老年性痴呆的病因病机中西医研究进展.doc

老年性痴呆发病机制的中西医研究进展
1.概述 老年性痴呆（Alzheimer’dementia，简称AD），又称阿尔采木氏病、阿尔茨海默病，医学上简称AD，是指老年期发生的以慢性进行性智力衰退为主要表现的大脑退行性变性疾病。临床表现为进行性远近的记忆力障碍，分析判断能力衰退、情绪改变、行为失常、甚至意识模糊。疾病分类：老年病科。早期症状是近事遗忘，性格改变，多疑，睡眠昼夜节律改变；进一步发展远近记忆均受损，出现计算力、定向力和判断力障碍，或继发其他精神症状，个性改变及自制丧失。病理改变特点主要为脑神经细胞外出现β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)聚集形成的老年斑和脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经元纤维结(NFTs)。此外，脑质细胞内有不同程度的减少以及星形胶质细胞、小胶质细胞的增生。[1]吴江．神经病学[M]．人民卫生出版社，2010.04，4(33)：181—l83．

2.病因学 目前老年性痴呆的发病机理尚不十分明确，但关于病因学研究主要有分子遗传学研究、慢性炎症学说、铝中毒学说、胆神经能损伤学说、钙代谢紊乱学说、自由基损伤学说、内分泌失调学说[2] 周波．老年性痴呆的诊治进展[J]．现代临床医学，2007，4(33)：181—l83．
等。其危险因素主要有以下几个方面：
2.1年龄 年龄是AD很强的一个危险因素。1987年Jorm等对1945-1985年间22份数据齐全的老年期痴呆调查资料进行分析,得出65-95岁间年龄每增加5.1岁,痴呆患病率增加一倍的著名模型。据流行病学研究表明，AD患病率65—70岁人群为3％，以后每增加5岁其患病率增高一倍。即随年龄增大患病率增高。全世界有l200万人患老年性痴呆[3]王艳．老年性痴呆的调查分析[J]．中华临床医学研究杂志，2003.12，(81)：22—23．
3]。
2.2分子遗传学研究 根据是否与家族发病有关划分为家族性(familiar AD，FAD)和散发性(sporadic AD，SAD)，即AD以家族性或散在性形式存在。近年来人们通过候选基因及全基因组扫描等途径相继发现一些新的与AD有关基因位点。截止2009年，有586个基因被认为与AD发病有关，而Top Gene(系统的Meta分析之后结果是阳性基因)下的基因已经多达32种，主要候选基因如：血管紧张素转换酶(ACE)、胆固醇25羟化酶(CH25H)、B2烟碱型乙酰胆碱受体(CHRNB2)、sortilin相关受体(SORL1)、半胱氨酸抑制酶C(CST3)、GRB2相关结合蛋白2(GAB2)、转铁蛋白(TF)、朊蛋白(PRNP)[4]白莹，贾建平．阿尔茨海默病分子遗传学研究进展[J]．首都医科大学学报，2010，31(2)：177—182．
4]等。白云峰等[5]白云峰，田菊，权文香，前田潔．散发性阿尔茨海默病早老素2基因的新突变[J]．中国医科大学学报，2010，40(4)：357—359．
5]研究表明，PSEN2基因外显子3上发现100G>A（G34S）的突变，PSEN2基因外显子4上发现1915C>T（87H）的突变，发现的2个基因突变均位于PSEN2蛋白非功能区N端片段，可能与SAD发病无关。
2.3铝中毒学说 有证据表明，铝产生神经毒性作用。在临床广泛研究和实验表明，铝离子作为淀粉样蛋白合成前体的参与者，对神经具有毁灭性的损害。在铝中毒的大鼠模型的海马和其他的组织找到淀粉样蛋白[6]Galoyan AA, Shakhlamov VA, Aghajanov MI, Vahradyan HG. Hypothalamic praline-rich polypeptide protectsbrain neurons in aluminum neurotoxicosis[J]. Neurochem Res, 2004, 29(7):1349-1357.
