特殊类型糖尿病(课堂PPT).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病基础与临床学习班,第二十一讲,特殊类型糖尿病,河南省人民医院内分泌科,李全忠,1,一、1型糖尿病,1 自身免疫性,2 特发性,二、2型糖尿病,三、特异型糖尿病,1 基因缺陷所致胰岛细胞功能异常,2 基因缺陷所致胰岛素作用降低,3 胰腺外分泌疾病,4 内分泌疾病,5 药物及化学制剂所致糖尿病,6 感染,7 非常见型免疫介导的糖尿病,8 其他遗传综合征有时伴发糖尿病,四、妊娠糖尿病,糖尿病分型,2,3,细胞功能遗传缺陷,特点,：,家族发病倾向，单基因缺陷，有,不同程度胰岛素分泌不足，,青少年发病。,类型：1.,青少年发病的成年型糖尿病（,MODY）,：,有,三代或以上的家族史，符合常染色体遗传；,至少一个患病成员起病25岁;确诊糖尿病后,至少2年内不用胰岛素。,2.,线粒体基因突变糖尿病:,母系遗传,胰岛功,能呈进行性衰退,最终要用胰岛素多伴神经,性耳聋,也可伴有其他对能量需求较大的器官,如肌肉、视网膜、造血系统的损害。,4,胰岛素作用的遗传缺陷,特点,：,胰岛素抵抗明显，显著高胰岛素血症，,常伴黑棘皮病。,分类,：,1.,A,型胰岛素抵抗综合征,:胰岛素受体的遗传性缺,陷，多见于年轻女性,男性较少发病，女性多伴,有多囊卵巢。,2.,矮妖精貌综合征,:为常染色体遗传,多见于近亲结,婚。宫内发育迟缓，身材瘦小，皮下脂肪消失，,大耳朵，球形眼，鼻梁塌陷，面貌怪异。常有,阴茎或阴蒂肥大。有严重胰岛素抵抗，多于1年,后死亡。,5,胰岛素作用的遗传缺陷,Raban-Mendenhall综合征,：1956年 Raban和Mendenhall报道了一少见的儿童发生的极度胰岛素抵抗的综合征，常伴有黑棘皮，指甲肥厚，出牙异常，早老面貌，阴茎或阴蒂肥大。,脂肪萎缩性糖尿病,：皮下、腹内脂肪萎缩，肝脾肿大，严重胰岛素抵抗，极度高甘油三酯血症。,6,胰腺其它病变所致糖尿病,胰腺的炎症、外伤、肿瘤、手术造成的胰,腺损伤，使,胰岛,细胞缺如或数目减少,。,胰腺纤维囊性病,：呈常染色体隐性遗传，,儿童发病，胰腺呈进行性纤维囊性变，多,伴有肺、鼻窦的囊性变。,血色病,：呈常染色体隐性遗传，由于小肠,过度吸收铁，导致体内铁过度沉积。表现,为皮肤色素沉着、肝肿大伴硬化、心脏病,变，约60-70%合并糖尿病（由于胰腺铁质,沉积，破坏,细胞所致）。男多于女，男,性发病早且重。,7,内分泌疾病,胰岛素分泌不足,：,肾上腺素、甲状腺激,素、醛固酮、生长抑素。,胰岛素作用不足,：,生长激素、糖皮质激,素、肾上腺素。,糖原分解及糖异生增强,：,生长激素、糖,皮质激素、胰升糖素、肾上腺素、甲状腺,激素。,8,化学物质诱致糖尿病,双氢克尿噻,：,直接抑制胰岛素分泌；利尿致低 血钾抑制胰岛素分泌。,受体阻滞剂,：,心得安抑制,2,受体，减少胰岛素分泌。,钙通道阻滞剂,：,抑制胰岛素分泌及胰岛素介导的肌肉摄取葡萄糖。,二氮嗪,：,直接抑制胰岛素分泌。,其它,:,苯妥英钠、环孢霉素、氯丙嗪、茶碱、消炎痛、异烟肼、利福平、性激素及避孕药。,9,伴糖尿病的遗传综合征,Klinefelter,综合征,：,典型核型为47,XXY,其它核型48,XXYY、48XXXY、49XXXXY,46XX/47XXY、46XY/47XXY,等。表型为男性，睾丸小，精曲小管发育不全，不能产精子，无生育能力。,Turner,综合征,：,典型核型45,XO，,其它核型45,XO/46XXX、45X/47XXX、45X/46XY,等。表型为女性，内外生殖器发育不全，常有颈蹼及短颈，发际低，肘外翻，第4掌骨短。,Down,综合征,：,先天愚型或21三体综合征，核型为47,XY，,智力低下，头短小，眼裂小，眼距宽，口小，常舌伸其外手宽指短，通关手。,10,青少年发病的成年型糖尿病（MODY）,分型 相关基因,MODY-1：肝细胞核因子-4,（HNF-4）,MODY-2：葡萄糖激酶（GCK）,MODY-3：肝细胞核因子-1（HNF-1）,MODY-4：胰岛素启动因子-1（IPF-1）,MODY-5：肝细胞核因子-1（HNF-1）,MODY-6：胰岛素基因,MOGY-7：基因不明,11,青少年发病的成年型糖尿病,诊断,MODY,的临床标准三代以上的家族成员发病，呈常染,色体显性遗传，,家族中至少有2个患者在,25岁以下发病，,外显率高，超过90%，,自然病程进展缓慢，与2型糖尿病相似，,一般无酮症，发病至少 2年内不需胰岛素,治疗。