨质疏松症。充分验证了“肾藏精，主骨，生髓”的肾-髓关系的科学性及该理论在防治骨质疏松症中的关键作用。同时，王雨荷37 进一步研究发现,左归丸可明显抑制骨质疏松症大鼠Hh信号通路关键因子Ihh、Pt c h、Smo、Cli 1m R NA 及蛋白表达水平，进而降低RANKL/OPG比值，抑制破骨细胞活性，防止骨量丢失。进一步阐明“肾主骨”机理，为中医治疗骨质疏松提供科学依据。黄颖等38 基于Hh信号通路探讨金乌健骨胶囊对激素诱导性骨质疏松大鼠成骨相关基因的影响，结果发现，金乌健骨胶囊可明显提高骨质疏松大鼠成骨相关因子Runx2、O s t e r i x 及OC、BSP、BA LP表达水平，并且上调Hh通路相关因子Shh、Pt c h 1、Smo、G l i 1基因的表达。此结果表明,金乌健骨胶囊可通过Hh信号通路促进成骨分化，从而防治激素诱导性骨质疏松症的发生。邓洋洋等39 研究去卵巢大鼠骨质疏松症的发生机制与Hh信号通路的关系及中药复方的干预作用，结果发现，骨质疏松症的发生机制与Hh信号传导通路SHH、G l i l m R NA 和蛋白活性下降有关，补肾填精中药复方、活血化瘀中药复方、补肾活血中药复方通过激活Hh信号传导通路中的Shh、G li l，以促进骨形成，抑制骨吸收，起到防止骨质疏松症的作用。有研究基于“肾虚血瘀”理论进一步探讨了Hh信号通路与去卵巢骨质疏松症模型大鼠骨代谢的关系及补肾填精、活血化瘀中药复方的干预作用，结果发现，补肾活血中药复方可通过下调Hh信号通路相关蛋白Ptch1和Gli3mRNA表达，从而防治绝经后骨质疏松症的发生40 。此外,梁学振等41 研究了补肾活血法对激素诱导的股骨头坏死大鼠骨代谢的影响及与Hh信号的相关性，发现糖皮质激素可诱导BMSCs成骨成脂分化失衡，补肾活血胶囊可通过Hh信号通路促进BMSCs成骨分化，抑制其成脂分化。同时，姜奥等42 进一步研究发现，补肾、健脾、活血法通过调节骨组织Ihh含量，促进骨组织细胞增殖与分化,进而防治骨质疏松症，进一步表明了补肾、活血、健脾中药复方在调控Hh信号通路防治骨质疏松症中发挥重要作用，揭示了“肾虚血瘀”“肾藏精主骨”“脾主运化而主四肢肌肉”理论为骨质疏松症的重要机制。但也有研究发现,Hh信号通路与原发性骨质疏松症中医证型无明显相关性“34/小结与展望综上所述,Hh信号通路在骨质疏松症发生发展中发挥正向调控作用，并提示Hh信号通路可能作为治疗骨质疏松症和其他代谢性骨病的潜在治疗靶点。本文主要总结了中药单体、中药复方通过调控Hh信号通路，进而防治骨质疏松症。但目前通过针灸、电针、针刀、超声波等疗法调控Hh信号通路治疗骨质疏松症的研究较少，更多的中药成分以及分子机制研究仍需进一步探讨。此外，各种小分子或生物材料已被用来调节Hh信号以促进成骨14-45,然而小分子材料的应用面临着剂量要求高、特异性和稳定性低、作用时间短和体内潜在副作用等多重挑战，因此，仍需进一步研究明确。此外,Hh信号通路调控骨形成的机制复杂，涉及许多信号介质和功中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期ChinJOsteoporos,September2023,Vol29,No.91371能，并且作用的细胞类型具有特异性。因此,对于不同类型的细胞，需要在适当的时间微调Hh轴以促进骨形成和维持骨稳态。此外，骨形成是一个复杂的再生过程，受多种信号通路调控，Hh信号通路与其他骨形成相关信号通路的关系有待进一步研究。【参考文献】1FuY,HuX,GaoY,et al.LncRNA ROR/miR-145-5p axismodulates theosteoblasts proliferation andapoptosisinosteoporosisJ.Bioengineered,2021,12(1):7714-7723.2Chen Q,Xia C,Shi B,et al.Extracorporeal shock wavecombined with teriparatide-loaded hydrogel injection promotessegmental bone defects healing in osteoporosis J.TissueEngineering and 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