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重视肝病对孕产妇安危的影响
上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心 蒋佩茹

妊娠的过程是胚胎和胎儿在母体内发育成长的过程。孕妇身体的各种器官由于妊娠而发生一系列的生理变化。肝脏作为人体最大的实质性脏器,它不仅是人体最大的腺体, 也是最重要的代谢和防御器官且具有多种功能。其中最重要的是合成与贮存作用：如合成糖原、血浆蛋白、脂蛋白、胆固醇、胆盐等重要物质，对糖原、维生素、铁等有贮存作用;解毒功能：分泌胆汁帮助脂肪的消化和吸收;防御作用：肝脏机体防御系统主要组成部分。反应以上所有的功能的化验检查，构成了肝功能的全部检查内容，值得注意的是，不少产科医生习惯性的简单观察胆红素和转氨酶的变化，来判断肝脏的损伤的程度，是不全面的。妊娠期严重的肝脏损伤已成为我国孕产妇死亡的主要原因之一, 处理好妊娠合并严重肝脏病，是提高产科质量,降低孕产妇死亡的重要课题之一。
一、造成妊娠期肝病的常见原因：
在妊娠期, 一旦肝脏受到伤害, 其结果就较为严重,。原因是:

1. 妊娠生理变化的影响使肝脏负担加重：妊娠期新陈代谢旺盛, 胎儿的呼吸排泄等功能均需母体完成;
肝脏是性激素代谢及灭活的主要场所, 孕期内分泌变化所产生的大量性激素需在肝内代谢和灭活, 妊娠期机体所需热量较非妊娠期高20%, 铁、钙、各种维生素和蛋白质需求量大大增加, 若孕妇原有营养不良, 则肝功能减退, 加重病情，加重肝脏的负担。
2. 合并症、并发症的影响：
妊娠期高血压疾病可引起小血管痉挛, 使肝、肾血流减少,而肾功能损害, 代谢产物排泄受阻, 可进一步加重肝损害, 若合并肝炎, 易致肝细胞大量坏死, 甚至肝衰竭。分娩、手术创伤、麻醉影响、上行感染等因素, 对肝脏造成再损伤, 因此，孕妇患肝炎较普通人更易发生严重变化;

3.孕期肝脏相对缺血：虽然妊娠期全身血容量增加35%~ 40%, 但由于胎儿的分流,肝脏的血流量无明显增加, 因而肝血流量相对减少, 肝脏处于相对缺血状态, 使原本不健康的肝脏更加雪上加霜甚至不堪重负。免疫系统的变化和病毒等感染因素的影响：　妊娠后为了减少母体对胎儿的免疫排斥反应，使胚胎免受母体免疫系统的杀伤, 维持正常妊娠的进行，体内由Th2 型细胞分泌的具有免疫抑制功能的细胞因子白细胞介素-10（ IL-10）增高， 以减少母体对胎儿的免疫排斥反应，使胚胎免受母体免疫系统的杀伤, 维持正常妊娠的进行。但是， IL-10也制了CD4细胞增殖活性和单核细胞依赖性抗原表达，病原微生物特别是乙肝病毒借此机会得以再激活，病毒的大量复制侵袭力增强，突破机体免疫耐受期，导致原本处于稳定状态的感染性因素变成一种现实的威胁，肝脏受损加速、肝炎后肝硬化、肝硬化失代赏期的提前到来、重型肝炎的发生率增加，甚至造成孕产妇死亡。
由此可见，妊娠期肝脏处于高风险状态。作为产科医生，必须懂得严密观察肝功能变化的重要性，熟悉妊娠期肝病的临床类型和诊断，及时熟练地处理肝脏损害和保护肝脏健康，能够及时联合内科医生恰当转诊并进行有效地救治，才能确保孕妇的生命安全。
二、常见的产科肝病临床类型
1.妊娠合并肝脏疾病
(1)病毒性肝炎
