副肿瘤综合征的中枢神经系统损害.doc

副肿瘤综合征的中枢神经系统损害临床表现主要取决于中枢神经系统所受累的部位。受累的部位有大脑半球、边缘叶、小脑、脑干以及脊髓等，其临床表现各有特点。
一、弥漫性灰质脑病(diffused polio-encephalopathy)
常见于支气管肺癌、何杰金氏病等，据统计有大约40%的癌症晚期患者出现精神症状，其中一部分可能是由癌肿转移至脑部所致，但绝大部分属于此类。
临床表现：患者以痴呆为表现形式。开始时，患者出现近记忆力减退、情绪不稳、抑郁、焦虑、易激动，症状呈进行性加重，逐渐发展成痴呆。病程为5~20个月，一般不超过2年。
实验室检查发现患者脑脊液中细胞及蛋白的含量可轻度增高。细胞学检查没有转移的癌细胞发现。病理检查发现患者病变主要在大脑皮质，特别是在灰质存在有广泛的神经元脱失。此外，在大脑皮质的血管周围可见淋巴细胞浸润。
二、副肿瘤性边缘系统脑炎（paraneoplastic limbic encephalitis）
在一些肿瘤如肺癌、卵巢癌等可以出现的远隔效应，表现为中枢神经系统的灰质区域出现炎性和神经退行性变。当边缘系统主要受累时，临床上表现为遗忘综合征。其病因目前尚不清楚，但在其他的副肿瘤神经综合征中发现有抗神经元自身抗体参与。
副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征的临床表现可以是静止的，进展的或反复发作的表现形式。患者的临床表现以近事记忆力损害严重，学习新事物能力的明显下降为特点。远事记忆力损害一般较轻，记录能力不受影响。虚构在某些病例中可有出现，焦虑和抑郁通常出现在综合征出现的早期，幻觉以及部分性或全身性癫痫发作叶可以出现。在许多的病例中，遗忘综合征呈进行性进展，直至发展为痴呆。
实验室检查发现在脑脊液中少量的单核细胞增多，中等程度的蛋白升高。血清学检查有时可发现一种针对神经元Ma2蛋白抗体。脑电图有时表现为弥漫性慢波或双颞叶慢波或棘波存在。MRI在中颞叶、海马、扣带回、岛叶、以及杏仁核等结构可见到异常的信号影像。
副肿瘤性边缘系统脑炎最常伴有小细胞性肺癌的发生，其综合征的出现一般在肺部癌肿发现之前。组织学检查发现在大脑皮层出现神经元脱失反应性神经胶质增生、小胶质细胞增生以及周围血管淋巴细胞呈套状聚集浸润。在海马、扣带回、梨状皮层、额下叶、岛叶以及杏仁核的灰质是最常见的受损部位。副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征常常伴有其它部位的损害的症状，这取决于所影响的边缘系统以外神经系统部位，如小脑、延髓、锥体束以及周围神经等的损害。
目前还没有特效的治疗，所以对原发病的治疗就尤为重要。由于维生素B1缺乏所致的Korsakoff综合征应当特别重视，因为癌症患者常常伴有严重的营养缺乏，应用大量的维生素B1治疗可能改善遗忘综合征不断恶化的进程。
三、副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration）
一些肿瘤的远隔症状常常出现小脑变性，特别是在患有小细胞性肺癌、卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌的患者中常见。
副肿瘤性变性弥漫性的影响小脑的蚓部和半球。其发病机制为患者体内出现对其肿瘤细胞以及小脑蒲肯野氏细胞起交叉反应的抗体。
有报道某些妇科肿瘤合并小脑变性的患者血清和CSF中存在自身抗体，称为抗-Yo抗体。抗-Yo抗体为多克隆IgG抗体，在补体的参与下特异性的与小脑皮质中蒲肯野氏细胞浆内的小脑变性相关抗原（CDR）发生免疫反应，同时也和肿瘤细胞内的（CDR）其反应。其CDR有两种，一种的分子量为34kDa, 另一种的分子量为62kDa。其他肿瘤合并小脑变性的患者体内一般无抗-Yo抗体存在，但仅有一报道在非何杰金氏淋巴瘤合并小脑变性视出现抗-Yo抗体阳性。在乳腺癌、卵巢癌等无小脑变性存在时，不出现这种抗体。无肿瘤存在的小脑变性也不存在这种抗体。因此，如亚急性小脑变性的患者体内检测到抗-Yo抗体提示有妇科癌肿的存在。
