肺癌分子靶向药物治疗病例分享(课堂PPT).ppt

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10;31(8):1039-49.,5,EGFR,突变的发现和验证开启了晚期,NSCLC,精准治疗的时代,分水岭,2001,2004,2005,2016,2008,非选择人群,以,OS,为终点,临床试验：巨大人群，,靶向治疗获益不明显,IDEAL1&2,1-2,ISEL,3,BR21,4,INTEREST,5,INTACT1&2,6-7,TALENT,8,TRIBUTE,9,SATURN,10,IPASS,全球首个,优势人群,靶向治疗,研究,11,以,突变选择,人群以,PFS,为,终点,临床试验：相对较小的,人群，靶向治疗获益明显,NEJ002,12,WJOG3405,13,OPTIMAL,14,EURTAC,15,ENSURE,16,LUX-Lung3,17,Lux-Lung6,18,CONVINCE,19,未来,从临床选择走向精准治疗,6,肺癌临床治疗策略的变革,2005,2009,2015,2005,年之前,化 疗,2005-2009,化疗,+,靶向治疗,2009-2015,靶向治疗,+,化疗,2015,年之后,靶向治疗,+,化疗,+,免疫治疗等,7,精准医学,Precision Medicine,今晚,我提出,“,精准医学,”,计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。,-,贝拉克,侯赛因,奥巴马,2015.01.30,8,病例一,9,患者陈,xx,，女，,73,岁，已婚，退休，因“咳嗽、气促,1,月”于,2012,年,6,月,6,日入院。,患者,1,月前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白粘痰，无咯血，无胸痛，无发热，无盗汗、消瘦，伴活动后气促，症状进行性发展，外院胸片怀疑左肺占位，为进一步诊治收入院。,既往体健，否认吸烟史,月经婚育史、家族史无特殊,PS,评分,3,分,查体：,SpO2 94%,（吸氧,2L/min,）浅表淋巴结未触及，左肺叩诊浊音，左肺呼吸音明显减弱。,病历摘要,10,胸部增强,CT,（,2012-6-7,）,左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸膜多发转移，左侧胸腔积液纵隔内多个小淋巴结影，,11,电子支气管镜（,2012-6-11,）,左固有上叶支气管狭窄,病理：少量异型腺样上皮细胞,12,左侧胸水病理,胸水沉渣切片见腺癌细胞团。,免疫组化：,Napsin+,，,TTF-1+,，,CK7+,，,CEA+,，,CK20-,，,MC-,符合腺癌细胞考虑（肺来源）,13,诊 断,左上肺腺癌,IV,期,左侧癌性胸腔积液,14,NO MEAT NO TREAT!,15,下一步治疗？,患者肺癌,IV,期，无法手术治疗,患者,PS,评分,3,分，无法耐受化疗,基因检测（,EGFR,、,ALK,），患者及家属拒绝,患者亚洲女性，不吸烟，腺癌,建议试用靶向药物,患者自行选择印度版 吉非替尼,16,分子靶向药物效果？,1.Schiller JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-98.,2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.,3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.,4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.,5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,ECOG1594,含铂两药化疗,未经选择患者,(N=1207),1,JMDB,顺铂,/,培美曲塞,非鳞癌患者,(N=618),2,IPASS,卡铂,/,紫杉醇,腺癌、不,/,少吸烟患者,(N=608),3,NEJ002,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变,患者,(N=114),4,WJTOG3405,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变,患者,(N=86),5,中位生存期,(,月,),8.0,11.8,17.4,27.7,30.9,0,5,10,15,20,25,30,35,未经选择人群,临床特征,选择人群,基因靶点,选择人群,17,复查胸部增强,CT,（,2012-9-5,）,治疗前,治疗,3,月后,18,复查胸部增强,CT,（,2012-9-5,）,治疗前,治疗,3,月后,19,随 访,坚持门诊随访,定期复查胸部,CT,肺部病灶大致同前,连续服用,3,年后，,2015,年,6,月出现全身皮疹，无法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼,2015,至,2017,年没有来医院定期复诊,20,胸部增强,CT,（,2017-8-23,）,21,胸部增强,CT,（,2017-8-23,）,双肺肿块较前,明显,增多、增大,22,下一步怎么办？