目前明确的病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁和戊型病毒性肝炎肝炎，近年来还发现己型(HFV)、庚型 (HGV) 病毒性肝炎,以及输血传播病毒感染(TTV)、单纯疱疹病毒型肝炎。这些病毒在一定条件下可造成严重肝功能损害甚至肝功能衰竭。我国乙型肝炎病毒是病毒性肝炎的最常见病原体, 乙肝病毒感染或与其他肝炎病毒混合感染是病毒性肝炎的主要原因。上海市公共卫生临床中心资料：10年中收治的2137妊娠期肝病中, 妊娠期合并病毒性肝炎1503例( 70. 3%) , 其中 甲型肝炎52例( 3. 4%) , 乙型肝炎1409例( 93. 7%) , 丙型肝炎42例( 2. 7%) , 戊型肝炎58例( 3. 9%) 。临床类型: 重症肝炎61例( 4. 05%) , 急性肝炎368例占24. 5%, 慢
性肝炎829例( 55. 2%) 。妊娠合并病毒性肝炎的孕产妇和围产儿的预后和发病的孕期阶段、就诊的早晚、产前检查的次数有密切关系, 与感染病毒的种类及多种病毒重叠感染有关临床类型：乙型肝炎各型可见，乙肝和戊肝的重叠感染以慢加急型肝炎常见，乙肝丙肝重叠感染以慢加急、肝硬化失代赏、慢性重型肝炎常见，戊型肝炎多以急性常见。单纯疱疹病毒感染性肝炎少见且凶险。
( 2)药物性肝损(drug induced liver injury, )
近年来, 关于DILI的发病率逐年增高,美国 50% 以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的, 并为之成立了全国性的药物性肝损伤监测网络. 我国有研究发现, 转氨酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起。近来我国也有因应用孕激素造成肝衰竭甚至死亡的报道。DILI发病机制：药物直接损伤作用：直接毒性常可预测，毒性与剂量呈正比，药物暴露到出现肝损害潜伏期通常很短（一般仅数小时）。 免疫特异质肝损伤，不可预测性，仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象。代谢特异质肝损伤：多在给药后较长时间出现,不伴过敏症状。药物性肝损以急性和亚急性多见。女性肝微粒体内的药酶活性略低于男性，可能导致药物性肝损在女性中的发病率高于男性。同时，在妊娠期肝脏负荷加重，影响女性药物的代谢,导致药物性肝损害的发生的危险性增加。应特别引起产科同行的注意。一旦发现药物性肝损要立即停药,解毒、支持治疗。并发急性肝功能衰竭者，抢救可用人工肝血浆置换或肝移植。产科方面则加强胎儿宫内生长情况观察以及胎心监护，适时终止妊娠。
二、妊娠并发肝脏疾病
1、妊娠期急性脂肪肝( acute fatty liver of pregnancy，)
AFLP是发生于妊娠晚期的一种特发性的严重并发症, 起病急骤, 病情凶险, 主要病变为肝脏脂肪变性, 常伴多脏器损害, 母婴死亡率很高, 其发病率为1/67 00~11000，发病率近年有上升趋势，可能与现代检查水平增强有关，而非真正的发病率提高。目前研究主要认为AFLP与长链3 - 羟基辅酶A 脱氢酶(LCHAD) 缺乏有关。胎儿或胎盘产生长链3-羟酰代谢产物堆积在母体内, 对肝脏产生高毒性,且由于妊娠期脂肪酸代谢利用降低而加重毒性。AFLP诊断主要依靠下列诊断标准: ⑴初产妇多见，无肝病史及肝炎接触史, 各种病毒性肝炎标志物为阴性。⑵妊娠晚期突发的无原因的恶心、呕吐、上腹痛和进行性黄疸。