临床药物代谢动力学专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,临床药品代谢动力学,（,CLINICAL PHARMACOKINETICS,）,1,临床药物代谢动力学,第1页,药品动力学（,pharmacokinetics,）,是应用动力学原理研究药品在体内吸收，分布、生化、排泄等过程速度规律。,临床药品动力学,主要研究临床用药过程中人体对药品处置动力学过程以及各种临床条件对体内过程影响，计算及预测血药水平，制订最正确给药方案、指导合理用药。,2,临床药物代谢动力学,第2页,二、药品动力学研究内容,1,建立药品动力学数学模型，测求相关药品动力学参数。,2,新药原料药）临床前研究,3,药品制剂生物利用度或生物等效性研究,4,指导药品剂型设计，改进药品剂型，研制新产 品，如缓,释、控释制剂研究与开发。,5,应用药品动力学参数设计给药方案，并进行治疗药品监,测，使用药个体化、合理化，并到达 最有效药品治疗,作用，为开展临床药学提供基础理论和科学依据。,3,临床药物代谢动力学,第3页,第一节 药品动力学基本原理,一、,房室模型,1.,一室模型：假定身体为一同质单元，给药后药品瞬时分布到全身体液，使药品在血液和各组织器官到达动态平衡。今后，血浆中药品呈单相（单指数）下降。即使符合一室模型药品不多，但在临床上是一个简单近似法。,2,二室模型：假定给药后药品不是马上均匀分布，它在体内可有不一样速率分布过程，依据各组织器官血流情况不一样，可分为药品分布速率较大中央室和分布速率较小周围室。中央室包含血液、心、肝、肾、脑、腺体；周围室有脂肪、肌肉、皮肤等。药时曲线中血药浓度对时间呈双指数下降（一级动力学）。,4,临床药物代谢动力学,第4页,二、速率过程,（一）一级速率过程：大多数药品在治疗浓度吸收、消,除呈此速率过程。特征是药品以恒定百分比消除。,(,二）零级速率过程：药品以恒定量消除。临床上只有苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素等在治疗浓度时呈此特点消除。,5,临床药物代谢动力学,第5页,（三）,Michaelis,Menten,速率过程：药品消除受酶活力限制，则表现为此特点。在低浓度时，呈一级速率过程，高浓度时，呈零级速率过程。,当,C,Km,时，,当,C,Km,时，,6,临床药物代谢动力学,第6页,三、药品动力学参数,（一）,生物利用度（,bioavailability,）,药品吸收到体循环,程度和抵达体循环速率。药品吸收程度（,fraction,bioavailability,）惯用,F,表示，它是药品制剂在给药后,产生药时曲线下面积（,area under the,concentration-time curve,AUC,）与等量药品静脉注,射药时曲线下面积比值。,药品溶解性与,BA,：脂溶性药品：限速步骤在于药品从制剂,固相分散到水相过程，其快慢取决于,制剂中药品微颗粒表面积，,7,临床药物代谢动力学,第7页,水溶性药品：限速步骤在于透过脂质膜能力，药品不一样制,剂之间口服生物利用度个体差异并不显著,（二）表观分布容积（,V,d,）用血药浓度来预计体内药量,参数,脂溶性高药品,Vd,大，水溶性高药品,Vd,小。,血浆蛋白结合率高药品,Vd,小。,V,d,大小与体重相关，故惯用,L/kg,表示。,V,d,可用于计算负荷剂量：,脂溶性高药品常呈双相（,相和,相）分布，,V,d,在分布 相和消除相有较大区分。,8,临床药物代谢动力学,第8页,（三）半衰期（,t,1/2,）：血药浓度下降二分之一时间。,9,临床药物代谢动力学,第9页一级动力学,t,1/2,特点：,1.,不随血药浓度而改变,2.,不受给药路径影响,3.,经过,4,5,个,t,1/2,体内药量消除超出,95,，可,认为完全消除。普通经过,3.3,个,t,1/2,即认为体,内无蓄积。,4.,屡次给药，经过,4,5,个,t,1/2,血药浓度即到达,稳态。,10,临床药物代谢动力学,第10页,（四）去除率（,CL,）单位时间内从体内排出药品量所对应,血液容积。