氨磺必利讲座.ppt

提纲多巴胺受体分布与药理活性氨磺必利（Amisulpride）独特的药理特性FGA与SGA的比较-循证氨磺必利相关主要研究分裂症药物治疗的挑战与应对氨磺必利的应用方法21.1 1.1 脑内有4 4条多巴胺能通路基底神经节被盖黑质下丘脑3黑质纹状体多巴胺通路1中脑边缘多巴胺通路2中脑皮质多巴胺通路4结节漏斗多巴胺通路1.2 1.2 精神症状与特定通路或脑区有关阳性症状：中脑边缘；中脑皮质阴性症状：中脑皮质/前额叶皮质;伏核/奖赏回路认知方面：背外侧前额叶皮质；情感症状：腹内侧前额叶皮质；攻击性：眶额叶皮质/杏仁核。药理学特征：药理学特征：D D1 1、D D5 5 D D1 1 族受体族受体 D D2 2、D D3 3、D D4 4 D D2 2族受体族受体中脑中脑-皮质：皮质：D D2 2族受体（族受体（D D2 2、D D3 3、D D4 4，与与SCHSCH有关）有关）中脑中脑-边缘通路：边缘通路：D D2 2族受体（族受体（D D2 2、D D3 3、D D4 4，与与SCHSCH有关）有关）;黑质纹状体通路：黑质纹状体通路：D1D1族受体族受体,D2,D2、D3 D3（阻断可致（阻断可致EPSEPS）结节漏斗通路：结节漏斗通路：D D2 2受体受体1.3不同脑区多巴胺受体分布不同2024/3/16周六51.3.1 1.3.1 D1D1家族的位置(D1,D5)(D1,D5)：分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体、大脑皮质，边缘系统等。前额叶（PFC）锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上；皮质内锥体投射区；与D2不共戴天，大脑皮质中D1受体是D2的1020倍。D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！Goldman-RakicPS,.D1receptorsinprefrontalcellsandcircuits.BrainResearchReviews:31,2000;295-NatesanS,etal.Theantipsychoticpotentialofl-tepholidine-anaturallyoccurringdopaminereceptorD1agonistandD2antagonist.Psychopharmacology2008:199:275-289.2024/3/16周六61.3.2D2家族的位置（D2,3,4)D2受体在皮受体在皮质质（前（前额额叶皮叶皮层层除外）、基底除外）、基底节节、边缘边缘系系统统分布广泛；分布广泛；D3和和D4受受体体亚亚型型主主要要在在边边缘缘系系统统，D3在在边边缘缘系系统统具具有有特特异异性性。在在D2较较多多的的纹纹状状体体中中几几乎乎不不存存在在D3。这这一一特特点点使使人人们们从从理理论论上上构构想想特特异异性性的的D3受受体体配配体体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产产生生锥锥外系副作用。外系副作用。ASP对对边边缘缘系系统统D3/D4受受体体的的结结合合明明显显高高于于对对纹纹状状体体(ED50在在两两者者的的数数值值分分别别为为17.3,43.6mg/kg，比比值值为为1:2.6)。这这一一现现象象是是ASP引引起起EPS较较少少的的原原因因。【ED50是在量反是在量反应应中能引起中能引起50最大反最大反应应强强度的度的药药量量】PET研研究究显显示示，为为了了获获得得临临床床反反应应，至至少少需需要要占占据据 60%的的纹纹状状体体D2受受体体，超超过过80%的占据可引起的占据可引起EPS。2024/3/16周六71.4D3受体药理活性D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的重要的靶点。氨基酸排列有52%的相似性，膜穿透能力有75%的相似性。不同：在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。D3受体阻断具有抗精神病作用的原因D3受体选择性分布于边缘叶；有些SCH病人的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且这些变异与病人对药物治疗的反应密切相关；D3受体是DA神经末梢的突触前受体，阻断此受体可促进DA的释放。目前已有用于治疗SCHD3受体拮抗剂处于开发阶段，其中，氨磺必利已应用临床。8精神分裂症的多巴胺假说中脑额叶和中脑边缘多巴胺通路阴性症状阳性症状额叶皮质活动低下边缘系统活动过度2024/3/16周六91.5边缘系统的结构和功能边缘系统主要由围绕侧脑室周围的结构组成，包括扣带回、海马旁回、海马结构、隔区和梨状区。扩大的边缘系统还包括与上述部位在功能和结构上密切相关的皮层和皮层下结构，如眶额回后部、岛叶前部、颞极、杏仁核、隔核、下丘脑、丘脑前核及中脑背盖内侧等。边缘系统在功能上主要与情绪反应（恐惧、愤怒）、行为（摄食、性、攻击）反应、内脏功能调节及记忆功能有关。其对内脏活动的影响主要通过下丘脑来实现。2024/3/16周六10基底神经节-基底节/核埋藏在大脑半球基底部。基底节由纹状体、杏仁核及屏状核组成。