5]。可利用铝中毒学说建立可靠的痴呆小鼠模型。
2.4异常蛋白沉积学说 β-淀粉样蛋白（Aβ）具有较强的聚集能力，其相互聚集形成的纤维具有毒性，能够促发炎症级联反应、轴突损伤、突触丢失和细胞凋亡等病理改变，是导致神经元变性乃至形成痴呆的重要因素[7]Verdile G，Fuller S，Atwood CS，et a1．The role of beta amyloid in Alzheimer s disease： still a cause of everything or the only one who got caught．Pharmacol Res，2004，50：397-409.
7]。
2.5乙酰胆碱 卢家红[8] 卢家红，吕传真，王亮，都爱莲．α7烟碱型乙酰胆碱受体在阿尔茨海默病患者脑中的沉积及与Aβ1-42的关系[J]．中华神经科杂志，2004.10，37 (5)：389—392．
等通过研究AD患者脑中α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)与β淀粉样蛋白(Aβ1-42)的关系，发现AD脑中有α7nAChR的异常沉积，其沉积部位与Aβ1-42形成的老年斑的沉积部位一致,主要发生在海马和颞叶皮层,绝大部分在细胞外,偶尔在细胞内,其沉积方式从形态来看主要存在于老年斑中。正常脑中无α7nAChR沉积。抗α7nAChR和抗Aβ1-42共染进一步显示,α7nAChR和Aβ1-42共同沉积于AD脑的老年斑中,两者在海马、颞叶、额叶中的平均共染率分别为57.8%、51.0%和21.8%，α7nAChR在海马和颞叶中的沉积比额叶更多。认为α7nAChR与Aβ1-42可能在AD患者脑中结合,使α7受体遭受破坏或阻滞,或造成α7nAChR介导的胆碱能神经元的死亡,从而影响认知和记忆。
2.6文化程度 根据漆红、周东丰等[9] 漆红，Como P，周东丰，张林等．河南林县55岁及以上人群MMSE调查结果分析[J]．中国心理卫生杂志，2002.10，16 (9)：595—597．
通过河南林县55岁及以上人群的神经心理学检查,研究痴呆情况及其危险因素，认为对文化程度越低,智力水平越低,且女性智力水平明显低于男性，女性、增龄、低文化程度、低经济水平是林县被试出现痴呆(智力受损)的危险因素。
2.7头部创伤 美国北卡罗莱纳州达累姆市杜克大学医学中心的Brenda Plassman医师及其同事,选择7000多名退伍的二战期间美国海军或陆战队老兵为研究对象, 发现调整了年龄的影响之后,任何头部创伤病史均将阿尔茨海默病及非阿尔茨海默痴呆症的机会和危险性提高了1倍多[10] 吕江昊．头部创伤使阿尔茨海默病的发病危险倍增[J]．英国医学杂志（中文版），2001，(02)：71—71．
。
2.8血管性危险因素和血管性疾病 脑白质病变在年长者脑磁共振成像检查中经常可见,与忧郁症、脑卒中和老年性痴呆的发生风险增加相关[11] Godin O, Dufouil C, Maillard P,et al·White matter lesions as apredictor of depression in the elderly: the 3C-Dijon Study[J].Biol Psychiatry,2007,63(7):663-669.
。研究者发现基础血压水平以及血压水平改变是脑白质病变容积进展的独立危险因子。基础血压较高及其后4年随访中血压升高较多均与较大的脑白质病变容积及较快的脑白质病变容积进展有关。此外,该研究也发现抗高血压治疗在未治疗的、血压较高的患者中有延缓脑白质病变进展的作用[12] 叶鹏．抗高血压治疗和血压改变与脑白质病变程度的进展相关:一项三城市-第戎(法国城市)磁共振成像研究[J]．中华高血压杂志，2011. 04，19 (4)：382—383．
。对于糖尿病与AD的关系，国内外已经有了很多的研究，但最终却没有一个统一的结论Kalinin S[13] Kalinin S，Launer LJ，Ott A，et al.Dietary fat intake and the risk of dementia in A population-based study：the Rotterdam Study［J］.Ann Neurol，1997，42：776-8.
