临床药理学课件专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临 床 药 理 学,第一节 绪 论,临床药理学课件,第1页,一、临床药理学定义,临床药理学是研究药品在人体内作用规律和人体与药品间相互作用过程一门交叉学科。它是借助于药理学理论和方法，研究药品在体内作用规律，说明药品动力学、药效学、药品不良作用以及药品相互作用，推进新药与上市药临床评价，促进合理用药。这是药理学与临床医学桥梁，也是药理学研究最终综合阶段。,临床药理学课件,第2页,二、临床药理学研究范围,1药效学研究 意在研究药品对人体(包含健康者、患者和特殊人群)生理、生化功效影响与临床疗效，说明药品作用原理。我们将从分子水平说明病因，并从受体水平分析疗效。,2药动学研究 即研究药品在正常人和患者体内吸收、分布、代谢和排泄规律性，亦即人体对药品处置。惯用房室模型进行模拟。应用药动学原理来研究药品被机体吸收、利用速度和程度，以评价药品制剂有效性即为生物利用度研究。,3毒理学研究 即在研究、考查药品疗效时，观察药品可能引发副作用、过敏反应、继发性反应等不良反应。,4临床试验 评价新药安全性、有效性，对上市药品再评价，对药品不良反应监察等，为临床提供合理用药方案。,5药品相互作用 研究两种或两种以上药品适用或先后序贯使用时引发药品效应强度和性质改变。药品相互作用结果可能是药效增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而或产生有益治疗效果，或引发对人体不良影响，我们通常所讲药品相互作用是指后者。,临床药理学课件,第3页,三、临床药理学任务,临床药理学任务可概括为以下四个基本方面，其中主要是药品临床评价和改进医疗效果。,1药品临床评价从药品疗效和毒副作用两个方面对药品(包含新药和老药)作出全方面、客观评定，从而确定：,新药能否成为一个用于治疗某种病症药品以处理某一治疗难题。,提供新药合理使用方案；评价老药是否疗效必定或因疗效不明确、不良反应严重而需淘汰或开发新应用路径及范围。,2改进医疗效果使药品发挥最正确疗效，最大程度改进患者病理状态，最大程度地降低诸如副作用、过敏反应、依赖性等带来危害。还要进行上市药品再评价，进行评价日标是有效、安全、合理、经济。,3负担临床药理学教学与培训工作。,4开展临床药理服务。,临床药理学课件,第4页,第二节 药品效应动力学,一、药品作用和药品效应,(一)药品基本作用,尽管药品种类繁多，作用各异，但其作用多是在机体原有生理生化功效基础上产生。,凡使原有功效活动增强作用称为兴奋作用，如肌肉收缩、酶活性增强等。,凡使原有功效活动减弱作用称为抑制作用，如肌肉松弛、心率减慢等。,药品基本作用就是指药品这种对机体原有功效活动影响即兴奋作用和抑制作用。,临床药理学课件,第5页,(二)药品作用主要类型,1药品选择性作用 药品进入机体后分布于各组织器官，但并不是对各组织器官都产生一样作用。大多数药品在治疗剂量时只对某一个或几个组织器官产生显著作用，而对其它组织器官无作用或无显著作用，此被称为药品选择性作用或药品作用选择性。比如，地高辛，对心肌有很强选择性，很小剂量就有正性肌力作用，而对骨骼肌和平滑肌，即使应用很大剂量也无作用。产生药品作用选择性基础是：药品分布不均匀、药品与组织亲和力不一样、组织结构有差异、细胞代谢有差异。,药品选择性作用在理论上可作为药品分类基础，在应用上是临床选药治疗疾病依据。普通说，选择性高药品针对性强，不良反应少，但应用范围窄；而选择性低药品针对性差，不良反应多，但应用范围广。同时应注意，药品作用选择性是相正确，当前还没有只有一个作用药品。用药剂量也会影响药品作用选择性，伴随用药剂量增大，药品作用选择性会降低，不良反应增多。,临床药理学课件,第6页,2局部作用和吸收作用 局部作用是指药品吸收入血以前，在用药部位所展现作用，如：碘酊用于皮肤消毒作用、口服氢氧化铝中和胃酸作用等。吸收作用是指药品从给药部位吸收入血后，伴随血液循环分布到组织器官所发生作用，如：口服阿司匹林解热作用、肌注青霉素抗感染作用等。,3直接作用和间接作用 药品在分布组织器官直接产生作用称为直接作用；而由直接作用引发其它作用称为间接作用。比如酚妥拉明有降低血压和加紧心率两种效应，前者是酚妥拉明阻断血管平滑肌上a受体引发血管扩张结果，属于直接作用，而后者是血压降低引发升压反射结果，属于间接作用。,临床药理学课件,第7页,4治疗作用和不良反应,药品含有两重性，既可展现对机体有利治疗作用，又町产生对机体不利不良反应。临床用药时，应充分发挥药品治疗作用，尽可能降低药品不良反应发生率。,(1)治疗作用：凡符适用药目标或能到达防治效果作用称为治疗作用。