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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 96 ERCP 术后胆总管结石复发的影响因素 陈凌晓1 叶艳清2 1.赣南医学院，江西 赣州 34100 2.赣南医学院第一附属医院消化内科，江西 赣州 341000 摘要：摘要：胆总管结石是一种慢性复发性肝胆疾病，其病理基础是胆固醇、胆红素和胆汁酸代谢受损，是临床上常见的消化系统疾病。近年来，CBDS 的发病率呈明显上升趋势，在西方国家约占所有胆系结石患者的 8%20%，在中国约占 8%10%，复发的间隔时间为（35.2816.90）个月。诊治指南提出，胆总管结石复发为首次内镜下胆总管取石术成功后6 个月，经 B 超或 MRCP 或 ERCP 等检查方法再次诊断证实胆总管结石形成。胆总管结石复发因素复杂，不能用单一因素解释，因此，本文对胆总管结石的复发因素进行综述。关键词：关键词：ERCP 术后；胆总管结石 中图分类号：中图分类号：R575 1 结石情况 1.1 结石性质 胆汁的化学成分一直当前研究的热点，当胆汁成分出现异常，不可避免会造成多种疾病发生。结石形成的部位有胆囊、肝内外胆管，根据成分可归为胆色素结石、胆固醇结石和混合型结石。胆固醇结石的形成与肝脏中增加的合成胆固醇的限速酶有关，在一些原发性、复发性胆总管结石患者中发现羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶（HMG-Co A 还原酶）浓度增加，而 7-羟化酶的浓度降低，使得胆固醇向胆汁酸的转化受阻，胆固醇在体内堆积，进而形成胆固醇结石，胆色素结石与肠道细菌感染引起的胆管炎密切相关，特别是肠球菌最为常见5。混合型结石的机制尚不清楚，可能与大量出汗、饮食习惯（高动物蛋白）和慢性腹泻等有关。有研究认为胆固醇结石是胆总管结石复发的危险因素6，混合型结石在三种结石中占比最少，而在三种结石成分对复发率的影响对比中发现混合型结石复发率最高，诱因可能为脂代谢紊乱7。1.2 结石的数目和直径 Feng Deng 等人发现胆总管结石直径10 mm 是ERCP 术后胆总管结石复发的独立危险因素8。结石直径越大，胆管扩张越大。当正常的胆管运动功能受到影响时，容易引起胆汁淤积和胆管细菌感染，有利于胆色素结石的形成。同时，当结石过大无法取出时，大多需要体外超声碎石，这也是大结石复发的一个原因。Eun Soo Yoo 等人认为多发性胆总管结石（2 个）是复发的相关因素9。结石直径与结石复发的关系如下：一、结石直径较大时，胆总管会随之扩张，胆流动力学改变；二、较大的结石不易直接取出，需要进行液电碎石、激光碎石等，然后通过取石网篮取出，这些操作会加重胆管壁损伤，增加胆道感染的风险，而且碎石屑难以完全清除，这二者均为结石复发埋下隐患，故可认为胆总管结石直径为结石复发的危险因素。1.3 结石的位置 胆总管分为四个部分：上壁、后壁、胰壁和十二指肠内壁。较低的结石更易起的胆汁潴留，因此结石上部的胆总管可能相对扩张明显。同时，低位的较大块状结石随着胆管的蠕动会不断接近 Oddi 括约肌，胆管管壁压力级损伤程度更大，对Oddi括约肌的功能损害越大。根据胆总管解剖特性，石头位置影响着石头嵌顿的风险，这些都有可能增加胆总管结石复发。2 先天因素 2.1 性别 据研究显示，女性是胆总管结石复发的危险因素，这与较高的雌激素水平和较少的运动有关,胆囊肌肉收缩力下降导致胆汁淤积延迟和胆固醇结晶沉淀保留原生上标：10。一项涉及 457 名患者的回顾性分析发现，男性是胆总管结石复发的保护因素11。2.2 年龄 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 97 近的一些研究发现，年龄大于 65 岁是胆总管结石复发的独立危险因素12。Parra-memves Pablo 的研究提出年龄是唯一的独立危险因素，其中 86.4%结石复发发生在 65 岁以上13。可能原因为：老年患者由于器官系统的退化、肌肉的萎缩及十二指肠乳头括约肌生理功能的退化，导致胆汁引流不畅和反流14。2.3 胆总管结石家族史及高胆固醇血症 胆总管结石相关的家族史是胆总管结石复发的危险因素之一。朱卫国等对胆总管取石术后患者随访调查发现，具有胆总管家族史的患者结石复发率明显增加15。对胆石症及胆总管结石患者的家族遗传特征及流行病学分析16发现胆石症是多基因遗传疾病存在明显的家族聚集现象，并且具有常染色体显性延迟性遗传的特性，其与代谢相关的多基因疾病关系密切。研究17还发现 ABCG8-D19H 基因与胆总管结石的复发密切相关并且是结石复发的预测因子，其相关性也再次说明了胆固醇转运蛋白在结石形成中的重要性。