3]认为糖尿病是AD发生的一个危险因素，相对危险度为1.90；95%CI：1.2～3.1；The Rotterdam study[14] Ott A，Stolk RP，Hofman A，et al.Association of diabetes melli-tus and dementia：the Rotterdam Study［J］.Diabetologia，1996，39：1392-1397.
4]认为糖尿病是AD发生的一个临界的危险因素；北京大学精神卫生研究所对河南巢式病例对照的结果是OR=1.007；P=0.157；剑桥大学的学者在英国做的调查结果分析为OR=1.0；95%CI：0.6~1.8；The Kungsholmen Project[15] W.L.Xu，E.von Strauss，C.X.Qiu，et al.Uncontrolled diabetes increases the risk of Alzheimer’s disease：a population-based cohort study［J］.Diabetologia，2009，2（16）。
的研究当中把研究对象分成非糖尿病组、临界糖尿病组和糖尿病组进行分析，没有得出糖尿病对AD的发生有显著差异的结论[16] 聂宏伟，徐勇，张耀东等．糖尿病对阿尔茨海默病发病风险的Meta分析[J]．现代预防医学，2010，37(7)：1224—1226．
6]。周翔[17] 周翔等．糖尿病与阿尔茨海默病相关性的研究进展[J]．检验医学与临床，2010.08，7(16)：1770—1772．
等从胰岛素与脑功能损害、糖基化终末产物对认知功能的影响、降血糖药物对脑功能的影响等几个方面分析糖尿病与AD之间的内在联系。王清峰、刘红梅[18] 王清峰,刘红梅．血脂异常与阿尔茨海默病关系的临床研究[J]．临床荟萃，2010.06，25(12)：1080—1081．
等进行研究发现AD组TC、TG、LDL-C明显高于对照组，与国外相关研究[19] Borroni B,Colciaghi F,Lenzi GL,et al.High cholesterol affects platelet APP processing in controls and in AD patients[J].Neurobiol Aging,2003,24(5):631-636
相一致。此外，国外研究显示,血清TC水平可调节Aβ产生,降胆固醇药可改善Aβ病理与血清TC水平,并且高胆固醇饮食与神经斑块增多和Aβ增加有关[20] Refolo LM, Pappolla MA, LaFrancois J, et al. A cholesterol-lowering drug reduces-β-amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J].Neurobiol Dis,2001,8(5):890-899．
。这些初步发现提供了高脂血症与AD发病存在内在联系证据。但其是否成为AD致病因素有待进一步研究。
2.9雌激素水平 目前研究发现 [21] Villarroya-Pastor M T.Profile of Alzheimer’s disease in women[J].Rev Neurol,2001,32(12):1178-1181.
[22] Chandra V,Pandav R,Dodge HH,et al.Incidence of Alzheimer’s disease in a rural community in India:the Indo-US study[J].Neurology，2001,25．57(6)：985-989.