依据治疗目标不一样可将其分为对因治疗和对症治疗。,1)对因治疗：用药目标在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗，或称治本。如抗生素杀灭体内病原微生物。,2)对症治疗：用药目标在于改进疾病症状，称为对症治疗，或称治标。如高热时用解热镇痛抗炎药来退热。对症治疗不能根除病因。,通常，对因治疗比对症治疗主要，但对病因未明暂时无法根治疾病对症治疗却是必不可少。对一些危重急症如休克、惊厥、哮喘及心功效不全、心跳暂停等，对症治疗比对因治疗可能更为迫切和主要。祖国医学提倡“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”，这是临床实践应遵照标准。,临床药理学课件,第8页,(2)不良反应：凡不符适用药目标或给病人带来痛苦与危害药品反应称为不良反应。按其性质不一样可分为以下几类：,1)副作用：药品在治疗量时出现与用药目标无关作用称为副作用。副作用普通都较轻微，是可逆性功效改变。其产生原因是药品作用选择性低，作用广泛，当其中一个作用作为治疗作用时，其它作用就成为副作用。副作用和治疗作用可伴随用药目标不一样而相互转化。如阿托品含有抑制腺体分泌、松弛平滑肌、加紧心率等作用，当其用于麻醉前给药时，其抑制腺体分泌作用为治疗作用，而松弛平滑肌、加紧心率等作用是副作用；当用于治疗胃肠绞痛时，其松弛平滑肌作用为治疗作用，而抑制腺体分泌、加紧心率等作用就成为副作用。,副作用是药品固有作用，通常是可预知和难以防止，但有些药品副作用可设法纠正，如用麻黄碱治疗支气管哮喘时有中枢兴奋作用，可引发患者失眠，若同时服用催眠药可纠正。,临床药理学课件,第9页,2)毒性反应：用药剂量过大、用药时间过长或机体对药品敏感性过高时，药品对机体产生危害性反应称为毒性反应。,用药后马上发生者称为急性毒性：长久重复用药，药品在体内蓄积而迟缓发生者称为慢性毒性。毒性反应对病人危害性较大，在性质和程度上也与副作用不一样。毒性反应表现主要是对中枢神经系统、消化系统、血液及循环系统，以及肝、肾功效等方面造成功效性或器质性损害，甚至危及生命。因为药品毒性反应与用药剂量呈正相关，且普通是可预知，所以，在临床用药时，应注意掌握用药剂量和间隔时间，并针对所用药品特定毒性反应症状亲密观察，尽可能防止毒性反应发生或及早发觉方便采取补救办法。,致突变、致畸及致癌作用是药品损伤细胞遗传物质所致慢性毒性中特殊毒性反应，惯用于评价药品安全性。,临床药理学课件,第10页,3)变态反应：,又称过敏反应，是指药品作为抗原或半抗原所引发病理性免疫反应。致敏物质能够是药品本身，也能够是药品代谢产物或药品制剂中其它物质。,变态反应常见表现有皮疹、发烧、血管神经性水肿、血清病样反应等，严重时可有哮喘、肝肾功效损害、过敏性休克等，发生时，可只有一个症状，也可各种症状同时出现。,变态反应与用药剂量无关，与药品原有药理效应无关，普通是不可预知。对于易致过敏药品或过敏体质者，用药前应问询病人有没有用药过敏史，并按相关要求确定是否需做过敏试验，凡有过敏史或过敏试验阳性反应者，禁用相关药品。,临床药理学课件,第11页,4)后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度(最小有效浓度)以下时残余药理效应称后遗效应。如服用长久有效巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头晕、乏力等现象；长久应用糖皮质激素，造成停药后出现持久肾上腺皮质功效低下。,5)停药反应：是指长久应用一些药品，突然停药使原有疾病快速重现或加剧现象，又称反跳现象。比如长久应用可乐定降血压，突然停药可出现血压骤升。,6)继发反应：因为药品治疗作用引发不良后果，称继发反应，又称治疗矛盾。如长久服用四环素类广谱抗生素引发二重感染。,临床药理学课件,第12页,7)药品依赖性：是指长久应用一些药品后病人对药品产生主观和客观上连续用药现象。若停药后仅表现为主观上不适，没有客观上体征表现，称为习惯性或精神依赖性；若用药时产生欣快感，而停药后不但会出现主观上不适，还会发生严重生理功效紊乱戒断症状，称为成瘾性或生理依赖性。,8)特异质反应：是指少数患者因遗传异常而对一些药品所产生异常反应。比如缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶患者，应用伯氨喹、阿霉素和一些磺胺类药品以及新鲜蚕豆时可发生溶血性贫血。特异质反应性质与常人不一样，只在极少数人中发生，通常是有害，甚至是致命。特异质反应有时很小剂量即可发生，但反应严重程度与剂量呈正相关。