在小细胞肺癌合并副肿瘤综合症的患者体内可以检测到抗-Hu抗体。因为抗-Hu抗体是在脑内合成的，此种抗体在CSF中的滴度要较血清中的滴度更高。抗-Hu抗体特异性较抗-Yo抗体低，因为抗-Hu抗体除小细胞肺癌外，尚有神经母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可发现抗-Hu抗体的存在。另外，在副癌综合症的其他临床类型中，如脑脊髓炎、边缘性脑炎、脑干脑炎、脊髓炎、亚急性感觉性神经元病、前角细胞变性、Lambert-Eaton综合征等均可出现抗-Hu抗体阳性。因此，出现抗-Hu抗体时，尚需对其临床意义进行具体分析。
小脑受损的症状可以出现在肿瘤症状之前或之后，并且在数月内呈进行性进展。虽然在通常的情况下，小脑受损的症状呈进行性加重的趋势，但是病程也可呈稳定状态，有报道称在对原发肿瘤进行治疗的情况下，小脑受损的症状呈现缓解。
步态及肢体的共济失调是小脑受损的特征性表现，构音障碍在许多病例中存在。肢体的共济失调可以是不对称性的，眼球震颤较为少见。副肿瘤损害如累及其他部位的神经系统还会产生语言困难、痴呆、记忆力障碍、锥体束症或其他神经病变。抗-浦肯野氏细胞抗体如抗Yo抗体（卵巢和乳腺肿瘤），或抗Tr抗体（何杰金氏病），抗核抗体如抗Hu（小细胞肺癌）和抗Ri（乳腺癌）有时在血液中可以被检测到。CSF中可有中等程度的淋巴细胞增多以及蛋白的升高。
通常情况下，对副肿瘤性小脑变性的诊断在仅有神经系统受损的表现而无原发肿瘤的临床表现情况下非常困难。构音障碍和语言困难的反复出现帮助明确有酒精中毒或甲状腺机能低下所致的小脑损害。单纯的上肢共济失调提示不可能为酒精损害，Wernicke脑病的提示患者可能是由于癌肿导致的营养不良所致。
四、副肿瘤性斜视性眼阵挛（paraneoplastic opsoclonus）
此病的发病机制目前并不清楚，自身免疫机制起了一定的作用。在部分合并有乳腺癌的患者血清和脑脊液中存在抗-Ri抗体，虽然此抗体在病中所起的作用尚不十分清楚，但当患者存在副肿瘤性斜视性眼阵挛及小脑性共济失调时，抗-Ri抗体的存在提示有乳腺癌的潜在可能。
有人认为本病的损害部位位于脑桥的中央网状结构内。由于本病对皮质激素的反应良好，推测皮质激素可能抑制了抗体介导的对中枢神经系统起破坏作用的自身免疫反应。或修正、调节某些神经传递功能。
本病的病理改变与症状表现并不一致，有些患者的病理表现并不明显，但大多数患者的病理改变为小脑的蒲肯野氏细胞弥漫性脱失，下橄榄核神经元脱失，有的病理资料显示脑内小血管周围炎性细胞浸润，单核细胞浸润为主，多发生在小脑、脑干、软脑膜等处。
本病为一罕见的副肿瘤综合症，儿童及成人均可发病。儿童常伴发有神经母细胞瘤；成年人可伴发多种肿瘤。临床症状眼球不自主、无节律、无固定方向的高波幅集合性扫视运动为主，同时伴有眨眼动作。当闭眼或睡眠时上述运动仍然存在；当试图作眼球跟踪动作或固定眼球时，上述不自主运动反而加重。斜视性眼阵挛可以为单一的症状出现，也可以作为一特殊症状与其他的症状如共济失调、构音障碍、走路不稳等一同伴发出现。
儿童的发病年龄平均为18个月，女性略多于男性，急性起病多见。患神经母细胞瘤的患者大约2%发生斜视性眼阵挛；而在患斜视性眼阵挛的儿童中有5%患有神经母细胞瘤。因此，早期确定斜视性眼阵挛是提示神经母细胞瘤存在的非常重要的线索。成年患者发病年龄各异，其病多呈亚急性的，进展数周，也有病例呈急性起病或缓慢进展者。肿瘤合并斜视性眼阵挛者较为少见，大约20%的成年患者可能患有恶性肿瘤，最常见为肺癌，其次为乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲状腺癌或膀胱癌等。成人患者中其症状常与小脑性共济失调、构音障碍、肌阵挛、眩晕和脑实质病变合并发生。