2.4 解剖 2.4.1 胆总管直径 胆总管直径胆总管长期扩张，导致平滑肌纤维回缩减少，功能受损，胆汁排泄困难，易造成胆汁淤积和细菌感染，促进结石形成，胆总管直径为 15 毫米或更大的患者更容易出现症状复发，结石复发的风险几乎比直径为 10 毫米或以下的患者高出四倍18。虽然已证实胆总管直径是复发的危险因素，但具体直径尚未确定。2.4.2 胆总管成角 胆总管在下降过程中通常向右向十二指肠倾斜，这称为成角。胆汁流速与胆管角度成反比。胆道引流时间延长导致胆汁浓缩，从而导致胆固醇饱和度升高、胆管收缩功能下降，不能排除胆汁不饱和等一系列反应，为胆管结石的复发创造了条件。Keizmam19认为是成角145，但 Rongchun 等人20认为是成角135，Chong 等人21则认为 130是一个特殊的角度。角度的差异可能是基于二维平面测量的，没有三维平面那么精确。2.4.3 十二指肠乳头旁憩室 十二指肠乳头旁憩室（JPD）指十二指肠降部距乳头 2.5cm 以内的憩室，占十二指肠憩室的 70%以上22。十二指肠乳头旁憩室类型分为三种:型:乳头在憩室内;型:乳头在憩室内缘;型:乳头在憩室外23。Li等24对 6221 例接受 ERCP 的病人研究分析表明,732 例十二指肠憩室病人中胆石症发病率明显增加。孔25等对 200 例 ERCP 手术取石术后的病人临床资料分析表明，JPD 是结石复发的独立危险因素。Wijarnpreecha等27对 JPD 与 CBDS 风险的相关性 meta 分析表明，JPD病人患 CBDS 的风险显著增加。综上，JPD 与复发性 CBDS的关系密切:(1)十二指肠乳头旁憩室可能与胆道感染有关，憩室内容易残留食物残渣，因而成为细菌的培养基，这样可能增加胆道系统感染的风险。(2)从解剖形态来讲，憩室压迫可能导致胆总管末端出现狭窄，这种良性狭窄进而会导致胆汁排出不畅。(3)部分憩室存在可能不会对正常生理产生影响，但当外因导致胆道出现病理状态，如胆道感染或胆道痉挛时，十二指肠乳头旁憩室可能会加重病情，引起胆汁流出障碍。十二指肠乳头旁憩室的类型与胆总管的直径和胆总管结石的复发有关。2.4.4 胆总管形态 根据 Xu 等人研究，以 ERCP 造影图像将其分为“直线型”、“S 型”及“折线型”三大类型，据研究分析表明，S 型比其他类型的复发率更高28。胆总管形态导致复发的机制主要为以下几点：第一、胆总管解剖形态的改变会导致胆汁潴留；第二、胆总管形态可能会加重肠液反流；第三、胆总管形态可能会导致清除率下降。2.5 基因与遗传 胆石症的发生可能是由多个基因决定的，为常染色体显性遗传。胆石症形成过程中高浓度的胆固醇和脂质的胆汁是成石的一个关键因素，能编码调控影响胆固醇和脂质代谢的基因与胆石症有一定的关联，目前研究确定与结石形成有关的基因有肝胆胆固醇转运体 ABCG8 的单一变体 ABCG19H 基因、UDP 葡萄糖醛酸糖基转移酶基因、胆固醇 7-羟化酶基因、NPC1L1 基因等29。综上，研究基因能让我们对胆石症机制有更深的解，能更好的预防。3 胆总管炎症及胆道感染 复发性CBDS常常合并有严重的胆总管炎症与胆道感染。胆总管炎症与胆道感染在结石的形成和复发的过程中扮演着重要的角色。3.1 细菌感染 胆道细菌感染多是由肠道细菌在胆总管内压力下中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 98 降时，随着肠液逆行进入胆总管影响了胆道正常的菌群而导致的。肠道细菌中的大肠杆菌和一些厌氧杆菌能够产生-葡萄糖醛酸苷酶和磷脂酶 A1，参与胆固醇的代谢，其代谢产物成为胆固醇结石的重要组成部分30。幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，HP）能够躲避胆汁的损伤，通过慢性炎症导致胆总管上皮细胞被破坏，继而释放内源性-葡萄糖醛酸酶，促进 CBDS的形成31。细菌感染导致结石复发主要与以下两个方面有关：一、细菌本身会产生大量内毒素，继而导致胆汁的成分变化，使胆汁变的粘稠，降低胆汁的流动性，从而导致胆汁在胆管内瘀滞，胆盐变得易析出，形成结石；二、细菌感染并在胆道内大量繁殖会导致胆管系统细胞损害，加重胆道粘膜水肿，从而导致胆管粘膜变粗糙或形成胆管炎性狭窄，导致胆汁排泄减慢，促进 CBDS的形成。3.2 病毒感染 乙型肝炎病毒（HBV）感染与 CBDS 复发的关系主要有以下几个方面：一、乙肝病人的胆系黏膜会受到HBV 侵犯，在机体抵抗清除病毒时也会破坏胆系黏膜形成胆道感染，致使结石复发；二、乙肝病人胆管上皮分泌粘液糖蛋白的量也较正常人多，粘液糖蛋白是结石形成的蛋白骨架；三、长期 HBV 感染可引起肝细胞损伤，导致摄取处理胆固醇功能障碍，进而导致胆汁中胆固醇含量增加，增加结石复发机率；四、HBV 感染引起机体免疫功能低下，细菌不易在肝脏灭活会加重感染，帮助结石复发32。另有研究表明，丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染也会增加 CBDS 复发风险，其成石机制与 HBV 类似33。