AEBP1在结直肠癌发生、发展中的作用及研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 32 AEBP1 在结直肠癌发生、发展中的作用及研究进展 史艳丽 曲修胜(通讯作者)胡佳慧 白晓彤 佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154000 摘要：摘要：脂肪细胞增强结合蛋白 1(adipocyte enhancer binding protein 1，AEBP1)是编码羧肽酶 A 蛋白家族的成员之一，研究表明 AEBP1 异常表达可能与多种肿瘤发生、发展相关。结直肠癌是世界上最常见的消化道恶性肿瘤之一，死亡率和病死率都相对较高，据相关统计数据显示近年来我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，目前，其相关作用机制尚不明确，有待进一步研究。现对 AEBP1 在结直肠癌中的研究进展做一综述。关键词：关键词：AEBP1；结直肠癌；NF-B 通路；Wnt/-catenin 通路；EMT 中图分类号：中图分类号：R735 The role and progress of AEBP1 in the occurrence and development of colorectal cancer SHI Yanli QU Xiusheng(corresponding author)HU Jiahui BAI Xiaotong The First Affiliated Hospital of Jiamusi University,Heilongjiang Jiamusi 154000 Abstract:enhanced binding protein 1(adipocyte enhancer binding protein 1,AEBP 1)is a member of the family of encoding carboxypeptidase A proteins,and studies have shown that the abnormal expression of AEBP 1 may be associated with the occurrence and development of various tumors.Colorectal cancer is one of the most common digestive tract malignant tumors in the world,and the mortality and fatality rate are relatively high.According to relevant statistical data,the incidence and mortality of colorectal cancer in China have been increasing in China year by year in recent years.At present,its related mechanism is not clear,requiring further research.The progress of AEBP 1 in colorectal cancer is reviewed.Keywords:AEBP1;colorectal cancer;NF-B pathway;Wnt/-catenin pathway;EMT 0 引言 结直肠癌是世界上最常见的消化道恶性肿瘤之一，死亡率和病死率都相对较高，据相关统计数据显示近年来我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势1，2。因此，寻找能够有效降低结直肠癌发病率和死亡率从而改善预后延长生存期的治疗方法极其重要。结直肠癌包括结肠癌与直肠癌，其病理进展是一个多因素、多步骤、多阶段的过程，且在疾病进展中涉及机体免疫能力、抗癌因子等多种生理病理的改变3。AEBP1是编码羧肽酶 A 蛋白家族的成员之一4，其表达异常可能影响肿瘤发生、发展。近年研究发现 AEBP1 是一个新的癌基因，通过对多种信号通路的调控从而促进肿瘤的发生、发展，为研究肿瘤生物学机制提供新方向5。以下总结了 AEBP1 在结直肠癌中的相关研究进展，重点在于发现其在结直肠癌中的潜在临床价值。