,药品治疗作用和不良反应是药品本身所固有两重性作用，临床用药时，、必须充分考虑用药有效性和安全性，依据治疗需要权衡利弊，决定取舍。,临床药理学课件,第13页,二、药品作用机制,药品作用机制是指药品产生作用原理，研究药品怎样与机体细胞结合而发挥作用。药品作用机制是药品效应动力学研究主要内容。明确药品作用机制，有利于了解药品产生治疗作用和不良反应本质，从而为提升药品疗效和预防不良反应、合理用药、安全用药提供理论依据。,(一)非特异性药品作用机制,非特异性药品作用机制主要与药品理化性质如解离度、溶解度、表面张力等相关，经过酸碱反应、渗透压改变、络合作用等发挥疗效。比如，静注20甘露醇溶液，利用其高渗透压对周围组织产生脱水作用，可消除脑水肿；口服硫酸镁后，因为Mgso4。不易被肠壁吸收，在肠内形成高渗盐溶液，可阻止肠道吸收水分，使肠内容积增大，刺激肠蠕动而导泻；口服氢氧化铝等抗酸药可中和胃酸，治疗消化性溃疡；口服碳酸氢钠可使尿液碱化，促进巴比妥类等酸性药品排泄等。,临床药理学课件,第14页,(二)特异性药品作用机制,特异性药品作用机制主要与药品化学结构相关，它们经过改变酶、离子通道、受体等功效，从而诱发一系列生理、生化效应。大多数药品属于这类药品，为结构特异性药品。,1参加或干扰细胞代谢 如Fe2+参加血红蛋白形成，可治疗缺铁性贫血；维生素 D参加钙磷代谢，可治疗佝偻病。巯嘌呤可干扰嘌呤代谢而展现抗癌作用。,2影响酶活性 如依那普利可抑制血管担心素转换酶，降低血管担心素II形成，降低血压；氯解磷定能使因有机磷酸酯类失去活性胆碱酯酶复活，用于解救有机磷酸酯类中毒。,3影响离子通道 如利多卡因作用于心肌，阻滞钠通道，开放钾通道，而治疗室性心律失常；局麻药阻滞神经细胞上钠通道，阻断神经冲动传导；硝苯地平阻滞血管平滑肌钙通道，从而舒张小动脉，降低血压。,4影响物质转运 如麻黄碱促进去甲肾上腺素能神经释放递质去甲肾上腺素；大剂量碘抑制甲状腺激素释放，起抗甲状腺作用；丙磺舒竞争性抑制尿酸从肾小管重吸收，增加排泄，可治疗痛风。,5影响免疫功效 如环孢素能选择性抑制T细胞增殖与分化，含有抗排异作用。,6影晌核酸代谢 如利福平抑制细菌依赖于DNARNA多聚酶，妨碍mRNA合成，是强效抗结核病药品；喹诺酮类药品抑制DNA盘旋酶，使DNA复制受阻，产生杀菌作用；甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等抗肿瘤药经过妨碍DNA、RNA合成而抑制肿瘤细胞生长。,临床药理学课件,第15页,(三)受体理论,1受体和配体概念 受体是指存在于细胞膜或细胞内能识别、结合特异性生物活性物质并产生特定效应生物大分子。能与受体特异性结合生物活性物质称为配体。配体分内源性和外源性两种。内源性配体包含神经递质、激素、活性肽、抗原、抗体、代谢物等：外源性配体有药品和毒物。与配体结合仅是受体大分子中一小部分，这个部位称为结合点或受点。,2受体特征 受体与配体结合必须含有以下特征。,1)灵敏性：受体与配体有高亲和力，多数配体在很低浓度时(1 pmolLl nmolL)就能产生显著效应。,2)特异性：特定受体只能与它特定配体结合，产生特定生理效应。受体只与其结构相适应配体结合，即含有结构专一性。有些含有光学异构体配体与受体结合，还含有立体选择性，即不一样光学异构体与受体亲和力相差很大。,3)饱和性：当配体到达某一浓度时，因受体数量有限，其最大结合值不随配体浓度增加而加大。,4)可逆性：配体与受体结合是可逆。从配体受体结合物中解离出配体仍为原来形式，配体与受体结合可被其它特异性配体置换。,5)区域分布性及多样性：不一样组织或同一组织不一样区域受体类型及密度不一样，产生效应不一样，受体多样性是受体亚型分类基础。,6)生物体内存在内源性配体：如内源性递质、激素、自体活性物质等。,临床药理学课件,第16页,4亲和力和内在活性,亲和力是指药品与受体结合能力；内在活性是指药品与受体结合形成复合物时，药品产生效应能力。,5作用于受体药品分类 依据药品与受体结合后所产生效应不一样，习惯上将作用于受体药品分为受体激动药、部分受体激动药和受体阻断药。,(1)受体激动药：与受体现有较强亲和力又有较强内在活性药品称为受体激动药。,(2)受体阻断药：与受体有较强亲和力而无内在活性药品称为受体阻断药或受体拮抗药。受体阻断药本身不能引发效应，但其占据受体后，可妨碍受体激动药与受体结合，从而反抗受体激动药作用。依据它们与受体结合是否可逆分为竞争性和非竞争性阻断药。,临床药理学课件,第17页,1)竞争性阻断药：竞争性阻断药与受体结合是可逆，能经过增加激动药浓度来与阻断药竞争受体，最终到达激动药原来最大效应。