,CL,kV,d,CL=CL,r,CL,h,CL,O,r:,肾；,h,：肝；,o,：其它器官,多剂量给药稳态时，,Dm,CLCss,（静滴）,C:,中点时间血药浓度,11,临床药物代谢动力学,第11页,例,1,：某药,0,0.5h,内尿中排出量为,37.5mg,，在,0.25h,时血浆内药品浓度为,10ug/ml,，求,CLr,CLr,（,37.51000,）,/0.5/10,125ml/min,12,临床药物代谢动力学,第12页,四、静脉滴注过程,D,ss,k,0,/k f,ss,C/C,SS,(,稳态分数）,13,临床药物代谢动力学,第13页,五、单室非血管给药,14,临床药物代谢动力学,第14页,4,5,个半衰期后血药浓度到达稳态,15,临床药物代谢动力学,第15页,六、多剂量给药：多剂量给药常以稳态浓度水平评价给药方案合理性。,（一）多剂量静脉注射稳态血药浓度,C,ssmax,C,ssmin,Q,：请分析,C,ss,水平与,D,、,关系,。,16,临床药物代谢动力学,第16页,（二）多剂量非血管给药,17,临床药物代谢动力学,第17页,（三）负荷剂量、波动百分数,血药浓度波动与什么原因相关,18,临床药物代谢动力学,第18页,总结,一级动力学特征：,恒百分比；半衰期不变；去除率不变；多剂量稳态；多数药品含有；稳态水平,5t,1/2,总量相关，稳态波动与给药间隔相关。,0,级动力学特征：,半衰期随血药浓度增加而增加；饱和动力学,Mm,动力学：,酶促反应，介于,1,、,0,之间,房室模型：,注意二室模型中央室血药浓度改变与负荷剂量给药方法。药品靶点在中央室与在周围室区分,19,临床药物代谢动力学,第19页,第二节 给药方案设计和用药个体化,一、个体化用药目标,依据病人实际情况设计治疗剂量，室血药浓度维持在治疗窗范围之内。,二、给药方案设计,（一）依据药效学指标设计和调整给药方案,静注硫喷妥：麻醉深度，呼吸抑制,阿司匹林抗风湿：胃肠道反应、耳鸣,口服降糖药：血糖水平,20,临床药物代谢动力学,第20页,药效学指标评价：,是设计和调整给药方案金标准,定量、界限明确，反应量效关系,指标可逆,非延迟效应,21,临床药物代谢动力学,第21页,（二）依据血药浓度测定调整给药方案,治疗指数低药品，如地高辛,病人药动学参数因为病人患有胃肠道、心、肝或肾等疾病,而有较大变异时，如氨基糖苷类抗生素；,需长久用药但缺乏定量药效学指标作为调整药品剂量依,据，如在原发性癫痫病人，我们极难用癫痫发作次数来确定苯,妥英剂量是否足够；,需合并各种药品同时使用场所，而这些药品间又易发生相互,作用；,按零级动力学消除药品，如大剂量水杨酸用于抗风湿；,其它须制订个体化给药方案药品，如用甲氨蝶呤四氢叶酸,救援疗法治疗恶性肿瘤等。,22,临床药物代谢动力学,第22页,注意事项,1.,取血样本时间代表性，防止取血样本时间太靠近给药时间,2.,在屡次给药时，须经过,3.3,个半衰期后血药浓度才靠近稳 态,3.,在屡次给药时、测定结果应能反应血药浓度谷值，血药浓度谷值比峰值更靠近平均稳态血药浓度。,4.一级动力学，给药间隔不变时，可用以下公式调整剂量：,23,临床药物代谢动力学,第23页,（三）依据药动学参数设计给药方案,依据药动学参数设计给药方案包含,1.,确定药品负荷量（,loading dose,）、维持量（,maintenance dose,）、给药速率（,rate of administration,）、给药间隔（,）等；,2.,血药浓度实测值校正个体药动学参数，进而调整剂量。,24,临床药物代谢动力学,第24页,1.,负荷剂量,LD,V,d,C,ssmin,注意：,A,公式中,V,d,指药品在体内分布到达动态平衡时分布容积，当药品在体内过程为两室模型时，,V,d,与消除相稳态表观分布容积相当。而在药品分布相，药品集中在血液，此时以全负荷量快速给药，可能造成血药浓度瞬间超出中毒浓度，引发中央室器官毒性反应。所以，实际应用时，负荷量要分次给予，静脉注射必须迟缓进行。,B.,药品靶器官在中央室时，计算负荷量宜用中央室分布容积，全量依据分布相半衰期给药间隔分数次给予。,25,临床药物代谢动力学,第25页,C.,负荷剂量法惯用于半衰期长，必须快速起效药品。,2.,维持剂量,（静滴）,3.,去除率：在个体化给药中，药品去除率是调整维持量主要依据。,药品肾去除率改变与肾小球滤过率改变平行，肾小球滤过率可用内生肌酐去除率预计。,正常,CLcr,为,120ml/min,。,24,小时尿中肌酐量与年纪、体重、性别和肌肉发达使用程度相关。