CT扫描常无异常发现，MRI检查有时可见脑干部位异常信号。CSF检查发现轻度的白细胞增高和轻度的蛋白含量增高。患者在血清和脑脊液中可有抗-Yo抗体存在，同时也有抗-Ri抗体的存在。这种抗体可以对所有的中枢神经系统神经元的核蛋白起反应，对神经元细胞质中的蛋白不起反应。抗-Ri抗体对人神经元和神经核中分离出来的相对分子量为53kDa~61kDa和79kDa~84kDa的蛋白发生特异性反应。此点与抗-Hu抗体不同。抗-Ri抗体具有一定的特异性，非副癌性斜视性眼阵挛患者中不能测出抗-Ri抗体。有时在少数肿瘤中也不能测出抗-Ri抗体，而出现假阴性结果。抗-Ri抗体的存在可以作为斜视性眼阵挛并发癌肿的指征，以及指导预后的指征。因为患者在进行肿瘤治疗或皮质激素治疗之后，其临床症状以及血液和CSF中的抗体滴度均能同时好转。
切除原发肿瘤以及应用促皮质激素（ACTH）或皮质激素可以使临床症状好转，大约半数以上的患者眼阵挛症状或其他症状均可消失。有报道自然缓解者，但十分罕见。对症治疗可用氯硝安定。
五、副肿瘤性脊髓病
由于肿瘤的远隔效应可以出现脊髓的损害。脊髓损害由于其不同的临床类型，表现形式也不尽相同。坏死性脊髓病、脊髓炎以及亚急性运动神经元病均可是副肿瘤综合症脊髓损害的临床表现形式。发病机制目前尚不清楚，但是普遍的认为仍与自身免疫有关。
(一)坏死性脊髓病
此病的原发肿瘤病无特定的类型，但易发生在肺癌，其次为淋巴瘤、前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、小腿巨细胞肉瘤、皮肤麟状上皮癌以及肾细胞癌。虽然癌变的种类较多，但在临床表现上极为相似。病程为亚急性起病，逐渐的发展为完全性横贯性脊髓损伤。患者首发的临床症状为不对称的双下肢无力，随后临床症状可有截瘫、大小便失禁，感觉障碍、但无疼痛发生。在病程中受损的平面可不断的上升，且在数日或数周内因影响呼吸肌而死亡。神经系统检查可见有受损的感觉平面，胸段损伤较为常见，可见有四肢软瘫。临床症状的出现与肿瘤的病程并不一致，可在肿瘤被发现前或在肿瘤缓解期出现。CSF检查可发现有单核细胞和蛋白增高。脊髓造影或MRI检查可见病变节段脊髓肿胀。病理检查可见受损阶段呈现横贯性大片坏死，有人认为主要累及脊髓的灰质，髓鞘及轴突也受损害，炎性反应极少出现。也有人认为病变累及的脊髓白质要较灰质和血管更明显。
本病通常不出现背痛或脊柱的叩击痛，可与较常见的恶性肿瘤硬膜外转移所造成的脊髓压迫症相鉴别；又因为本病症状为对称性的，而且迅速上升，无放射治疗历史，因此可与放射性脊髓病相鉴别。
（二）亚急性运动神经元病
此病的发病机制不明，有人认为可能是肿瘤患者长期应用免疫抑制剂，致使机体的免疫功能低下而发生病毒的继发感染，病变酷似“脊髓灰质炎”，但不能分离出脊灰病毒。由于本病与淋巴瘤关系密切，故认为是副肿瘤综合症的一种类型。
本病起病较晚，多在40岁~50岁以后发病，病程较长，进展缓慢，其病情进展与自身的肿瘤进展并不一致。多伴发有何杰金氏病或其他恶性淋巴瘤。发病多在恶性肿瘤诊断之后，而且常常在肿瘤缓解期出现神经系统受损的症状。其主要的临床表现为亚急性进行性双下肢无力，并不伴有疼痛，上肢受累一般较轻。本病的症状仅限于下运动神经元受损的范围之内，无脑神经运动神经核受累的表现。肌电图表现为失神经电位，运动、感觉传导速度基本正常。有患者可出现轻微的感觉异常。CSF检查可有轻度的蛋白-细胞分离，细胞数基本正常。对本病目前尚无特效治疗。
本病的病理变化为脊髓前角细胞的脱失、退行性变，脊髓白质也可见到成片状的脱髓鞘改变，脊髓的后索病变更加明显。脊髓内一般无炎性反应。脊髓的侧索也无病变。