,AD的发病有性别的差异,女性和男性人数之比为2:1～3:1。除了女性平均寿命较长的原因外,绝经后妇女体内雌激素水平的迅速下降增加了其对AD的易感性;而老年男性的认知功能下降与雄激素水平密切相关。基础研究发现雌激素可以增加大脑皮层血液供应,降低了β-淀粉样物质的沉积,增加了基底前脑胆碱乙酰基转移酶的水平,加强了葡萄糖的转运和代谢,雌激素受体的多形性可能与阿尔茨海默病的发病有关[23] 郭蓉等．雌激素在阿尔茨海默病中的作用研究进展[J]．国外医学（老年医学分册），2007.05，28(3)：97—99．
3]。雌激素的作用与张吉强[24] 张吉强，蔡文琴．雌激素β受体研究进展[J]．生理科学进展，2001，32(1)：68—69．
等发现雌激素进入靶细胞并与具有高度专一性和亲和力的核内结合蛋白即雌激素受体结合,进而与染色质结合并调节靶基因的转录的作用机制有关。
2.10精神抑郁：抑郁情绪是影响老年人心身健康和生活质量重要因素之一，其中对损害较大的就是老年人的认知功能[25] 赵莉，曲明阳，许晶．抑郁症患者的认知功能特征[J]．中国组织工程研究与临床康复，2007，11(30)：5935-5938．
，但目前还无法确定这几个问题[26] 罗鹏，廖涛，伍文彬等．轻度认知障碍与抑郁情绪相关性探讨[J]．中国老年学杂志，2011，35(10)：5935-5938．
： (1)无法判断抑郁情绪是轻度认知障碍的诱发因素，还是只是轻度认知障碍的伴发症状，(2) 抑郁自评量表和焦虑自评量表不能用来诊断抑郁症，因此不能排外抑郁症本身所导致记忆功能的减退，(3)广大研究者认为轻度认知障碍是一个多因素导致的结果，而老年人大多含有一种或几种慢性疾病，如何确定或排除干扰因素是现今比较困难的问题。
2.11其他：流行病学研究涉及到的其它可能与AD有关的危险因素包括吸烟、饮酒、职业、饮食及营养、社会经济地位、母亲生育年龄、同胞数目、青少年期生活居住地类型 ( 城、乡〉、甲状腺疾病以及肿瘤坏死因子等位基因等。
3.中医对老年性痴呆病因病机的认识
根据临床表现，老年性痴呆属于中医学的“呆证”、“善忘”、“郁证”、“癫狂不慧”、“愚痴”等病证。明代《景岳全书·杂证谟》第一次提出痴呆是独立性疾病。《灵枢·本神》说：“所以任物者谓之心，心之所忆谓之意，意之所存谓之志，因志而存变谓之思，因思而远慕谓之虑，因虑而处物谓之智。”这实际是中医对人类思维过程的描述。这对于以智力障碍为主要临床表现的痴呆而言，“意、志、思、虑、智”的理论意义重大[27] 陈文垲．痴呆的中医理论基础[J]．江苏中医药，2006，27(12)：1．
。较多的观点一致认为，老年性痴呆病位在脑，与肾、脾、心、肝等脏腑功能失调均有关，而关键在肾，其基本病机为年老体衰，肾精亏虚，五脏不足，脑髓渐空，痰浊上蒙，瘀阻脑络 [28] 杨昕，何明大．中医对老年性痴呆的认识和治疗[J]．中医药导报，2009.08，15(8)：82-84．
，其病理性质为本虚标实，多为虚实夹杂证。关于老年性痴呆的病因病机的阐述，历代医家都有较全面的认识。
《灵枢·经脉》曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生”认为痴呆病位在脑。又有《灵枢·海论》曰：“髓海有余，则轻劲多力，自过其度；髓海不足，脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”认为“隋海不足”与人的精神状态密切相关。
孙景波，华荣等[29] 孙景波，华荣．老年性痴呆病中医病机探讨[J]．陕西中医，2000.，21(2)：71-72．
认为肾虚不能生髓充脑是AD形成的根本原因，脏腑失调、气血亏虚、脑髓失养是形成AD的必要条件，脑髓空虚、痰淤阻滞脑髓是AD形成过程中的关键环节，脑髓失充失养、神明失用是形成AD的最终病理结果。下面围绕这些，从肾、脾、心、肝几个方面论述老年性痴呆的发病机理。