同一个体，在稳定情况下，肌酐,24,小时产量相当稳定。肌酐去除率与稳态肌苷血浓度上升成反比。,26,临床药物代谢动力学,第26页,当血肌苷浓度改变时，肌酐去除率：,通惯用下式计算肌酐去除率，可校正年纪、体重、性别影响。,（男性）,（女性）,27,临床药物代谢动力学,第27页,4.,给药间隔（,）：选择合理给药间隔基本标准是依据药品治疗窗和半衰期。,A.,t,1/2,时，,Cssmax/Cssmin,，体内药量时每个半衰期给药量 。,B.,治疗窗窄药品可：,2,2,倍,小于,t,1/2,若,t,1/2,太小，可用缓释制剂,28,临床药物代谢动力学,第28页,例题,2,：某男性病人患严重耐药金黄色葡萄球菌感染,合并肾功效不全，请依据病人万古霉素表观分布容积,31.5L,去除率,0.83L/h,，设计万古霉素给药方案，要求血药浓度峰值在,30mg/L,，而血药浓度谷值在,7.5mg/L,。有效平均血药浓度为,20mg/L,。（,p64,）,29,临床药物代谢动力学,第29页,为快速起效，采取负荷剂量：,LD,V,d,C,eff,31.530,945mg,。,随即采取静脉滴注给药，给药量,RA,CLCss,0.8320,17mg/h,408mg/d,。,该患者万古霉素半衰期：,30,临床药物代谢动力学,第30页,该患者半衰期显著延长，为预防谷浓度过高，依据峰、谷浓度要求，确定给药间隔。,为方便，间隔定为,48,小时，给药剂量为,4082mg,31,临床药物代谢动力学,第31页,总结,1.,给药速率等于药品排泄速率时，药品浓度到达稳态,2.,给药速率确定后，应依据药品治疗窗和半衰期制订给药间隔，同时兼顾临床给药方便。,3.,在给药速率和给药间隔确定后，最终确定每次给药剂量。,32,临床药物代谢动力学,第32页,四、用药个体化,（一）个体化给药方案设计,基本思绪：先依据抑制药品药动学参数正常值和病人临床资料，制订给药方案，然后在依据病人药效学指标和血药浓度测定制做适当调整。,1.,个体化给药方案制订依据资料,（,1,）所用药品药动学参数正常值：,F,、,CL,、,V,d,、,t,1/2,、,C,eff,、,C,tox,（,2,）病人年纪、性别、体重、用药史、疾病和体征等,（,3,）试验室检验：,Ccr,、,BUN,、血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、血清酶活力等,33,临床药物代谢动力学,第33页,2.,计算指标：,D,L,、,D,m,、,、,D,（每次给药剂量）；对治疗窗窄要,监测,FI,，计算,C,ssmin,、,C,ssmax,和平均,C,ss,3.,对于药动学参数改变大，要依据实测值调整给药方案,34,临床药物代谢动力学,第34页,（二）依据药动学参数设计个体化给药方案不足,可用于制订大多数药品给药方案,前提是药品体内过程必须是一级动力学过常，而且在体内为一室模型拟合,不能克服药效学个体差异造成误差,不适于血药浓度与药品效应无关药品,不用于前药合药品代谢物给药方案设计,35,临床药物代谢动力学,第35页,第三节 特殊情况下给药方案调整,一、肾功效障碍时药品剂量调整,（一）肾衰引发药动学改变,1.,影响给药部位血液灌注，可能降低药品吸收,2.,影响血液,pH,值、蛋白含量，改变药品分布,3.,影响药品排泄（尤其是水溶性药品，主要从肾排泄）,36,临床药物代谢动力学,第36页,二、肾衰竭时药品去除率改变和维持量调整,（一）尿排泄率（,fe,）肾去除率占总去除率分量，用原型药与给药量比。,fe,在,0,1之间。肾去除率为总去除率,fe,，肾外去除率为总去除率,（,1,fe,）。,（二）肾排泄折算系数（,rf,）,rf,在,0,1,之间,37,临床药物代谢动力学,第37页,（三）肾功效下降程度预计,38,临床药物代谢动力学,第38页,（四）肾衰时药品剂量调整,1.,药品负荷剂量取决于表观分布容积，在肾衰竭时普通无须调整，但维持量则取决于去除率，可依据肾排泄折算系数从正常人用量计算，以降低药品累积引发毒性。,2.,在给药速率保持不变前提下，其调整有,3,种方法：,维持肾功效正常时剂量，给药间隔从肾功效正常时给药间隔除以肾排泄折算系数；,维持肾功效正常时给药间隔，每次给药量从肾功效正常时药量乘以肾排泄折算系数；,按肾衰竭时半衰期延长，既降低每次给药量，也适当延长给药间隔。