,12,MODY-1,遗传特征,：肝细胞核因子（,HNF）-4,基因,的点突变，该基因位于20号染色体长臂上,q12,部位，该区域还有腺苷酸脱氨酶的基因。,临床特征,：肝细胞核因子（,HNF）-4,的异,常与糖尿病发病的关系尚不清楚，临床研究,发现该类病人存在明显的胰岛功能缺陷，病,情呈进行性加重，大多病人需胰岛素治疗。,13,MODY-2,遗传特征,：葡萄糖激酶（,GCK）,基因的突,变，该基因位于7号染色体短臂上,P13,位点，,突变类型有无义突变、误义突变、缺失等。,临床特征,：是,MODY,中最常见的亚型，由,基因突变导致的,GCK,结构的异常，使其活,性降低，由,细胞内葡萄糖升高引发的胰岛,素快速相分泌延迟或消失；在肝脏糖原合成,速度降低。临床症状较轻，病程进展缓慢，,大多不需胰岛素治疗。,14,MODY-3,遗传特征,：,肝细胞核因子-1基因突变，该基因位于12号染色体长臂q22部位，突变类型有移码突变、无义突变、插入、缺失等。,临床特征,：,肝细胞核因子-1基因突变引起糖尿病的机理不清楚，可能与胰岛素合成障碍有关。本病进展快，最终需胰岛素治疗。,15,MODY-4,胰岛素启动因子（IPF）-1的基因突变，胰岛素启动因子-1是调节胰腺早期发育及胰岛素基因的表达。IPF-1的异常可造成胰腺发育不全，胰岛素分泌减少，引起糖尿病。,MODY-5,肝细胞核因子-1基因突变，病情较轻，少数合并有肾脏的先天性异常和肾功能不全。,MODY-6和MODY-7,的突变基因不十分明了。,16,线粒体基因突变糖尿病,线粒体,DNA,线粒体,DNA,呈环状双链，主要编码氧化磷酸化酶系基因，每个,NDA,环含有13个氧化磷酸化酶系亚单位基因、2个与这些基因有关的,rRNA,基因和22个,tRNA,基因，功能区占整个,DNA,碱基对的90%。每个线粒体含有2-10个环状,DNA。,线粒体,DNA,突变,半寿期短,易受氧自由基伤害（氧化磷酸化的场所）,无组蛋白,修复能力差,基因密集,17,线粒体DNA突变的致病机理,生殖细胞,：,精子细胞的线粒体集中于尾部，受精时仅精子头部与卵细胞融合，合子中绝大部分线粒体来自卵细胞，子代绝大多数线粒体,DNA,来自母体，所以呈母系遗传。,子代细胞线粒体的杂胞质性，即子代细胞中线粒体基因的突变型与野生型 的比例，若突变型占优势，则可能发病，若野生型占优势，则可能不发病。不同组织细胞在分化过程中接受突变线粒体基因 的量不同，临床表现会不同。,能量代谢旺盛的组织易患病，如神经、视网膜、心肌、骨骼肌、胰岛,细胞。,18,线粒体基因突变糖尿病,由线粒体基因突变所致的疾病有近百种，,其中常见的致糖尿病的基因突变类型是线,粒体,tRNA,Leu,（UUR）,，,最常见的有,nt3243A,G，,其它少见的有,nt3252AG、3256CT、,3260AG、3264TG。,其它少见的点突变有,tRNA,Glu,nt14709TC、,tRNA,Lys,nt8344AG。,19,发病机理,胰岛,细胞胰岛素分泌不足,：,葡萄糖刺激胰岛素分泌的步骤如下：葡萄糖转运蛋白-2（GLUT-2）将葡萄糖由细胞外转运至细胞内；葡萄糖由葡萄糖激酶催化形成6-磷酸葡萄糖；葡萄糖分解成丙酮酸盐；线粒体氧化磷酸化酶系将其彻底氧化生成ATP；ATP依赖性K通道关闭，膜去极化；Ca通道开放，细胞外Ca内流，细胞内Ca增多，促使胰岛素释放。,20,胰岛素分泌障碍：,tRNA,Leu,基因与12,S,rRNA,和16,SrRNA,相邻，,nt3243,前后共13,bp,（TGGCAG,A,GCCCGG）,为12,S,rRNA,和16,SrRNA,基因转录的终止因子。的结合点。,nt3243A,G,突变使线粒体转录终止因子结合障碍，使12,S,rRNA,和16,SrRNA,基因的转录比例失调，影响线粒体氧化磷酸化酶系的功能，,细胞内,ATP,形成减少，影响胰岛素的分泌,。,骨骼肌糖氧化障碍,：,骨骼肌线粒体基因突变，也影响骨骼肌氧化磷酸化酶系的功能，使 葡萄糖代谢障碍，血糖升高。,21,临床特征,母系遗传,不典型2型糖尿病：起病早，多在45岁前起病，肥胖少见，初期磺脲类降糖药有效，最终需胰岛素治疗。,神经性耳聋，可在糖尿病前或后发生，呈高频听力障碍。,22,