当存在不一样浓度竞争性阻断药时，激动药量效曲线逐步平行右移，但最大效应不变(图12.1)。如酚妥拉明是竞争性一肾上腺素受体阻断药。,2)非竞争性阻断药：非竞争性阻断药与受体结合相对是不可逆，或它能引发受体构型改变，从而干扰了激动药与受体正常结合，此时增加激动药浓度也不能到达其原来最大效应。存在非竞争性阻断药时，激动药量一效曲线右移，斜率降低，最大效应降低(图1.21)。如酚苄明是非竞争性a-肾上腺素受体阻断药。,(A)(B)图12.1 竞争性受体阻断药(A)和非竞争性受体阻断药(B),临床药理学课件,第18页,6受体调整 受体数量、分布、亲和力及效应力在生理、病理、药品等原因影响下而发生改变称为受体调整。,(1)向上调整和向下调整：若受体数量增多、亲和力增加或效应力增强称为向上调整，如长久应用受体阻断药，可使对应受体数量增多即为向上调整，成为一些药品长久应用突然停药出现反跳现象原因之一。比如，长久应用一肾上腺素受体阻断药普萘洛尔治疗高血压和心绞痛，突然停药，会发生血压骤升和诱发心绞痛。若受体数量降低、亲和力降低或效应力减弱称为向下调整，如长久应用受体激动药，可使对应受体数目降低即为向下调整，此现象使药品作用逐步减弱，成为一些药品产生耐受性原因之一。,(2)同种调整和异种调整：配体作用于特异性受体，使本身受体数目和亲和力发生改变称为同种调整，如肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、血管担心素II受体、胰岛素受体都存在同种调整。配体作用于特异性受体，使另一配体数目和亲和力发生改变称为异种调整，如甲状腺素、糖皮质激素可调整肾上腺素受体；苯二氮革类药品可调整GABA受体。,临床药理学课件,第19页,第三节 药品代谢动力学,药品代谢动力学就是研究药品在体内吸收、分布、代谢和排泄过程，并阐述药品机体内动态改变规律，为临床合理用药提供依据。药品体内过程与药品在体内血液中浓度形成和维持关系亲密，影响药品作用开始快慢、作用强弱和维持时间长短，进而影响疗效。,临床药理学课件,第20页,(一)吸收,药品从给药部位进入血液循环过程称为吸收。药品吸收快慢和多少，直接影响着药品起效快慢和作用强弱。而药品吸收多少和快慢又因给药路径不一样受许多原因影响，其中吸收部位血液循环情况是影响药品吸收共性原因。扩血管药品吸收快，缩血管药品吸收慢，就是因为他们改变了吸收部位血液循环。,临床药理学课件,第21页,1口服给药 口服是最惯用给药路径，大多数药品口服后在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收。小肠是口服药品吸收主要部位。,胃肠道对药品吸收受很多原因影响，如药品剂型、药品颗粒大小、服药时饮水量、饭前饭后、胃肠道pH值、胃肠蠕动、胃肠内容物以及胃肠内正常存在酶和菌群等都可能会影响胃肠道对药品吸收。首关消除是影响药品口服吸收另一主要原因，首关消除是指口服药品在从胃肠道内进入肠壁细胞和经门静脉系统首次经过肝脏时被部分代谢灭活，使进入体循环有效药量降低现象，也称首关代谢或首关效应。首关消除高药品，机体对其可利用有效药量少(即生物利用度低)，要到达治疗浓度，必须加大剂量。但加大剂量，代谢产物会显著增多，可能出当代谢产物毒性反应。所以，对于首关消除高药品，当决定经过增大口服剂量来到达治疗浓度时，应先了解其代谢产物毒性反应和消除过程。对于首关消除高药品，改变给药路径是惯用处理方法。,口服给药优点是：应用方便、经济、较注射给药相对安全、适适用于大多数患者和药品。其缺点是：影响药品吸收原因多，吸收慢而不规则，个体差异大，不适适用于抢救；不适适用于不能口服用药患者如昏迷、呕吐、抽搐及不合作者；不适合易被消化液破坏药品；不适合需产生吸收作用而在胃肠道不易吸收药品。,临床药理学课件,第22页,2舌下给药 将药品含于舌下，经过舌下丰富毛细血管快速吸收。此法给药起效快速，应用方便，可在很大程度上防止首关消除，故有些首关消除高药品，如硝酸甘油可采取舌下给药。但舌下给药吸收面积小，仅适合用于脂溶性高，且用量少、无异味药品。,3直肠给药 药品经肛门灌肠或使用栓剂置入直肠或结肠，经直肠或结肠黏膜吸收，可在一定程度上防止首关消除，药品吸收较快。此法较适合小儿给药，以防止小儿服药时困难和胃肠刺激。但当前国内适合小儿直肠给药药品制剂还极少，限制了其应用。多数直肠给药制剂，其目标是产生局部作用。,4皮下注射和肌内注射,(1)皮下注射：是将药液注入皮下组织，药品经过皮下毛细血管吸收较快且完全，无首关消除，但注射量有限，以12 ml为宜，主要适合用于水溶液制剂。刺激性药品不宜皮下注射，以免引发局部疼痛、炎症、硬结等。