,39,临床药物代谢动力学,第39页,例题,3.,某,3,岁病儿，患耐药性金黄色葡萄球菌肺炎，必须用万古霉素治疗，万古霉素半衰期为,6,小时，在肾功效正常时剂量为,20mg/nin,，每日给药,2,次。但该病人肌酐去除率为,6ml/min,，尿排泄率为,0.98,，该年纪段小儿肌酐去除率正常值为,41.3 ml/min,，试设计个体化给药方案。（,p78,）,40,临床药物代谢动力学,第40页,fe,0.98,rf,0.1623,41,临床药物代谢动力学,第41页,方案,I:,不改变每次给药剂量，延长给药间隔：,12/0.1623,73.9h,；,方案,II,：不改变给药间隔，改变给药剂量：,D,20mg/kg0.1623,3.2mg/kg,；,方案,III,：同时调整给药间隔和剂量：设,48h,，,42,临床药物代谢动力学,第42页,43,临床药物代谢动力学,第43页,（五）,Wagner,法,要使,肾障时，,F,、,V,改变不大,或,例 某肾功效正常患者服用庆大霉素剂量为,80mg,，给药间隔,8h,，对肌酐去除率为,20ml/min,肾衰患者，怎样调整给药方案。,44,临床药物代谢动力学,第44页,45,临床药物代谢动力学,第45页,（六）重复一点法,患者第一次给药剂量,D,01,，于,t,x1,测得血药浓度,C,x1,，此时第二次给药，剂量同第一次，再过相同时间测得血药浓度为,C,x2,，设,t,x2,t,x1,第二次取样时，,C,x2,C,x1,C,x1,e,k,46,临床药物代谢动力学,第46页,总结,1.,肾功效障碍对药品去除率影响很大时，应依据去除率下降程度和尿排泄率调整维持剂量，使血药浓度在治疗窗内。,2.,剂量调整还要结合药效学指标合血药浓度实测值。,47,临床药物代谢动力学,第47页,第四节 几个药品个体化给药,一、抗微生物药品,（一）概述,1.,血药浓度普通应超出体外最小抑菌浓度,2,10,倍,2.,按肝功效损害程度调整肝代谢药品没有成熟公式，普通标准是：有肝损害时，防止用含有肝毒性或肝代谢药品。,3.,肝损害对肾排泄药品没有影响,4.,当肌酐去除率大于,50ml/min,，无须调整肾排泄药品剂量；反之，应作对应调整。,48,临床药物代谢动力学,第48页,（二）氨基苷类抗生素,普通标准,1.,大部分经肾消除,2.,血药浓度谷值上升谷耳毒性相关，用药过程尤其注意控制谷浓度,3.,属浓度杀菌型，,C,max/MIC,大好，,C,min,小好。,49,临床药物代谢动力学,第49页,实例,阿米卡星口服,F,0.05,；肾排泄,fe,0.98,，药品去除率经验公式,0.6CLcr,0.14,（,CLcr,单位：,ml/minkg,）；,Vd,0.27L/kg,；,t1/2=2.5h,；,Cssmax,为,20,30mg/L,，,Cssmin,小于,10mg/L,。,有一患者,50,岁，,BW,60kg,，,Ccr,1.0mg/dl,，每,8,小时给,350mg,，,iv,，计算,Css,，,Cssmax,和,Cssmin,50,临床药物代谢动力学,第50页,Cl,am,0.675/60,0.14,0.89ml/minkg,51,临床药物代谢动力学,第51页,C,ssmax,，,Cssmin,？,假设病人有肾衰竭，,Ccr,5mg/dl,，一样给药方案，血药稳态浓度怎样？（,p132,）,52,临床药物代谢动力学,第52页,二、地高辛,药动学特点,1.,治疗窗窄,2.,口服制剂生物利用度差异大,3.,肾功效、奎尼丁等影响,Vd,4.,二室分布，分布相半衰期,35min,，应在静注,4,小时或口服,6,小时后取血,5.,肾去除率和肾外去除率各占二分之一,6.,药动学参数：,F,0.70.13,；,fe,0.60.11,；,CLd,0.88CLcr,0.33,（,ml/minkg,）；,Vd,3.12CLcr,3.84,（,L/kg,，肾功效正常时为,7.31,）；有效血药浓度,1.40.7ug/L,53,临床药物代谢动力学,第53页,实例,某患者,50,岁，体重,70kg,要求平均稳态血药浓度,1.5ug/L,需给予多少负荷量？（,p145,）,54,临床药物代谢动力学,第54页,谢谢,55,临床药物代谢动力学,第55页,