发育毒性与致畸作用PPT课件.ppt

发育毒性与致畸作用育毒性与致畸作用第九章第九章江高峰江高峰1.概述概述1发育毒性与致畸性育毒性与致畸性2致畸（致畸（发育毒性）作用机制育毒性）作用机制3发育毒性和致畸作用育毒性和致畸作用试验与与评价价42.公元前：畸胎公元前：畸胎记载16-1716-17世世纪：发育受阻学育受阻学说1919世世纪初：初：现代代实验畸胎学畸胎学 物理化学因素物理化学因素 鸡蛋蛋 小小鸡畸形畸形2020世世纪初：初：环境因素，境因素，鸟、爬虫、爬虫、鱼、两栖、两栖动物物第一第一节 概述概述19351935：母猪：母猪维生素生素A A缺乏，畸形后代缺乏，畸形后代3.4.2020世世纪：发育毒理学迅速育毒理学迅速发展展 系列重大事件系列重大事件 1940 1940，澳大利，澳大利亚，风疹大流行疹大流行 1945 1945，广，广岛、长崎，原子崎，原子弹辐射射 1950 1950，日本，水俣病，日本，水俣病 1960 1960，反，反应停事件停事件 1968 1968，己，己烯雌酚雌酚 1973 1973，胎儿酒精，胎儿酒精综合征合征 1986 1986，切，切尔诺贝利核利核电站站5.1957-19621957-1962，反，反应停停1.21.2万名畸形万名畸形婴儿儿 ThalidomideThalidomide，19541954年年,德德 国国chemie gruenenthalchemie gruenenthal公司，公司，抗生素，抗生素，镇静催眠作用静催眠作用对孕孕妇也也十十分分安安全全，可可用用于于治治疗呕吐、呕吐、恶心等妊娠反心等妊娠反应风靡欧洲各国和加拿大靡欧洲各国和加拿大6.7.8.1961年年11月月，德德国国汉堡堡大大学学儿儿科科遗传学学家家 Widulind Lenz，1/5畸形。畸形。1961年年12月月，澳澳大大利利亚妇产科科 医医 生生 William McBride在在lancet上上报道。道。1962年年1月月，McBride与与Lenz合合作作，报告告4400例例，揭揭开开药物治物治疗史上的世界最大悲史上的世界最大悲剧。9.1960年申年申请上市上市KelseyKelsey：入入职1 1月月，更更多多、更更长时间 数数据据，60天天一一 封封拒拒 绝信信，坚 持持两两 年年多。多。Frances KelseyFrances KelseyFDAFDA医学博士医学博士19621962年年总统勋章章10.S和和R异构体混合物异构体混合物惨惨剧原因原因S S：镇静静R R：致畸：致畸怀孕大鼠、孕大鼠、妇女孕晚期女孕晚期人有催眠作用，人有催眠作用，动物物试验催眠效果不明催眠效果不明显人和人和动物不同物不同药理反理反应异构异构酶11.2012年年8月月31日日：德德国国 Grunenthal 公公司司50年首次道歉年首次道歉新用途：新用途：肿瘤化瘤化疗，如小，如小细胞肺癌胞肺癌12.19501950，日本，水俣病，日本，水俣病13.先天性水俣病：先天性水俣病：运运动和和语言言障障碍碍，症状似小儿麻痹症症状似小儿麻痹症临床表床表现：口口齿不不清清、面面部部发呆呆、手手脚脚发抖抖、神神经失失常常的的病病人人，这些些病病人人经久久治治不不愈愈，就就会会全全身身弯弯曲，悲惨死去。曲，悲惨死去。14.15.1973，Fetal alcohol syndrome，FAS西西雅雅图华盛盛顿大大学学畸畸形形学学专家家 Kenneth Kenneth Lyons Lyons JonesJones及及David W.SmithDavid W.Smith博士博士3 3个个族族群群，没没有有关关系系，母母亲酗酗酒酒的的8 8个个儿儿童童：颅颜、四四肢肢及及心心脏血管缺陷，血管缺陷，发育育迟缓。16.17.18.19861986，切，切尔诺贝利核利核电站站乌克克兰北北部部，距距基基辅140140公公里里，境境内内第第一一座座核核电站。站。核核泄泄漏漏事事故故放放射射污染染相相当当于于日日本本广广岛原原子子弹100100倍。倍。19.20.21.22.