,(2)肌内注射：是将药液注入肌肉组织，药品经过肌内毛细血管进入血液循环，无首关消除。肌内注射一次量以l5 m1为宜，水溶液、混悬液、油溶液制剂均可肌内注射。,因毛细血管壁膜孔较大，多数药品能够经过，故其吸收速度主要与注射部位血流量、药品在组织间液溶解度及注射药品剂型相关。肌肉组织血流量较皮下组织丰富，故肌内注射较皮下注射吸收快，且疼痛较轻。当休克时，因周围组织循环衰竭，不论是皮下注射还是肌内注射吸收速度均显著减慢，此时宜采取静脉给药。药品在组织间液溶解越快，吸收就越快。水溶液制剂易溶于组织间液，故吸收快，而混悬液、油溶液等制剂吸收较慢。,临床药理学课件,第23页,5静脉注射和静脉滴注 给药惯用部位为手背或足背静脉，婴儿可用头皮静脉。药液直接注入血管，没有吸收过程，药品快速而准确地直接进入体循环，可马上起效，尤其适合用于危重病症治疗。此法给药危险性较大，对制剂、配伍用药和给药速度等都有严格要求，用药不慎易致严重不良后果。,6吸入给药 药品经鼻、口吸入，从肺泡吸收进入血液循环。因肺泡表面积大(达200 m。)且血流丰富，吸收极其快速。气体、挥发性液体和气雾剂等均可经过肺泡壁而被快速吸收。对呼吸道有刺激性是其常见不良反应。,7皮肤、黏膜给药 传统上一些膏剂经过皮肤给药治疗肌肉和关节疼痛。近些年发觉不少药品能透过皮肤吸收，而发挥长期有效作用。比如临睡前应用硝酸甘油透皮贴剂贴前臂内侧或胸前区可预防夜间心绞痛发作。假如在制剂中加入透皮剂如氮酮等，会加紧吸收速度。黏膜吸收能力较皮肤强，鼻腔内给药吸收快速。,临床药理学课件,第24页,(二)分布,分布是指药品吸收后从血液循环抵达机体各个部位和组织过程。药品分布与药品作用亲密相关，假如药品作用取决于其在靶器官浓度j则分布过程就成为药品能否发生作用关键。大多数药品在体内分布是不均匀，其影响原因以下：,1血浆蛋白结合率 多数药品吸收入血后，可不一样程度地与血浆蛋白呈可逆性结合，使药品以结合型和游离型两种形态存在，只有游离型药品能经过毛细血管壁抵达组织细胞发挥作用。结合型药品有以下特点：药理活性暂时消失；分子变大，不能经过毛细血管壁，暂时“储存”于血液中；结合是可逆，随游离型药品向血管外转运而逐步分离，两种形态保持动态平衡；药品与血浆蛋白结合特异性低，西个或两个以上药品可竞争性与同一血浆蛋白结合而发生置换现象，当这么药品同时应用时，就会发生游离型药品增多，使药效增强甚至出现毒性反应；药品与血浆蛋白结合含有饱和性，当血药浓度过高，血浆蛋白结合抵达饱和时，游离型药品突然增多，可使药效增强甚至出现毒性反应。,临床药理学课件,第25页,2局部器官血流量 吸收药品经过血液循环向全身组织器官输送，而人体各组织器官血流量是不均一，所以药品首先抵达血流量大组织器官如肝、肾、脑、肺等，随即还可再向血流量少组织分布。比如静脉注射麻醉药硫喷妥钠，首先分布到血流大脑组织发挥作用，随即因为其脂溶性高又向血流量少脂肪组织转移，以至麻醉作用快速消失，这种现象称为药品在体内再分布。所以，在其它原因相同情况下，药品在血流丰富组织分布远比血流少组织快速。,3药品与组织亲和力 有些药品对一些组织有特殊亲和力，使其在该组织中浓度显著高于其它组织，使药品分布含有一定选择性。如碘在甲状腺中浓度比血浆中浓度高约25倍，比其它组织高约l万倍；氯喹在肝组织中浓度高于血浆700倍，适合用于治疗阿米巴肝脓肿。药品对一些组织有特殊亲和力是药品作用部位含有选择性主要原因。但也应注意有些药品与组织可发生不可逆结合而引发毒性反应，如四环素与骨骼及牙齿中新沉积钙形成络合物而影响小儿骨骼及牙齿正常发育。,临床药理学课件,第26页,4体液pH值 生理状态下细胞内液pH约为70，细胞外液pH约为7.4。弱酸性药品在酸性环境下解离少，易经过细胞膜，故在细胞外液浓度略高于细胞内液；弱碱性药品则在细胞外液浓度略低于细胞内液。碱化血液，可促进弱酸性药品从组织向血液转移，而促进弱碱性药品从血液向组织转移。酸化血液，可促进弱碱性药品从组织向血液转移，而促进弱酸性药品从血液向组织转移。,5体内屏障,(1)血脑屏障：是位于血液与脑组织问、血液与脑脊液问、脑脊液与脑组织间三种隔膜总称，其中前二者对药品分布含有主要意义。脑组织内毛细血管内皮细胞间连接紧密、无间隙，且毛细血管外面还有一层星状细胞包围，这种特殊结构组成了血脑屏障，形成保护大脑生理屏障。血脑屏障使许多水溶性或解离型药品不能进入脑组织，只有脂溶性高药品才能以简单扩散方式经过血脑屏障。但血脑屏障通透性也会发生改变，当脑膜有炎症时，其通透性增加，使一些药品经过血脑屏障量增加，这有利于抗感染药进入脑组织发挥治疗作用。如脑膜炎时对青霉素G通透性增加，脑脊液中可达有效浓度。小儿因血脑屏障发育不完善，药品轻易经过，应予注意。