抗恶性肿瘤药物专业知识培训专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四十八章,抗恶性肿瘤药品,Antineoplastic Drugs,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第1页,概述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康常见病、多发病，已经成为人类死亡第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数四分之一。,恶性肿瘤治疗，是临床医学紧迫要求处理问题，也是生物科学领域内主要研究课题之一。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第2页,恶性肿瘤发病机制包括到各种原因多个步骤病理过程，与普通感染性疾病不一样，肿瘤恶性表型是各种原因相互作用造成正常细胞恶变结果。,与肿瘤发病相关原因可分为内源性与外源性两大类。,外源性原因来自外界环境，与自然环境和生活条件亲密相关，包含化学原因、物理原因、致瘤性病毒、霉菌原因等；,内源性原因则包含机体免疫状态、遗传素质、激素水平以及,DNA,损伤修复能力等。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第3页,当前恶性肿瘤尚无满意防治办法，其治疗仍为手术切除、放射治疗、化学治疗和中医治疗等方法相结合综合治疗。,手术切除和放射治疗都是属于局部治疗办法，目标在于去除或摧毁恶性肿瘤病灶。,化学药品治疗是主要全身系统治疗方法。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第4页,恶性肿瘤细胞特点,增殖失控,侵略性生长,转移,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第5页,肿瘤：三种细胞,分裂增殖细胞（大部分药品作用对象）,增殖细胞群,生长比率,处于,G,0,期细胞：复发根源,无分裂增殖能力细胞：无害,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第6页,增殖细胞群：按指数进行分裂增殖细胞群。,生长比率,growth fraction,：,GF,，处于按指数进行分裂增殖细胞，占肿瘤全部细胞群中比率。,GF,值越大，对药品反应越敏感。普通早期肿瘤,F,值大。,大部分药品是作用抗增殖药品，也将影响快速分裂正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，造成不育，脱发，或致畸。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第7页,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第8页,抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学影响,依据各期肿瘤细胞对药品敏感性不一样，将抗肿瘤药品分为两大类：,周期非特异性药品（,cell cycle non-specific drugs）,周期特异性药品（,cell cycle specific drugs）,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第9页,周期非特异性药品（,cell cycle non-specific drugs）,直接破坏,DNA,结构以及影响其复制或转录功效药品，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相细胞，甚至包含,G,0,期细胞。,这类药品对恶性肿瘤细胞作用往往较强，能快速杀死肿瘤细胞.,剂量反应曲线靠近直线,在机体能耐受毒性程度内，其杀伤能力随剂量增加而成倍增加。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第10页,周期特异性药品（,cell cycle specific drugs）,仅对增殖周期中一些时相敏感、对,G,0,期细胞不敏感药品。如作用于,S,期抗代谢药品、作用于,M,期细胞长春碱类药品等。,这类药品对肿瘤细胞作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。,剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，到达一定剂量时则效应不再增加。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第11页,化疗,(,细胞毒类抗肿瘤药品,),适应证,造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤,一些化疗效果好实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、,睾丸癌、小细胞肺癌,实体瘤术后或放疗后巩固治疗，或有复发和播散者,实体瘤已经有广泛转移，不适于手术或放疗者,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第12页,化疗两大障碍,毒性反应,耐药性,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第13页,恶性肿瘤治疗新方向（非细胞毒类抗肿瘤药品）,生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗,基因治疗：将目标基因、抑癌基因导入,靶细胞,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第14页,恶性肿瘤治疗新药品,生物反应调整药（如干扰素、,Gleevec,）,肿瘤细胞诱导分化药（如维,A,酸）,肿瘤细胞凋亡诱导药,抗肿瘤侵袭及转移药,新生血管生成抑制药,（,Avastin,，,04-02-26,）,肿瘤耐药性逆转药,纳米药品,（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第15页,调整体内激素平衡药品,补充或拮抗,调整平衡,糖皮质激素,：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋,雌激素,：前列腺癌、绝经期乳腺癌,雄激素,：晚期乳腺癌,选择性雌激素受体调整药,：如,他莫昔芬,(tamoxifen),，乳腺癌,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第16页,第一节 抗肿瘤药品分类 及作用特点,一、分类,1.,依据药品化学结构和起源分类,烷化剂,抗代谢药,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,激素,其它（铂类、酶）,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第17页,2.,依据抗肿瘤作用生化机制分类,干扰核酸生物合成药品,影响,DNA,结构与功效药品,干扰转录过程和阻止,RNA,合成药品,干扰蛋白质合成与功效药品,影响激素平衡药品,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第18页,第二节,细胞毒类抗肿瘤,药品,一、影响核酸生物合成药品（抗代谢药）,1.,二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤,（,methotrexate,）：,儿童急性白血病（非实体瘤）、绒毛膜上皮癌,、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。