,病灶明显进展，,靶向药物耐药？,病理类型改变？,PS,评分,3-4,分，无法耐受化疗,穿刺活检，基因检测？,液体活检？,姑息治疗,以上患者及家属拒绝,23,下一步怎么办？,病灶明显进展，,靶向药物耐药？,病理类型改变？,PS,评分,3-4,分，无法耐受化疗,穿刺活检，基因检测？,液体活检？,姑息治疗,以上患者及家属拒绝,选择尝试最新的奥希替尼治疗,24,复查胸部增强,CT,（,2017-9-29,）,治疗前,治疗,1,月后,25,复查胸部增强,CT,（,2017-9-29,）,治疗前,治疗,1,月后,双肺病灶较前减少缩小,26,复查胸部增强,CT,（,2017-11-20,）,治疗前,治疗,3,月后,27,复查胸部增强,CT,（,2017-11-20,）,治疗前,治疗,3,月后,双肺病灶较前减少缩小,28,启 示,肺癌精准治疗进入,2.0,时代，,TKI,成为,M+,患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI,已经成为晚期非小细胞肺癌一线治疗,奥希替尼有望成为新时代,EGFR M+,患者一线新标准,29,肺癌精准治疗,2.0,时代,基于分子分型的肺癌全程管理,阴性,阳性,EGFR,突变,NSCLC,一代,(,吉非替尼,/,厄洛替尼,),或,二代,(,阿法替尼,),或三代,TKI,？,铂类双药,培美曲塞首选,外显子,20,突变,外显子,18,19,或,21,激活突变,T790M,检测,b,临床和,/,或放射学进展,a,三代,EGFR TKI,(,奥希替尼,),遵循化疗治疗路径,阳性,阴性,多西他赛,考虑,PD-L1,检测,PD-1,抑制剂,(nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab),或临床试验,c,临床试验,c,或,PD-1,抑制剂,(nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab),临床和,/,或放射学进展,临床和,/,或放射学进展,a,a,如果发生寡进展,(,例如孤立的脑转移,),，则考虑局部治疗和继续酪氨酸激酶抑制剂。,b,目前需要再次活检。如果可能的话，推荐对不断增长的病变进行活检。可在组织学或细胞学细胞块上进行检测。如果临床可行的话，血浆游离,DNA,检测可考虑作为替代。,c,如果可行的话，在所有治疗步骤首选临床试验。,Cabanero M,et al.Curr Oncol.2017 Apr;24(2):111-119.,30,未来,EGFR M+,患者一线该如何选择？,31,病例二,32,患者翁,xx,，男，,74,岁，已婚，因“反复咳嗽、气促,10,多年，加重,1,月”于,2018,年,4,月,23,日入院。,咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗汗、消瘦，无咯血，无胸痛,既往有慢阻肺、支扩,10,年。,长期吸烟,30,年，每天,1,包,婚育史、家族史无特殊,PS,评分,2-3,分,查体：,SpO2 95%,（吸氧,2L/min,）浅表淋巴结未触及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。,病历摘要,33,胸部,CT,（,2018-5-1,）,34,胸部,CT,（,2018-5-1,）,左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发稍大淋巴结。,35,电子支气管镜活检,左肺下舌,段,支气管肿物完全堵塞管腔,病理考虑鳞癌,36,电子支气管镜,TBNA,4R,淋巴结病理诊断鳞癌,PAP,染色,37,诊 断,左上肺中央型肺癌（鳞癌）,IIIb,期,（,T3N3M0,）,38,EGFR,突变的优势人群,腺癌患者,EGFR,突变率,50%,不吸烟腺癌,EGFR,突变率,6070%,鳞癌患者,EGFR,突变率,10%,39,下一步治疗？,患者肺癌,III,b,期，无法手术治疗,患者,PS,评分,2-3,分，难以耐受化疗，家属不同意,基因检测阳性率低（,EGFR,、,ALK,），患者及家属不同意,40,中国肺鳞癌患者的基因变异概况,最为常见的是,FGFR1,扩增、,EGFR,扩增、,PI3KCA,突变等,Shi Y,et al.J Thorac Oncol.2015;10(9Suppl 2):Abstract MINI13.04.,对,157,例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法,41,缓解率,中位,PFS,中位,OS,CheckMate 017,（鳞癌,2,线患者）,nivolumab,20%,3.5,月,9.2,月,多西他赛,9%,2.8,月,6.0,月,REVEL,(NSCLC 2,线,),ramucirumab+,多西他赛,（鳞癌亚组）,27%,4.2,月,9.5,月,多西他赛,（鳞癌亚组）,11%,2.7,月,8.2,月,LUX-Lung 8,厄洛替尼,3%,1.9,月,6.8,月,阿法替尼,6%,2.7,月,7.9,月,Spigel et al,ASCO 