,(2)胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间屏障称为胎盘屏障，因胎盘对药品通透性与普通毛细血管无显著差异，几乎全部进入母体药品都能穿透胎盘屏障进入胎儿体内，所以实际上胎盘屏障对药品转运并无屏障作用，所以，对孕妇用药要尤其慎重，应禁用可引发畸胎或对胎儿有毒性药品，其它药品也应十分审慎。,临床药理学课件,第27页,(三)生物转化,生物转化又称代谢，是指进入机体内药品发生化学结构改变过程。代谢药品器官主要是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织。,1生物转化意义 大多数药品经生物转化后其药理活性消失或减弱，且其代谢产物水溶性增加有利于排出体外，所以，药品生物转化是药品自机体消除主要方式之一。但也有些药品经生物转化后其代谢产物仍有药理活性或毒性。还有少数药品经生物转化后，从无药理活性变为有药理活性或有毒理效应代谢物。有药理活性药品在体内转化为无药理活性代谢物过程称为灭活；无药理活性前药在体内转化为有药理活性药品过程称为活化。,2生物转化方式 药品在体内生物转化方式有氧化、还原、水解、结合。其转化步骤常分两相进行：(1)I相反应：即氧化、还原及水解反应；(2)II相反应：即结合反应。,临床药理学课件,第28页,3药品生物转化酶系 体内药品生物转化除少数药品能够不经酶促而自动发生外，绝大多数药品是在酶催化下进行，体内催化药品代谢酶称为药品代谢酶，简称药酶。药酶依据存在部位不一样可分为微粒体酶和非微粒体酶；又可依据特异性不一样分为专一性酶和非专一性酶。,(1)微粒体酶：是指存在于肝细胞滑面内质网上细胞色素P-450酶系(简称P-450)，是促进药品转化主要酶系统，故简称肝药酶。它参加内源性物质和包含药品、环境化合物在内外源性物质代谢。其特点：选择性低，为非专一性酶，能催化各种药品代谢，药品间可发生竞争；变异性大，常因遗传、年纪、机体状态、营养状态、疾病影响而产生显著个体差异；活性可变，受一些化学物质及药品影响而增强或减弱。,(2)非微粒体酶：存在于肝、肠、肾细胞线粒体、细胞浆及血浆中，催化I及II相(葡萄糖醛酸结合反应除外)化学反应。有些酶含有专一性，比如胆碱酯酶水解乙酰胆碱，单胺氧化酶氧化肾上腺素等。,临床药理学课件,第29页,4酶诱导与酶抑制 一些药品可改变药酶活性，因而影响该药本身及其它药品代谢速度并可影响药品疗效，在临床合并用药时应注意。,(1)酶诱导：酶诱导是指药酶活性增强。凡能增强药酶活性或加速药酶合成药品称为药酶诱导剂。如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等。药酶诱导作用可解释连续用药产生耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药品相互作用、个体差异等。如苯巴比妥与抗凝血药双香豆素适用，因苯巴比妥药酶诱导作用，可使双香豆素代谢加紧，血药浓度降低，抗凝血作用减弱；突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高，抗凝血作用增强。连续应用苯巴比妥，可加速本身代谢而产生耐受性。,(2)酶抑制：酶抑制是指药酶活性降低。凡能减弱药酶活性或降低药酶生成药品称为药酶抑制剂。如氯霉素、西咪替丁、异烟肼等。药酶_抑制剂与被药酶代谢药品适用，使该药品药理活性增加，如氯霉素与苯妥英钠适用，可使苯妥英钠在肝内生物转化减慢，血药浓度升高，作用增强，甚至可引发毒性反应。,因肝是参加药品代谢最主要器官，临床用药时，应了解忌者肝功效情况，对肝功效受损者，以肝脏代谢为主要消除路径药品消除变慢，此时宜对应减!蛳萄物剂量或延长给药问隔时问，以免产生蓄积中毒。不以肝脏代谢为主要消除路径药品则无需减量。,临床药理学课件,第30页,(四)排泄,药品原形及其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外过程称为排泄。肾是药品排泄最主要器官，胆道、肠道、乳腺、唾液腺、汗腺、肺等也有一定排泄药品功效。药品排泄是药品自机体消除主要方式之一。各药排泄速度及程度_不尽相同，所以，为了维持药品有效血药浓度，应依据其排泄速度和程度，按一定间隔时间应用一定剂量药品。,1肾排泄 肾是药品排泄最主要器官，很多药品大部分，甚至是全部经肾脏排出体外。肾脏对药品排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌。,临床药理学课件,第31页,(1)肾小球滤过：肾小球滤过是肾脏对药品排泄主要方式。