纹状体包括尾状核和豆状核。豆状核内侧部分纤维较多，色发白，称苍白球。外侧部叫壳核。与锥体外系功能有关丘脑底核、黑质和红核，也可视为基底节的组成部分，它们为更靠下部的神经核团。基底节及其神经通路称为锥体外系统。2024/3/16周六111.51.5 D3 D3受体的特异性定位意义如果某药物对D3受体有特异性结合作用，就意味着对边缘系统有特异性影响。如果能够同时阻断D2和D3受体，则只需要较少剂量，即可达到抗精神病作用。减少了对D2的阻断及不影响纹状体，意味发生EPS更少些。D3受体的特异性定位导致了假说：对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药会显示较高的有效性/不良事件比。几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药物能选择性作用于边缘系统D3、D4受体。则能提高抗精神病药疗效、减少副反应。氯氮平就是针对D4受体的药物典范。121.RichelsonE.J ClinPsychiatry.1996;57Suppl11:4-11;2.SchoemakerH,ClaustreY,FageD,etal.J Pharmacol ExpTher.1997;280(1):83-97;3.SeegerTF,SeymourPA,SchmidtAW,etal.J Pharmacol Exp Ther.1995;275(1):101-113;4.LawlerCP,PrioleauC,LewisMM,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20(6):612-27.2.2效果：D3选择性最高的抗精神病药体外相对亲和力D2/D3氨磺必利2喹硫平1D25HT2M1H1Alpha15HT2M1H1Alpha1氯氮平1奥氮平1D25HT2M1H1Alpha1D25HT2Alpha1利培酮1阿立哌唑4D25-HT1A5-HT2氟哌啶醇15HT2D2Alpha1齐拉西酮3D25-HT25-HT1A5-HT1D2.2 2.2 药效学-纯与不纯大多数抗精神病药除与D2家族的受体结合外，还与其他神经递质的受体结合：5-5HT；;H；M这些受体亲和性差异与特定的不良反应相关抑制常数（Ki）是抑制一半受体结合的药物浓度。KiKi值高意味着达到此目的需要的药物量大，说明该药对受体的亲和力低。也就是越低越好。受体亲和谱越宽，药物药理活性特异性越低，副作用越多“DIRTYDRUGS”即对多受体有亲和性的抗精神病药13McKeageK,PloskerGL.AmisulprideAReviewofitsUseintheManagementofSchizophrenia.CNS Drugs 2004;18(13):933-95614第二代第二代第二代第二代 D1D110001000265*265*85853131455455430430525525210210D2D22.82.80.34*0.34*12612611111601604 45 50.70.7D3D33.23.20.8*0.8*473473494934034010107 72 2D4D41000100044*44*35352727160016009 932323 35-5-HT1HT1A A100010001.7*1.7*87587510,010,00000280028002102103 3110011005-5-HT2HT2A A100010003.4*3.4*16164 42952950.50.50,40,445455-5-HT2HT2c c1000100015*15*161623231500150025251 110,0010,000 0a1a110010057577 719197 70.70.711116 6H1H11000100061*61*6 67 71111202050504404402.2受体亲和力受体亲和力:氨磺必利的氨磺必利的KiD3/KiD2比值（比值（1.14）低）低于氯氮平（于氯氮平（3.75）,阿立哌唑（阿立哌唑（2.35),氟哌啶醇（氟哌啶醇（2.86）。）。氟哌啶醇3齐拉西酮2利培酮3喹硫平3奥氮平1氯氮平3阿立哌唑3氨磺必利3第一代1.BymasterFP,CalligaroDO,FalconeJF,etal.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):87-96.2.SeegerTF,SeymourPA,SchmidtAW,etal.J Pharmacol Exp Ther.1995;275(1):101-113.3.ArntJ,SkarsfeldtT.Neuropsychopharmacology.1998;18(2):63-101.数据按Ki(nM)显示*来自克隆的人类受体的数据2.2 2.2 独特神经生化特征与药理特性-3-3个高度选择性对DA能系统的选择性：对D2,D3有高度选择性亲和性，对D1,D4,D5亚型却无任何识别能力，对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力，与HAL和CLZ显著不同。-抗精神病作用且副作用少。对边缘系统D2/D3受体选择性。经体内放射配体实验证实。