⑶ 化验：肝、肾功能异常,血清胆红素升高,尿胆红素阴性, 尿酸、肌酐、尿素氮均升高，持续低血糖， 白细胞计数明显升高, 血小板计数减少， 凝血功能障碍。⑷ 超声提示肝区弥散的密集光点, 呈雪花状, 强弱不均。⑸肝穿刺活检肝小叶完整。病理变化为肝细胞胞浆中弥漫性微滴性脂肪变性,炎症、坏死不明显,其中肝脏活检为诊断金标准。AFLP 治疗原则为一经诊断迅速终止妊娠和最大限度的支持治疗。因宫内胎儿已处于缺氧状态, 耐受阴式分娩产道挤压能力明显下降, 易造成胎儿窘迫、胎死宫内等情况。我国已有的研究资料显示：AFLP患者剖腹产的病死率明显小于阴道分娩，故建议首选剖宫产术,。在做出产科处理的同时, 多学科综合治疗是抢救成功的关键。支持治疗包括补充血容量, 纠正低血糖、电解质紊乱及酸中毒, 补充凝血因子, 抗感染及纠正DIC, 保肝治疗等一系列对症处理。加强孕期监测，准确诊断、及时终止妊娠、合理用药是减少孕产妇死亡的重要环节。
2.妊娠期肝内胆汁淤积症( Intrahepatic cholestasis of pregnancy , ICP)
ICP的病因学机制仍不清楚, 多数研究认为激素、遗传和环境等因素起重要作用。起病大多数在孕中、晚期，近年来有报道提前至16周甚至更早孕期。70%左右有皮肤搔痒症状，无皮疹，以手掌、脚掌及四肢皮肤为主，严重者全身搔痒有夜重昼轻的现象。重度ICP孕妇的外周血甘胆酸测定升高大于正常值10倍, 胆酸在胎盘绒毛间隙沉着致绒毛间隙狭窄, 胎盘灌流量减少, 由于缺氧而出现胎窘, 甚至发生围生儿死亡。胆汁淤积孕妇的肝脏清除胆汁酸不完全，在血浆中堆积，血清总胆汁酸升高10～100 倍, 肝脏功能异常。ICP 孕妇对脂溶性维生素K 的吸收减少，同时肝脏功能受损合成凝血因子的生成减少，可能导致了凝血功能异常，易发生产后出血。加强产前检测, 及早进行诊断治疗, 可明显改善母儿预后。
3.妊娠剧吐造成的肝损伤
发生于妊娠早期，个别可至孕20周。由于长期饥饿和反复呕吐，导致体内水份流失、电解质紊乱、尿酮体阳性代谢性酸中毒、肝肾功能异常，甚至出现Wernicke脑病。特别是在需住院治疗的孕妇中肝酶异常,胆红素轻度升高的比例高。肝活检显示肝组织正常。高胆红素血症机制不明, 可能与营养不良和胆汁排泌障碍有关。该症纠正水电解质、酸碱平衡，病情好转，肝功能能完全恢复正常，处理及时合理，则极少数出现畸形、婴儿体重减低,流产、早产或死胎。
4.妊娠期高血压疾病（HDCP）和HELLP
有50% 的子痫前期-子痫 孕妇会出现不同程度的肝脏功能异常， 由于肝脏损害导致死亡的病例占15% ～ 20%，亦有功能性肝损害发展为器质性肝损害的报道［3］。HDCP并发肝功能障碍是导致孕产妇和围生儿死亡的重要原因。
HELLP 综合征是一组表现溶血( hemolysis) 、肝酶升高(elevated liver enzymes) 和血小板减少(low platelets) 的综合征, 可发生于妊娠中晚期及产后数日内, 是威胁母婴生命的严重疾病之一。HELLP综合征的发病机制并不完全清楚。可能是由于内源性凝血系统被激活,血管紧张度增加,血小板凝集,血栓素和前列环素比率改变,导致全身微血管受损引起微血管性溶血性贫血, 血小板减少，门静脉周围肝细胞坏死。门脉充血, 局部肝细胞被挤压, 缺血后肝细胞坏死,造成肝损害。临床主要症状有上腹疼痛伴恶心、呕吐,也可以见到显著的体重增加和浮肿,早期结束妊娠为主要的治疗方法。胎龄> 34W的孕妇可及时引产或剖宫产,胎龄较小病情稳定者可选择保胎,但如果病情变化如母体血压下降或胎儿心率减慢应紧急手术。皮质激素对32周前给药还可以促进胎儿肺脏成熟,还应适当应用硫酸镁解痉及降压药物控制血压。