因肾小球毛细血管膜孔大，除了与血浆蛋白结合药品外，游离型药品及其代谢物均可从肾小球滤过，其滤过速度受肾小球滤过率(即肾功效)和分予大小影响。,(2)肾小管分泌：有些药品可由近曲小管细胞以主动转运方式自血浆分泌到肾小管内。近曲小管细胞含有两种非特异性转运机制，分别分泌阴离子(酸性药品离子)和阳离子(碱性药品离子)。两种转运各有其转运载体(弱酸性载体和弱碱性载体)，这些载体选择性不高，同类药品问可有竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素适用时，两药竞争肾小管细胞上弱酸性载体转运系统，丙磺舒可抑制青霉素主动分泌，提升青霉素血药浓度，延长抗菌作用。,临床药理学课件,第32页,(3)肾小管重吸收：肾脏主要在远曲小管以简单扩散方式对经肾小球滤过和肾小管分泌转运到肾小管内药品进行重吸收。脂溶性高、极性低及未解离药品易被重吸收，在尿中排泄少且慢；脂溶性低、极性高及解离型药品不易被重吸收，在尿中排泄快。所以，经过调整肾小管内液体pH值，可改变弱酸性或弱碱性药品解离度，从而加速或减慢药品排泄。碱化尿液可增加弱酸性药品解离，降低其重吸收，促进其排泄；碱化尿液可降低弱碱性药品解离，增加其重吸收，延缓其排泄。酸化尿液可增加弱碱性药品解离，降低其重吸收，促进其排泄；酸化尿液可降低弱酸性药品解离，增加其重吸收，延缓其排泄。,药品经肾排泄受肾功效状态影响，当肾功效受损时，以肾脏排泄为主要消除路径药品自肾排泄变慢，此时宜对应降低药品剂量或延长给药问隔时间，以免产生蓄积中毒。不以肾脏排泄为主要消除路径药品则无需减量。,临床药理学课件,第33页,2胆汁排泄 许多药品和代谢物可从肝细胞转运到胆汁，由胆汁流入十二指肠，然后随粪便排出体外。有些药品随胆汁流入肠腔后可在肠腔内重新被吸收入血，这种现象称为肝肠循环或肠肝循环。肝肠循环使药品排泄减慢，作用时间延长。肝肠循环量多药品在连续应用时，应注意预防发牛蓄积中毒。,3乳汁排泄 药品经简单扩散方式自乳汁排泄。因为乳汁偏酸性，故弱碱性药品(如吗啡、氯霉素、阿托品、抗甲状腺药丙硫氧嘧啶等)易自乳汁排出，故哺乳期妇女用药应慎雨，以免对乳儿产生不良反应。,4其它 挥发性药品如麻醉药异氟烷、氧化亚氮等主要从肺排出。很多约物可从唾液排出，排出量与血药浓度有相关性如茶碱、安替比林等，故可经过测定唾液药品浓度，以代替检测血药浓度。胃肠也能排泄药品，如吗啡中毒时洗胃、导泻有一定治疗意义。一些药品也可从汗腺排泄。,临床药理学课件,第34页,（一）一级消除动力学过程,单位时间内消除药品百分率不变，与血药浓度成正比。血浆药品浓度高，单位时间内消除药品多，血浆药品浓度降低，单位时间内消除药品也对应降低。,恒比消除,三、药品代谢动力学一些基本概念,(一)药品消除动力学,药品消除是指药品经生物转化和排泄使药理活性消失过程。按药品消除速率与血药浓度之间关系特征，可将药品消除动力学过程分为两类：,临床药理学课件,第35页,消除速率与血药浓度相关，属恒比消除,（,消除量不恒定）,有固定半衰期,如浓度用对数表示则时量曲线为直线,一级消除动力学特点：,大多数药属这类型消除。,临床药理学课件,第36页,（二）零级消除动力学,单位时间内消除药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除；,恒量消除,临床药理学课件,第37页,0级消除动力学特点：,消除速率与血药浓度无关，属定量消除,无固定半衰期,血药浓度用真数表示时量曲线呈直线,零级动力学消除能力有限，药品浓度超出了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药品属零级动力学消除。,临床药理学课件,第38页,五、半衰期（,Half-Life，t,1/2,)普通指血浆半衰期,Give 100 mg of a drug,1 half-life.50,2 half-lives 25,3 half-lives.12.5,4 half-lives 6.25,5 half-lives 3.125,6 half-lives.1.56,（一）半衰期概念：血浆药品浓度下降二分之一所需时间,当停顿用药时间到达5个药品t,1/2,时，药品血浓度（或体存量）仅余原来3%，可认为已基本全部消除。,5 half-lives=97%of drug eliminated,临床药理学课件,第39页,因大多数药品是按恒比消除，所以大多数药品半衰期是定值。