,2.,胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶,（,fluorouracil,）：,消化系统（食道癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）癌、乳腺癌,、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。,P551,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第19页,白血病是造血系统恶性肿瘤，又称“血癌”。其特点是骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞内核显著吸附，该病居年轻人恶性疾病中首位。,白血病病人过分生产不成熟白血球，妨害骨髓其它工作，主要表现有白血病细胞增生与浸润。临床可见有不一样程度贫血、出血、感染发烧以及肝、脾、,淋巴结肿大,和骨骼疼痛。,白血病病因比较复杂，迄今未被完全认识，许多原因与白血胞发病相关，如病毒感染、,放射性核素,照射、化学原因、药品及遗传原因等。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第20页,按白细胞发育成熟程度区分，可将白血病分为急性、慢性两种。急性白血病，病人体内白血病细胞几乎都是很不成熟、幼稚，以,粒细胞,为例，大多为原性粒和早幼粒细胞，晚幼粒等细胞为主。在这里应说明，,慢性白血病,不是从急性白血病衍变而来。如按白细胞不一样类型来区分，可分为淋巴细胞型、粒细胞型、,单核细胞,型、浆细胞型、巨核细胞型白血病，有时也可由两种细胞混合而成，如粒一单细胞性白血病。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第21页,3.,嘌呤核苷酸合成抑制剂,巯嘌呤,（,mercaptopurine),：,儿童急性淋巴细胞白血病,（维持治疗）、绒癌。,硫鸟嘌呤,4.,核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲,（,hydroxycarbamide,）：,慢性粒细胞白血病,；同时化药品（使肿瘤细胞集中于,G1,期，增加化疗或放疗敏感性）。,5.DNA,多聚酶抑制剂,阿糖胞苷,（,cytaraabine,）：急非淋（急性粒细胞性白血病、单核细胞白血病）。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第22页,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第23页,二、影响,DNA,结构与功效药品,1.,烷化剂,特点：化学性质高度活泼，含有一或两个烷基。,作用机制：与,DNA,或蛋白质分子中亲核基团（氨基、,羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应,交叉联结或脱嘌呤,DNA,链断裂或复制时碱基配对错码,DNA,结构和功效,损害,/,细胞死亡,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第24页,分类及代表药,（,1,）,氮芥类,氮芥,(chlormethine,HN,2,),：最早用于恶性肿瘤治疗药品，主要用于霍奇金病、非霍奇金恶性淋巴瘤；高效、速效，骨髓抑制，恶心、呕吐、脱发、耳鸣、黄疸、月经失调、不育,环磷酰胺,(cyclophosphamide,CTX),：氮芥和磷酸胺基结合物，经肝,P450,氧化，裂环生成,醛磷酰胺,在肿瘤细胞内分解出,磷酰胺氮芥发挥作用；抗瘤谱广，当前广泛应用烷化剂；,恶性淋巴瘤、,急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤、睾丸肿瘤；骨髓抑制，恶心、呕吐、脱发；丙烯醛,化学性膀胱炎。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第25页,（,2,）乙撑亚胺类,塞替哌,(Thiotepa,TSPA),：是乙撑亚胺类烷化剂代表，抗瘤谱较广；,乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌,；骨髓抑制，白细胞和血小板降低。局部刺激性小，可注射和腔内给药。,（,3,）甲烷磺酸酯类,白消安,(busulfan;,马利兰,myleran),：,慢性,粒细胞性白血病,、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。,（,4,）亚硝脲类,卡莫司汀,(carmustine,，卡氮芥,),、,洛莫司汀,(lomustine),、,司莫司汀,(semustine),：脂溶性高，易透过,BBB,；,原发或颅内转移脑瘤,、恶性淋巴瘤、骨髓瘤。骨髓抑制，胃肠道反应及肺部毒性。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第26页,2.,破坏,DNA,铂类配合物,顺铂,(cisplatin,DDP),：,Pt,2+,与碱基（,G,、,A,、,C,）交叉联结；,睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。,卡铂,(carboplatin),3.,拓朴异构酶（,I,或,II,）抑制药,喜树碱,(camptothecine),和,羟喜树碱,：抑制,DNA,拓扑异构酶,I,活性。,细胞周期非特异性药品,对,S,期,作用强于,G,1,和,G,2,。,胃癌、绒毛膜上皮癌、急慢粒细胞性白血病,、,肝癌、大肠癌、膀胱癌,。泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制、脱发。,鬼臼毒乙叉苷,(etoposide,依靠泊苷,),和,鬼臼毒噻吩苷,(teniposide,替尼泊苷,),：抑制,DNA,拓扑异构酶,II,活性,；细胞周期非特异性药品,主要作用于,S,和,G,1,期；睾丸癌、肺癌、,儿童白血病,(,婴儿单核白,）、恶性淋巴瘤。消化道反应、骨髓抑制。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第27页,4.,破坏,DNA,抗生素类,博来霉素,(bleomycin),：含各种糖肽复合抗生素；细胞周期非特异性药品，但对,G,2,细胞作用较强。,鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）、淋巴瘤；肺间质纤维化，肺毒性最严重。,丝裂霉素,(mitomycin),：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，,含有烷化作用（与,DNA,双链交叉联结，抑制其复制；使,DNA,断裂）；广谱；胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤。骨髓抑制。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第28页,三、干扰转录过程和阻止,RNA,合成药品,共性：抗癌抗生素；嵌入,DNA,碱基对，干扰转录过程，阻止,RNA,合成；周期非特异性。,放线菌素,D,(dactinomycin),：对,G,1,期作用强；可阻止,G,1,S,转变,；炕瘤谱较窄，肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌（胚胎性绒毛膜恶性肿瘤，它常发生于子宫,）,。