生物、物理、化学因素和不良嗜好生物、物理、化学因素和不良嗜好致畸作用和致畸作用和发育毒性研究育毒性研究发育毒理学育毒理学Developmental toxicology:Developmental toxicology:研研究究出出生生前前暴暴露露于于环境境有有害害因因子子导致致的的异异常常发育育结局局及及有有关关的的作作用用机机制制、发表表原原理理、影影响因素和毒物响因素和毒物动力学力学23.第二第二节 发育毒性与致畸性育毒性与致畸性一、基本概念一、基本概念 1 1、畸形、畸形 malformationmalformation 发育生物体解剖学上形育生物体解剖学上形态结构的缺陷。构的缺陷。2 2、变异异variationvariation 由由遗传和和遗传外因素控制的外外因素控制的外观变化，或由化，或由于分化改于分化改变而引起的差异。而引起的差异。3 3、胚体、胚体-胎体毒性胎体毒性 胚胚体体毒毒性性：外外源源理理化化因因子子对孕孕体体着着床床前前后后直直到器官形成期到器官形成期结束束时的有害影响。的有害影响。胎体毒性：胎体毒性：对器官形成期器官形成期结束后的有害影响。束后的有害影响。24.4 4、发育毒性育毒性 出出生生前前后后接接触触有有害害因因素素，子子代代个个体体发育育为成成体之前体之前诱发的任何有害影响。的任何有害影响。主主要要表表现为：发育育生生物物体体死死亡亡、生生长改改变、结构异常、功能缺陷构异常、功能缺陷5 5、出生缺陷、出生缺陷 婴儿儿出出生生前前即即已已形形成成的的发育育障障碍碍，包包括括畸畸形形和功能缺陷。和功能缺陷。6 6、不良妊娠不良妊娠结局局 妊妊娠娠后后不不能能产生生外外观和和功功能能正正常常的的子子代代，包包括所有的不良括所有的不良结果，如流果，如流产、死胎、死、死胎、死产等。等。25.二、二、发育各育各阶段段发育毒性作用的特点育毒性作用的特点26.着床前着床前丢失，很少失，很少发生致畸效生致畸效应致畸敏感期，致畸敏感期，结构畸形构畸形1 1、不同器官敏感期不同、不同器官敏感期不同2 2、同同一一物物质不不同同时期期接接触触可可引引起起不同不同发育毒性育毒性生生长迟缓、特异的功能障碍（免疫、特异的功能障碍（免疫、中枢神中枢神经、生殖器官）、致癌、生殖器官）、致癌致癌敏感期：致癌敏感期：免疫毒性、神免疫毒性、神经毒性、毒性、肿瘤瘤着床前期着床前期器官形成期器官形成期胎儿期胎儿期围产期和期和出生后出生后发育期育期27.三、母体毒性与三、母体毒性与发育毒性育毒性（一）母体因素（一）母体因素对发育毒性的影响育毒性的影响 1 1、母体毒性：、母体毒性：化化学学毒毒物物对妊妊娠娠母母体体的的有有害害效效应，表表现为增增重减慢、功能异常、重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。床症状甚至死亡。发育毒性育毒性试验指指标：母体增重减：母体增重减缓、死亡率、死亡率 母体毒性母体毒性 发育育过程程28.2 2、影响胎儿、影响胎儿发育的母体因素：育的母体因素：遗传学：唇腭裂，白人学：唇腭裂，白人 疾病：巨疾病：巨细胞病毒感染，小胞病毒感染，小头、失明、智障等、失明、智障等母体母体发热，中枢神，中枢神经系系统畸形畸形 营养：叶酸，养：叶酸，应激：噪声，激：噪声，发育毒性育毒性 对胎胎盘的毒性：的毒性：29.（二）母体毒性与（二）母体毒性与发育毒性的关系育毒性的关系 1 1、有、有发育毒性，无母体毒性育毒性，无母体毒性2 2、同、同时有有发育毒性、母体毒性育毒性、母体毒性3 3、有母体毒性，无、有母体毒性，无发育毒性育毒性4 4、一一定定剂量量下下，既既无无母母体体毒毒性性，也无也无发育毒性育毒性30.四、四、父源性父源性发育毒性育毒性发育毒性育毒性母体因素母体因素父源因素父源因素遗传缺陷缺陷年年龄因素因素外界暴露（外界暴露（职业环境暴露、境暴露、烟酒、烟酒、药物等）物等）31.