,药品半衰期意义：,药品分类依据：依据半衰期长短分为短效药、中效药、长期有效药；确定给药间隔时间依据：半衰期短则给药间隔时间短，半衰期长则给药间隔时间长；预测到达稳态血药浓度时间：通常恒速静脉滴注或分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度相等即到达稳态血药浓度；预测药品基本消除时间：通常停药时间到达5个半衰期，药量消除95以上即到达基本消除。,应注意药品半衰期受肝。肾功效影响。肝功效不全可使经肝生物转化药品半衰期延长；肾功效不全可使经肾排泄药品半衰期延长。,临床药理学课件,第40页,稳态血浓度（C,ss,)：,药品以一级动力学消除时，恒速或屡次给药将使血药浓度逐步升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定水平状态，即C,ss,。,不论给药间隔与给药剂量大小怎样，经过5个半衰期后，血药浓度趋近稳定，6-7个半衰期后，到达稳态水平。,临床药理学课件,第41页,(三)血药浓度一时间曲线,血药浓度-时间曲线(药-时曲线)是指在给药后不一样时间采集血样，测定血药浓度，并以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标所绘制血药浓度随时间改变而升降曲线。,1一次给药药一时曲线 普通可分为三期：潜伏期、连续期、及残留期。潜伏期是指用药后到开始出现疗效一段时间，主要反应药品吸收和分布过程。静注给药无潜伏期。连续期是指药品维持有效浓度时间，其长短与药品吸收及消除速率相关。残留期是指体内药品已降至有效浓度以下，但又未从体内完全消除。残留期长短与消除速率相关。残留期长，反应药品从体内消除慢，屡次用药如不注意给药间隔时间，易引发蓄积中毒。药峰浓度(Cmax)是指用药后所能到达最高浓度。达峰时间(Tmax)是指用药后到达最高浓度时间。药品被吸收速度可用血浆药峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)来预计。单个剂量一次静脉或口服给药时，药-时曲线不一样，其潜伏期、药峰浓度、达峰时间、药效连续时间均可有显著差异(图13.3)。单次静脉注射给药药一时曲线没有上升段，因为静脉给药没有吸收过程。由坐标轴和药-时曲线围成面积称为药一时曲线下面积，简称曲线下面积(AUC)。AUC与吸收入体循环药量成百分比，反应进入体循环药品相对量。,屡次间歇给药药一时曲线,临床药理学课件,第42页,第四节 影响药品效应原因,一、药品方面原因,药品剂量是指用药分量。药品剂量是影响药品作用主要原因之一。绝大多数药品，在一定剂量范围内，药品效应随药品剂量增减而增强或减弱，这种关系称为药品剂量与效应关系，简称量一效关系。要使药品产生适当治疗效应，就必须给予适当剂量。剂量过小，不会展现效应，而剂量过大，又会发生毒性反应，甚至造成死亡。所以，临床用药，一定要注意药品剂量和效应关系，严格掌握用药剂量，以期到达良好治疗效果。量效关系按药理效应性质能够分为量反应型量一效关系和质反应型量-效关系。,1量反应型量-效关系 药理效应随药品剂量或浓度增减呈连续性量改变，可用详细数量或最大反应百分率表示者称为量反应型量一效关系，比如心率加紧或减慢、血压升降、血糖浓度升降等。,2质反应型量一效关系 药理效应不随药品剂量或浓度增减呈连续性量改变，而表现为反应性质改变，称为质反应型量一效关系。质反应以阳性或阴性、全或无方式表现，比如死亡与生存、有效与无效、惊厥与不惊厥等。,临床药理学课件,第43页,3量-效关系中惯用术语,无效量：是指因为用药剂量过小，不展现任何治疗效应剂量。,最小有效量：足指药品展现治疗效应最小剂量，又称阈剂量。,最大治疗量：是指药品展现最大治疗效应，且又不引发毒性反应剂量，称极量。极量是安全用药极限，假如没有特殊需要，普通用药不应超出极量。,惯用量：临床用药时，为了使用药疗效可靠而又安全，常采取比最小有效量大些而比最大治疗量小些剂量，称为惯用量。,最小中毒量：是指药品引发毒性反应最小剂量。,致死量：是指能引发死亡剂量。,安全范围：是指最小有效量到最小中毒量之间范围，或指95有效量与5致死量之问距离，即ED95LD5之间距离，其范围越大越安全。,半数致死量(LD50)和半数有效量(ED50)：在评价药品毒性、疗效和安全性动物试验巾，常测定药品LD50和ED50。LD50是指使二分之一试验动物死亡剂量，作为衡量药品毒性大小指标，LD50大说明药品毒性小，反之，则毒性大。ED50是指使二分之一试验动物有效剂量，是衡量药效强弱指标，ED50小，说明药效强，反之，则药效弱。,临床药理学课件,第44页,治疗指数(TI)：半数致死量与半数有效量比值称为治疗指数，即TI=LD50ED50。治疗指数愈大，说明药品安全性愈人，反之，则说明药品安全性差。但假如某药量效曲线与其剂量毒性曲线不