美国肝病学会（ASSLD）认为：妊娠急性脂肪肝/HELLP综合征有许多共同之处：是少数妊娠末期妇女发生的肝脏脂肪变性引起的快速进展性肝衰竭，预后凶险，死亡率高。多表现为孕期后三个月期间发生黄疸、凝血障碍和血小板下降三联征，有时会伴有低血糖，先兆子痫的表现如高血压、蛋白尿很常见。病人可能发生肝内出血或肝脏破裂需要紧急复苏和有创支持治疗。
5、严重感染和噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome HPS）：
是全身组织细胞系统的异常增生疾病。临床特点主要表现为高热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍，骨髓涂片中可找到体积较大的噬血细胞等。常为多脏器受累，病情进展迅速，病死率高。HPS分为原发性和继发性，严重感染常为继发性HPS的诱发因素，如沙门氏菌、乙肝病毒、带状疱疹病毒等感染。国内外妊娠合并HPS的病例报道很少，其中治愈的均为及时终止妊娠的病例，因此考虑是否与妊娠有一定的相关性。治疗上，由于孕产妇人群的特殊性，在积极对症治疗后，选择适宜的机会剖宫产终止妊娠。继发性HPS应尽快明确原发病，积极治疗原发病同时针对HPS进行治疗，应用依托泊苷+环孢素+地塞米松方案。由于病例数少，临床经验以及实验研究不足，今后需做进一步观察研究，以提高妊娠合并噬血细胞综合征的母儿生存率。
5.几种极少见的肝功能受损疾病
自身免疫性肝病，肝豆状核变性， 急性间歇性卟啉病，布-加综合征，肝脏肿瘤等均为极其少见的使肝功能受损疾病，不适于妊娠。如发生妊娠合并上述疾病后，应根据孕龄以及孕妇当时的综合情况作出相应处理。　
三、熟悉产科肝衰竭的诊断和处理，降低孕产妇病死率
妊娠合并严重产科肝病，是产科的严重并发症, 救治过程中需要临床多学科协作与共同努力。妊娠期急性肝功能衰竭( AHF)是妊娠期由不同原因引起的急性、大量肝细胞坏死,或肝细胞内细胞器严重功能障碍, 致短期内进展至肝性脑病的一种综合征。妊娠期肝功衰竭的治疗极为困难, 因为此病不仅是肝脏本身的严重病变, 同时机体可发生肝性脑病、微循环障碍、内毒素血症、凝血功能障碍、肾功能衰竭等多方面严重并发症。由于手术创伤、麻药影响、出血和上行感染等影响，分娩是导致妊娠合并重症肝炎患者病情急剧变化的重要环节。分娩后往往出现病情短期内迅速加重。故制定以抢救母亲为中心, 以保护围生儿安全为重点, 以支持治疗保证内环境稳定, 促进肝细胞再生为基础, 以抗病毒治疗和人工肝做支持, 以肝移植为最终治疗方法的内外科综合治疗；制定有行政领导协调干预, 家属知情配合的综合抢救治疗方案, 力求最大可能地降低孕产妇和新生儿死亡率, 保证母儿安全。
高质量的孕期检查，对预防妊娠期肝功衰竭有重要作用。妊娠期肝病的孕妇，要适当缩短产检时间，做到早期识别早治疗。有条件的要做到集中救治。经过短期治疗，部分纠正凝血功能后立即终止妊娠。剖腹产能降低病死率。在手术前，要有充分术前准备，连续严格术中监护，术后收入ICU病房。立即监测相关指标并动态观察,以掌握病情变化和调整治疗方案综合监护治疗，尤其要认真的预防和有效地治疗并发症。要重视肝衰竭后的持续内科治疗。