（一）父源性（一）父源性发育毒性的主要表育毒性的主要表现 1 1、自然流、自然流产或出生缺陷：金属、有机溶或出生缺陷：金属、有机溶剂等等 2 2、儿童、儿童肿瘤：瘤：杀虫虫剂、油漆、核、油漆、核辐射射 3 3、男女出生比例失、男女出生比例失调：Y Y染色体脆弱染色体脆弱（二）父源性因素和（二）父源性因素和发育毒性的关系育毒性的关系环境因子境因子精子异常精子异常发育毒物育毒物精液精液受精卵受精卵父父亲职业家庭家庭环境境污染染32.遗传缺陷治缺陷治疗进展展美美国国学学者者从从皮皮肤肤细胞胞培育出精子培育出精子细胞胞从从3 3名名先先天天Y Y染染色色体体AZFAZF基基因因缺缺失失而而不不孕孕的的男男子子身身上上采采集集皮皮肤肤纤维母母细胞胞改改造造，转换成成诱导多多能能干干细胞胞(induced(induced pluripotent pluripotent stem,stem,iPS)iPS)。iPSiPS细胞胞植植入入雄雄性性老老鼠鼠睾睾丸丸内内，分分化化成成生生殖殖细胞胞，即初期精子。，即初期精子。Cell ReportsCell Reports33.（一）乙醇和吸烟（一）乙醇和吸烟 面部畸形，生面部畸形，生长发育育迟缓（二）己（二）己烯雌酚雌酚 生殖器官畸形、癌症生殖器官畸形、癌症（三）甲基汞（三）甲基汞（四）（四）铅 神神经系系统，IQIQ降低降低（五）五）视黄酸黄酸 神神经系系统、面部畸形、面部畸形（六）反（六）反应停停五、已知的人五、已知的人类发育毒物或致畸物育毒物或致畸物34.遗传物物质胎胎盘功能功能母体母体稳态基因表达基因表达细胞增殖分化胞增殖分化第三第三节 致畸（致畸（发育毒性）作用机制育毒性）作用机制细胞胞-细胞交互作用胞交互作用机体在不同水平保障胚胎正常机体在不同水平保障胚胎正常发育育35.一、基因突一、基因突变与染色体畸与染色体畸变 致突致突变物具有潜在致畸性物具有潜在致畸性环磷磷酰胺胺丙丙烯醛磷磷酰胺氮芥胺氮芥脑积水水尾部和肢体缺陷尾部和肢体缺陷露眼、腭裂、小露眼、腭裂、小颌畸形、畸形、脐疝疝DNADNA蛋白蛋白质二、干二干扰基因表达基因表达 表表观遗传学改学改变：不：不损伤DNADNA 36.三、三、细胞胞损伤与死亡与死亡 增殖、分化、死亡平衡紊乱增殖、分化、死亡平衡紊乱四、干四、干扰细胞胞-细胞交互作用胞交互作用 细胞通胞通讯破坏破坏五、五、经胎胎盘毒性引起毒性引起发育毒性育毒性 胎胎盘坏死、血流减少坏死、血流减少 抑制抑制营养物养物质运运输六、干六、干扰母体母体稳态 代代谢、营养，养，环境内分泌干境内分泌干扰物物37.环境内分泌干境内分泌干扰物物 环境境中中天天然然存存在在或或污染染的的，可可模模拟天天然然激激素素生生理理、生生化化作作用用，干干扰神神经、内内分分泌泌、免免疫疫和和生生殖殖系系统功功能能产生生可可逆逆或或不不可可逆逆生生物物学学效效应的化学物。的化学物。（1 1）农药类物物质（2 2）添添加加剂：食食品品添添加加剂、塑塑料料制制品品添添加加剂（如双酚（如双酚A A）（3 3）工）工业化学物化学物质：二：二恶英英类等等（4 4）重金属：）重金属：镉（5 5）植物来源和人工合成的雌激素）植物来源和人工合成的雌激素（6 6）其他）其他38.危害危害致癌致畸致癌致畸生殖异常生殖异常 动物雌性化物雌性化神神经毒性毒性免疫毒性免疫毒性其他其他阻止植物固氮阻止植物固氮39.40.41.42.第四第四节 发育毒性和致畸作用育毒性和致畸作用试验与与评价价动物物发育毒性育毒性试验人群流行病学人群流行病学调查发育毒性替代育毒性替代试验动物物发育毒性育毒性试验 优点：容易控制干点：容易控制干扰因素因素 缺点：外推不确定性缺点：外推不确定性三三阶段生殖毒性段生殖毒性试验43.生殖生殖发育育6 6阶段段受孕受孕着床着床硬腭硬腭闭合合妊娠妊娠结束束断乳断乳性成熟性成熟交配前交配前段：生育力和早期胚胎段：生育力和早期胚胎发育毒性育毒性试验 （一般生殖毒性（一般生殖毒性试验）段：胚体段：胚体-胎体毒性胎体毒性试验 （致畸（致畸试验）段：出生前后段：出生前后发育毒性育毒性试验 （围生期毒性生期毒性试验）44.45.46.