对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下AMSP10mg/kg)选择性阻断突触前DA受体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下(AMSP40-80/kg)选择性阻断突触后多巴胺受体.使DA结合位点减少。SchoemakerH,ClaustreY,FageDetal.NeurochemicalcharacteristicsofAmisulpride,anatypicaldopamineD2/D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997;280:83-97162.2氨磺必利双重作用机制假设D2D3D1DADAD3D2边缘区域，例如伏核额叶皮质皮质激活阴性症状缓解阻断DA传递阳性症状缓解增加DA释放VTALucaPani,JoseM.Villagran,VassilisP.Kontaxakis,KoksalAlptekin.PracticalissueswithAmisulprideinthemanagementofpatientswithSchizophrenia.ClinDrugInvest2008;28(8):465-477低剂量下中脑腹侧被盖区17双重机制双重机制降低多巴胺能活动过度中脑额叶通路突触前结合中脑边缘通路突触后结合Increases多巴胺能活动低下Solian(索里昂)182.3氨磺必利-药代动力学Tmax1=1hrTmax2=3hr半衰期(T)=12hr无活性代谢产物血浆蛋白结合：弱(16%)，相互作用小。肾脏排泄：主动Cmax1=38ng/mlCmax2=54ng/mlSchoemakerH,ClaustreY,FageDetal.NeurochemicalcharacteristicsofAmisulpride,anatypicaldopamineD2/D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997;280:83-972.4药理学主要评价历史上，FGA临床有效性与D2阻断有关。CLZ为SGA的原型，具有更加广谱的疗效、极少的EPS、对难治性SCH有效。除了对D2受体，CLZ能与多种受体结合。这就激发了对其他受体（5-HT1a、5-HT2a及a1等）（单独、共同、相互作用）的研究兴趣。因而，在过去10年中进入市场的新药都是作用于多受体的：RIS、OLZ、QUE、ZIP等。而且，这些药物均极少致EPS，这主要归因于多受体结合，尤其是5-HT2a受体阻断。在这点上，氨磺必利则表现与此相反。2.4药理学主要评价ASP具有所有SGA临床特点:极少的锥体外系副反应，更好地改进阳性和阴性症状，长期随访有更好总体疗效。与SGA的各种治疗维度、多受体亲和力相比，对D2/3受体恰当的作用，使其达到“非典型”疗效水平。DA水平低的地方起激动剂的作用是他的重要本领。3FGA与SGA的比较第二代(SGA)与第一代抗精神病药(FGA)在治疗SCH方面的比较：一项Meta分析。LeuchtS,CorvesC,ArbterD,etal.Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysis.LancetJT-Lancet,2009,373(9657):31-41.2024/3/16周六22Meta分析的合理性与优点分析的合理性与优点以前的Meta分析中没有充分地评估副作用;随机对照试验数目的增加,需要更新的Meta分析;meta分析的优点是：通过增大样本含量来增加结论的可信度,解决研究结果的不一致性。1）能对同一课题的多项研究结果的一致性进行评价；2）对同一课题的多项研究结果作系统性评价和总结；23入选及研究标准入选及研究标准所有比较FGA与SGA的随机对照试验精神分裂症或相关障碍情感性精神分裂患者情感性精神分裂患者精神分裂样患者精神分裂样患者*妄想症患者妄想症患者研究期：研究期：仅限仅限2005年年8月至月至2006年年10月月只分析了双盲研究只分析了双盲研究开放、单盲研究有利于开放、单盲研究有利于SGA*精神分裂样：与SCH最大区别在于：前驱期、活动期和残留期的整个病程持续时间6个月SGA：氨磺必利阿立哌唑氯氮平喹硫平利培酮舍吲哚齐拉西酮佐替平文献数目与样本量这项研究中所包括的239份报告来自：Cochrane精神分裂症组美国FDA网站以前的随机对照试验综述此分析涵盖150项双盲研究，包含 21533例受试者标准均数差Hedges校正评分.(校正方法，结果乘系数）2024/3/16周六2525总体疗效总体疗效?如果95%CI与x轴不重叠，则P0.05只有四个SGA（氨磺必利，氯氮平，奥氮平，利培酮）比FGA更有效。26阳性症状阳性症状?如果95%CI与x轴不重叠，则P0.05同上27阴性症状？阴性症状？如果95%CI与x轴不重叠，则P0.0528情感性症状？情感性症状？如果95%CI与x轴不重叠，则P50%4.1起效时间？起效时间？BurnsT,BaleR.TheJournal of International Medical Research.2001;29:451-466.比氟哌啶醇起效更快38比利培酮起效更快氨磺必利400-1000mg/dn=121利培酮4-10mg/dn=123反应者(%)p50%起效时间？