,柔红霉素,(daunorubicin),和,多柔比星,(doxorubicin):,S,期对其更敏感；急淋、急粒白血病、,恶性淋巴瘤,、,实体瘤（有形瘤）,等,；心脏毒性，心肌退行性病变和间质水肿等,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第29页,四、干扰蛋白质合成与功效药品,1.,微管蛋白活性抑制药,影响微管装配和纺锤丝形成,有丝分裂停顿,(M,期,),长春碱,(vinblatine),：,急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌。,长春新碱,(vincristine),：儿童急性淋巴细胞白血病。骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发等。,紫杉醇,(paclitaxel),：紫杉烷二萜，紫杉和红豆杉树皮提取有效成份；转移性卵巢癌、乳腺癌有特效；,骨髓抑制、神经毒性,、心脏毒性、过敏反应。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第30页,2.,干扰核蛋白体功效药品,三尖杉酯碱,(harringtonine),和,高三尖杉酯碱,(homo-),：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒细胞白血病、急单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等；骨髓抑制、消化道反应、脱发。,3.,影响氨基酸供给药品,门冬酰胺酶,(asparaginase),：急性淋巴细胞白血病；消化道反应、偶有过敏反应。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第31页,第三节,抗恶性肿瘤药用药标准和存在问题,一、用药标准,1.,从细胞增殖动力学考虑,（,1,）招募作用：序贯,使用周期特异和非特异性药品；招募更多,G0,期细胞进入增殖周期，增加肿瘤细胞杀灭数量。（,2,）同时化作用：序贯使用周期特异性药品，将肿瘤细胞阻滞在某时相，到达同时化后再进入下一时相，再选择作用于下一个时相抗肿瘤药。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第32页,2.,从生化机制考虑,两种药品同时作用于一个线性代谢过程前后两种不一样靶点序贯抑制。如 甲氨蝶呤和巯嘌呤，,MTX+6-MP,3.,从毒性考虑,降低毒性重合；降低毒性。如美司钠可预防环磷酰胺引发出血性膀胱炎。,4.,从抗瘤谱考虑 鳞癌选博来霉素等、脑瘤选亚硝基脲类卡莫司汀等,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第33页,二、毒性反应,1.,近期毒性,（,1,）共有反应,骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶,消化道反应：恶心、呕吐,脱发,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第34页,（,2,）特有反应,心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱,呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、,CTX,肝脏毒性：,MTX,、羟基脲、,CTX,、鬼臼毒素类,肾和膀胱毒性：,CTX,、顺铂,神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶,过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第35页,2.,远期毒性,第二原发性恶性肿瘤,不育和致畸,三、耐药性,天然耐药性,(natural resistance),：,G,0,期,取得性耐药性,(acquired resistance),多药（向）耐药性,(mutildrug-,，,pleiotropic-),抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第36页,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第37页,Best Wishes for Your Success in Final Examination,长 春 花,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第38页,被剥皮红豆杉在流泪,南方周末,观察版,-10-18,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第39页,喜树（珙桐科乔木）,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第40页,西藏鬼臼（小檗科）,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第41页,纳米科技（,nanotechnology),定义：在纳米尺度（,0.1,100 nm),下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化一门综合性技术体系。,目标：直接以原子和分子来结构含有特定功效产品。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第42页,总结抗肿瘤药品应用标准,在决定恶性肿瘤化学治疗方案普通方法中有3个标准：,联适用药能够提升疗效，延缓耐药性产生，而且毒性增加不多。联适用药有先后使用序贯疗法，也有同时应用联合疗法。,大剂量更有效，要求采取最大耐受剂量、最小时间间隔给药。,药品和局部治疗联合应用，如手术和放疗。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第43页,另外依据抗肿瘤药品作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药品应用普通标准以下：,增加迟缓实体瘤，其,G0,期细胞较多，普通先用周期非特异性药品，杀灭增殖期及部分,G0,期细胞，使瘤体缩小而驱动,G0,期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药品杀死之。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第44页,对生长比率高肿瘤如急性白血病，则先用杀灭,S,期或,M,期周期特异性药品，以后再用周期非特异性药品杀灭其它各期细胞。待,G0,期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,另外，瘤细胞群中细胞往往处于不一样时期，若将作用于不一样时期药品联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞效果。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第45页,从抗肿瘤药品作用机制考虑，不一样作用机制抗肿瘤药品适用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤适用。,从药品毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素骨髓抑制作用较少，可适用以降低毒性并提升疗效。,从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,抗恶性肿瘤药物专业知识培训,第46页,