2015,Maurice Perol,et al.2014 ASCO Abstract,LBA,8006.,Soria et al,ASCO 2015,3,期肺鳞癌临床研究药物疗效比较,EGFR-TKI,并不是非选择肺鳞癌的合适药物,42,2016 V4 NCCN,指南,不再推荐,TKI,用于晚期,EGFR,肺鳞癌二线治疗,43,肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜,FGFR1,扩增者,AZD4547,、,Dovitinib:,疗效欠佳而提前终止,FP1039/GSK3052230,：目前数据有限,PI3K,改变者,BKM120,、,Pictilisib,的,II,期,:,阴性,PDGFR,抑制剂：,Motesanib,的,III,期：毒性太大,DDR2,突变者,入组慢而终止,S768R,激酶结构域突变尤其少见,PARP,抑制剂：,iniparib,的,III,期：未达到主要研究终点而提前终止,IGF-IR,抑制剂：,figitumumab,的,III,期：疗效差且毒性大而提前终止,Shi Y,et al.,J Thorac Oncol.,2015;10(9Suppl 2):Abstract MINI13.04,44,抗血管生成治疗肺鳞癌患者,45,肿瘤通过分泌,VEGF,，激活,VEGFR,通路,，促进血管新生，为肿瘤,提供供给,抑制,VEGFR,通路能够破坏血管新生，,截断供给,，饿死肿瘤细胞,抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法,46,REVEL,：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗,NSCLC,Ramucizumab:,是一种人源化的,IgG1,单克隆抗体，特异性结合于,VEGFR-2,胞外段,Ramucirumab 10mg/kg,+,多西他赛,75mg/m,2,q3w,N=628,治疗直至疾病进展或毒性不可耐受,安慰剂,+,多西他赛,75mg/m,2,q3w,N=625,N=1253,病理学证实的,IV,期,NSCLC,一线铂类基础化疗,+/-,维持治疗后,ECOG PS 0/1,允许既往接受过贝伐珠单抗治疗,R,1:1,Garon E B,et al.The Lancet,2014,384(9944):665-673.,47,REVEL,研究,:,鳞癌亚组分析,PFS,OS,获批转移性,NSCLC,二线治疗适应症,Garon E B,et al.The Lancet,2014,384(9944):665-673,.,48,肺癌抗血管生成药物研究现状,研究药物,开发公司,适应症,研究阶段,治疗方案,NCT,编号,仑伐替尼,卫材,非鳞非小细胞肺癌,II,期结束入组，结果尚未公布,单药，三线及以上,NCT01529112,卡博替尼,阿斯利康,非小细胞肺癌,II,期结束入组，尚在随访,联合厄洛替尼，二线及以上,NCT01708954,AZD4547,阿斯利康,晚期非小细胞肺癌,II,期正在进行,联合多西他赛，二线,NCT01824901,Dovitinib,诺华,非小细胞肺癌,II,期已完成,单药,NCT01676714,雷莫芦单抗,礼来,非小细胞肺癌，,EGFR,突变型,III,期进行中,联合厄洛替尼，一线,NCT02411448,雷莫芦单抗,礼来,非小细胞肺癌,III,期进行中,联合,Pembrolizumab,NCT02443324,贝伐珠单抗,罗氏,非小细胞肺癌,III,期结束入组，尚在随访,卡铂,/,紫杉醇贝伐珠单抗,Atezolizumab,NCT02366143,盐酸安罗替尼,正大天晴,韩宝惠,李凯,晚期非小细胞肺癌,III,期已完成，申请上市,单药，三线及以上,阿帕替尼,恒瑞医药,周彩存,张 力,晚期非小细胞肺癌，野生型,III,期正在进行,单药，三线及以上,49,复查胸部增强,CT,（,2018-7-9,）,治疗前,治疗,2,月后,50,复查胸部增强,CT,（,2018-7-9,）,治疗前,阿帕替尼治疗,2,月后,51,启 示,抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存,EGFR,单克隆抗体用于晚期肺鳞癌还需更多前瞻性研究来明确,目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研究大多处于探索阶段,52,肺癌精准医学时代的变迁,2.0,时代,开创未来,1.0,时代,持续创新,1.0,时代,开创经典,53,肺癌进入精准治疗时代：根据分子分型决定治疗方案,EFGR,激活突变,ALK,易位,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,Alectinib,EGFR,WT/,ALK,-,非鳞癌,EGFR,WT/,ALK,-,鳞癌,46,个周期,含铂双药,46,个周期,含铂双药,+/,贝伐珠单抗,+/-,维持治疗,派姆单抗,PDL1+50%,按,EGFR,、,ALK,、,组织学和,PDL1,分层,总结,抗血管生成治疗,奥希替尼,54,晚期,NSCLC,一线治疗的过去、现在和将来,过去,现在,将来,55,感谢您的聆听,56,