4 行为干扰因素 4.1 生活方式 研究表明，饮食结构对 CBDS 复发有一定影响，高胆固醇、高脂肪酸或高碳水化合物的饮食方式会显著增加 CBDS 的发病风险34。合理的运动则可以通过增加高密度脂蛋白、减少三酰甘油及促进胰岛素的释放来降低胆固醇含量，两者均可影响体内胆固醇调节35。4.2 药物 药物溶石要根据结石的不同成分选用不同的药物。我国的复发性 CBDS 以胆色素结石为主，由浓缩的胆色素与钙、粘蛋白、细菌等物质组成，因此常用脱氧胆酸溶石治疗。其机制是脱氧胆酸不仅能降低肝细胞 HMG-CoA 还原酶的活性，降低胆固醇含量，还会以液晶的方式溶解使胆固醇与卵磷脂。PPI（质子泵抑制剂）被发现是 EST 后胆总管结石复发的危险因素,可能的机制是 PPI 可能通过促进小肠内细菌的过度生长和改变胆汁中的细菌混合物而增加胆总管结石复发的风险。但人们推断其药理机制可能间接有利于小肠内细菌生长，进而有影响胆汁中的菌群的可能，因此研究考虑质子泵抑制剂具有增加胆总管结石复发的风险。4.3 手术方式 目前胆总管结石取石方式有乳头括约肌切开术、球囊扩张术、小切开联合球囊扩张、腹腔镜取石术等。EPBD 因为术后胰腺炎发病率较高而临床不常用，研究表明 EST 和 EST-EPBD 对于取石的疗效和术后并发症无显著差异，但是研究发现 EST 切口过大会影响 Oddi 括约肌的功能，Oddi 括约肌松弛是引起胆汁反流、细菌感染从而形成胆总管结石，而小切口 EST+EPBD 相比于单独的 EST 显著降低了胆总管结石的复发。5 复发次数 Park 等对 46,181 名韩国内镜下胆总管结石患者进行了平均 4.2 年的随访，发现 5228 名患者(11.3%)首次复发胆总管结石，第一次复发率低，第二次和第三次复发率高，分别为 23.4%和 33.4%。可见，复发率与复发次数成正比。Deng 等人对 477 例复发性胆总管结石患者进行随访研究发现，二次复发率高达 19.5%，三次以上复发率高达 44.07%，可能的原因是多次手术治疗加重 Oddi 括约肌损伤，诱发胆管上皮细胞坏死，形成瘢痕，导致胆管狭窄。局部粘连，导致胆管成角和胆汁淤积，导致结石复发。Chang JH 等人随访 481 例，发现复发期胆总管结石增加，初发时增加10.15.2mm，第一次复发时增加13.57.3mm，第二次复发时增加 16.87.8mm。6 小结 当前关于胆总管结石复发的研究还有待拓展，通过大量的病例及实验发现的危险因素越多，才越有利于临床的评估及预防，进而将胆总管结石复发遏制在萌芽。参考文献 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 99 1Wu Y,Xu CJ,Xu SF,et al.Advances in Risk Factors for Recurrence of Common Bile Duct StonesJ.Int J Med Sci,2021,8(4):1067-1074.2Huang-Fu L,Qian YH,Qian MJ,et al.The correlation between postoperative complications of ERCP and quality of life after discharge in patients with choledocholithiasisJ.Ann Palliat Med,2021,10(7):7794-7801.3Christos Konstantakis,Christos Triantos,Vasileios Theopistos,et al.Recurrence of choledocholithiasis following endoscopic bile duct clearance:Long term results and factors associated with recurrent bile duct stonesJ.World Journal of Gastrointestinal Endoscopy,2017,9(01):26-33.4Shimatani M,Matsushita M,Takaoka M,et al.Effectiveshortdouble-balloon enteroscope for diagnostic and therapeutic ERCP in patients with altered gastrointestinal anatomy:a large case seriesJ.Endoscopy,2009,41(10):849-854.5Jian-Shan C,Sun Q,Yin B-B,et al.Advances of recurrent risk 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