3.1 肾 肾主骨生髓，通脑。《素问·上古天真论》曰“女子七岁，肾气盛，齿更发长……七八，肝气衰，筋不能动，天葵竭……肾藏衰，形体皆极。”高度概括了肾藏在人的生理过程发挥作用[30]孙广仁．中医基础理论[M]．北京：中国中医药出版社，2007.01，122-123．
。而AD的病理性质为以本虚标实为先，杨成居认为肝肾精血不足是发病的根本原因[31] 杨成居,梅祥云．阿尔茨海默病的中医病机及治疗法则探讨[J]．中国中医急症，2005，14(8)：754-755．
，更重要的是肾精亏虚是AD发病的前提，一方面导致脑髓失养，另一方面产生内生浊毒败坏脑髓，两方面共同作用，最终脑消髓减，神机失用，导致痴呆的发生[32] 苏芮，韩振蕴，范吉平．阿尔茨海默病中医病因病机探讨[J]．中国中医药杂志，2010，25(5)：743-744．
。后世诸多医家基于肾藏在AD发病中的作用，以补肾固本法、补肾活血法、补肾活血法、调补肝肾法治疗AD收效甚好[33] 李莉．补肾法治疗老年性痴呆的研究概况[J]．山西中医，2000，16(2)：56-57．
。
3.2 脾 脾主运化，为后天之本，是水谷精微化生之源。脾胃化生的气血不断补养肾精,从而使髓海得充,即邵雍所谓“胃生髓”(《皇及经世·观物外篇》)是也[34] 张弦生．北宋理学家邵雍及其著作[J]．河南图书馆学刊，2006，26(6)：120．
。张锡纯“老年人精气虚衰，气血不足，以至阳化风动，气血上逆，挟痰挟窟，直冲犯脑，蒙蔽清窍，元神失聪，而灵机记忆皆失”。后世医家把脾肾与脑髓的关系归纳为：其一,由于脾虚导致运化失司,使水谷精微不能化生成血,致使精血减少,肾因不能得其充养,所以髓源不足,髓海空虚,脑失所养。其二,因脾肾亏虚致使水液运化和蒸腾气化失常,水液滞留,聚湿生痰,痰浊蒙窍,清窍失灵[35] 罗君立．从脾肾亏虚论治老年痴呆[J]．医学信息，2010，(2)：411-412．
。
3.3 心 心主神明，为五脏六腑之大主，为精神之所舍。《素问·灵兰秘典论》说：“心者，君主之官，神明出焉。”《灵枢·邪客》亦云:“心者，五脏六腑之大主也，神明之所舍也。”认识到了心与智能活动的关系。《灵枢·本神》云:“血脉荣气精神,此五脏之所藏也,至其淫佚离脏则精失,魂魄飞扬,志意恍乱,智虑去身者,何因而然乎……故生之来谓之精,两精相博为之神……所以任物者谓之心,心有所忆谓之意,意之所存谓之志,因志而存变谓之思,因思而远慕谓之虑,因虑而处物为之智。”体现了心为神之主宰。林德云[35] 林德云．老年痴呆从心论治探讨[J]．中国中医基础医学杂志，200814(6)：436-438．
认为若先天心阳禀赋不足,后天疏于保养调理或久罹心血管疾病耗伤心阳,至晚年心阳衰微、神舍空虚无主,致思维、记忆丧失,神明蒙昧而为病;若长年从事劳心的工作,到老年期卸任后不能很好地调整、过渡,致心神失用,则会增大发病的可能性。
3.4 肝 肝主疏泄，主藏血。肝气疏泄，调畅气机，则人心情舒畅；若肝气不舒，则气机郁结，情志不畅。陈士铎的《辩证录》有云“人有气郁不舒，忽忽如有所失，目前之事竟不记忆，……夫肝气最急，不能急矣，于是肾气来滋，至肝则止，心气来将，至肝则回，以致心肾两间隔，致有遗忘也……”[36] 李鹏英．心、肝、肾在老年性痴呆发病中的作用[J]．长春中医学院学报，2000，16(1)：7-8．
论述了肝气舒与不舒在AD发病中的作用机制。因此，诸多医家多AD治疗，从肝论治，吴正治等[37] 吴正治，张永锋．清肝泻火法对老年痴呆模型学习记忆及中枢单胺神经递质的影响[J]．中国中医基础医学杂志，1998，4(12)：25-28．
用清肝泻火法对动物老年痴呆模型学习记忆及中枢单胺神经递质的影响的研究结果显示:清肝泻火法能明显改善模型动物的学习记忆障碍,提高其低下的DA, NA及5-HT水平,尤其对5-HT有明显的调节作用。李佑富[38] 李佑富．老年性痴呆从肝论治8法[J]．安徽中医临床杂志，1998，10(S: S)：110-111．
总结从肝论治AD8法,取得较好效果。