起效时间？SechterD,PeuskensJ,FleurotO,etal.Neuropsychopharmacology.2002;27(6):1071-81.394.2情感性症状情感性症状情感性症状方面的改善大于氟哌啶醇和氟哌噻吨1.ReinW,FleurotO,TurjanskiS.Eur.Neuropsychopharmacol.1998;8(2):231;2.PeuskensJ,BechP,MllerHJ,etal.Psychiatry Res.1999;88(2):107-17;Psychopharmacology.1998;137(3):223-32p0.055.03.35.63.6氨磺必利1氟哌啶醇3氟哌噻吨3利培酮24.53.13.22.7p0.05p450ms的患者的%QTc延长60ms的患者的%l无大于500ms的QTcl无心律失常相关事件有QTc延长的患者的%2024/3/16周六48关于QTQT间期需关注的问题正常QTQT间期男性430ms,430ms,女性450ms450ms,450ms,即有潜在的危险QTcQTc延长500ms500ms则增加室性心律失常的危险性药物引起的QTcQTc延长与基线时比较超过60ms60ms时，增加诱发室性心律失常的危险性49氨磺必利400-800mgn=331氟哌啶醇5-20mgn=106氨磺必利400-800mgn=331AIMS(D0-Dmax)最后2次访视时出现的TD2(%)p=0.043p=0.0280.51.01.55.74.7 4.7 迟发性运动障碍迟发性运动障碍-低低TDTD发生率发生率基线无基线无TD患者中的患者中的TD发生率（发生率（12个月）个月）ReinW,LHritierC.PosterP.2.084.Presentedatthe12thECNPCongress,September21-25,1999,London,UK.氟哌啶醇5-20mgn=10600.20.40.60.81.01.2AIMS异常不自在运动量表2024/3/16周六5050体重增加低于利培酮PeuskensJ,BechP,MllerHJ,etal.Psychiatry Res.1999;88(2):107-17.氨磺必利800mgn=114利培酮8mgn=110体重的平均变化(kg)p=0.0260.41.44.8体重增加体重增加00.20.40.60.81.01.21.41.62024/3/16周六5151体重增加低于奥氮平MortimerA,MartinS,LoH,PeuskensJandtheSOLIANOLStudyGroup.IntClin Psychopharmacol.2004;19(2):63-9.氨磺必利200-800mg/dn=189奥氮平5-20mg/dn=188体重的平均变化(kg)p 开始Solian治疗-使用需要的治疗剂量-无需滴定-原来的抗精神病药逐渐减量至停药-经过3-4周的时间*（每3-7天减量约30-50%）1-无洗脱期2-先前的合并抗胆碱能药也应渐进性停药1.PeuskensJ.JIntClinPsychopharmacol2000,15(4):S15-S192.Solian产品信息，2001年6月在有肾损害的患者中，应按照产品信息调整剂量2.*年轻、老年、最近复发、接受氯氮平的患者、既往接受低效神经安定药治疗的患者、病情难稳定的患者中缓慢停药无需滴定，直接启用治疗剂量便于启用，便于转换586.2改用改用氨磺必利先前的口服治疗：缓慢减量至停药先前的口服治疗：缓慢减量至停药目的是预防长期使用抗胆碱能活性的抗精神病药（目的是预防长期使用抗胆碱能活性的抗精神病药（氯丙嗪氯丙嗪，氯氯氮平氮平.）后会导致胆碱能超敏感从而引起戒断综合征表现）后会导致胆碱能超敏感从而引起戒断综合征表现注射性药物可突然停药注射性药物可突然停药氯氮平氯氮平必须比传统抗精神病药更缓慢的停药：经必须比传统抗精神病药更缓慢的停药：经1或或2周周（根据不同的生产厂商）（根据不同的生产厂商）在临床实践中，报告了经过在临床实践中，报告了经过3至至6周或更长时间的停药过程周或更长时间的停药过程BorisonRLandtheConsensusStudyGrouponRisperidoneDosing.ClinTher.1996;18(4):592-607.一般推荐起始剂量：起始剂量：以阳性症状为主的急性发作以阳性症状为主的急性发作u重度和复发性；经治患者：重度和复发性；经治患者：800mg/du轻度中度；门诊患者：轻度中度；门诊患者：400mg/du首次发作；初治患者首次发作；初治患者600mg/d以阴性症状为主时以阴性症状为主时u50mg-300mg/d；常用剂量：；常用剂量：100mg/d每日剂量每日剂量400mg时应分次服药时应分次服药（通常每日两次）（通常每日两次）包装：包装：0.2g*20片片/盒盒价格：零售价格：零售￥390/盒盒根据症状调整剂量，住院患者最高1200mg/dLecrubierY,AzorinM,BottaiT,etal.Neuropsychobiology.2001;44(1):41-6.2024/3/16周六60小结多巴胺受体分布与药理活性密切相关；氨磺必利具有独特的药理特性FGA与SGA的循证比较提示氨磺必利氨磺必利相关主要研究提示：.分裂症药物治疗的挑战与应对-选择思路