1 AEBP1 的结构特征和生物学功能 AEBP1 作为编码羧肽酶 A 蛋白家族的成员之一，位于染色体 7p13 区，首次被鉴定为具有羧肽酶活性的转录抑制因子，与小鼠脂肪细胞 P2 启动子区域的 AE-1序列结合4，6。AEBP1 作为一种转录抑制物，在脂肪形成和平滑肌分化中发挥重要作用4。AEBP1 基因通过选择性剪接产生两种转录本，分别编码 AEBP1(82 KDa)和主动脉羧肽酶样蛋白(ACLP)(175 KDa)7，8。AEBP1是一种广泛表达的多功能蛋白，在前脂肪细胞和巨噬中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 33 细胞中高水平表达8，同时作为促炎介质在巨噬细胞胆固醇稳态和炎症反应中发挥作用7，9。主动脉羧肽酶样蛋白(ACLP)是 AEBP1 的一种 N 端延伸的非核亚型，在血管平滑肌细胞分化过程中上调10。AEBP1 由 N-末端盘状区（DLD）、羧肽酶（CP）结构域和 C-末端 DNA 结合域(DBD)组成，其被发现平均分布在细胞核和胞浆中11，可以通过胞浆中的蛋白质-蛋白质相互作用以及通过转录抑制细胞核中的抗炎和凋亡基因来改变信号12-15。AEBP1 作为一个新的癌基因，与多种肿瘤的发展相关，其在胶质瘤、膀胱癌、胃癌、结直肠癌等肿瘤中均异常表达，且与患者的预后相关5。因此，AEBP1 与恶性肿瘤发病机制的关系及其所起的作用得到了广泛关注。在常见的恶性肿瘤组织中 AEBP1 均高表达，反之在正常组织中可能低表达甚至不表达。在肿瘤细胞系中，AEBP1 高表达时，细胞的增殖、存活、转移能力均被显著增强。与之相反，沉默或敲除 AEBP1 基因，肿瘤细胞的增殖存活、淋巴结转移等能力则被抑制。有研究表明 AEBP1 可能通过多种信号通路调控蛋白表达，从而参与肿瘤的发生5。综上所述，AEBP1 可能是潜在的癌基因，在不同肿瘤中均有表达，并且与肿瘤诊断、分期、进展、淋巴结转移、预后以及治疗反应都密切相关，表明其具有重要作用。2 AEBP1 在结直肠癌发生、发展中的潜在机制 AEBP1 在胶质瘤、膀胱癌、胃癌、结直肠癌等肿瘤中异常表达，导致肿瘤的发生、发展，通过对信号通路、上皮-间充质转化（Epithelial-to-Mesenchymal Transition，EMT）等过程的调控从而参与肿瘤的病理进程5。2.1 AEBP1 在结直肠癌中的表达 相关研究显示 AEBP1 在结直肠癌中异常表达，与结直肠癌发生、发展有关，早期孙坚和其同事16的研究发现，AEBP1 蛋白在结直肠癌组织中的表达量随着疾病的进展进而呈现出明显的递增趋势，表明在结直肠癌的发生、发展过程中 AEBP1 蛋白的表达存在一定的差异性，且在腺瘤和早期肠癌患者中即可检测到，表明 AEBP1 很可能是肠癌的一个早期表现，并且 AEBP1的表达情况与结直肠癌的临床分期、浸润程度及生长部位密切相关。此外在肿瘤组织中 AEBP1 基因水平上的表达也显著高于正常组织，进一步说明结直肠癌组织中 AEBP1 表达上调，并可能是结直肠癌早期诊断或判断浸润深度的肿瘤标志物16。2.2 AEBP1 对信号通路的调控与结直肠癌发生、发展的关系 肿瘤的发生、发展过程中涉及多种信号通路的参与，常见的有 NF-B、Wnt/-catenin、MAPK 等通路，其中 NF-B 途径是一个复杂的信号机制，参与调控重要过程，包括 DNA 转录、细胞存活和炎症反应17，18。因此NF-B信号在炎症和癌症等关键细胞过程中起重要作用。有研究表明 AEBP1 可以通过激活 NF-B 通路促进胃癌细胞 EMT 并预测患者不良预后19。为此 Xing等20对 NF-B 通路在 AEBP1 介导的结肠腺癌发生中的作用进行了研究。试图阐述 AEBP1 在结肠腺癌中的临床意义和生物学功能。结果表明，AEBP1 不仅通过 NF-B 信号介导 EMT 相关成分表达，通过典型的 NF-B途径在体外和体内促进结肠腺癌的进展和转移，同时也强调了结肠腺癌中 AEBP1 过表达与晚期临床病理特征和不良预后相关，如肿瘤大小、组织分化程度、淋巴结转移及临床分期等。证明了 AEBP1 是结肠腺癌患者的独立预后因素之一。除此之外大部分结直肠癌存在 Wnt/-catenin 信号通路的异常激活21，是导致结直肠癌发生、发展的主要原因。Wnt/-catenin 信号通路是高度保守的信号通路之一，在胚胎发育和肿瘤进展22中发挥着重要作用。结肠癌中 Wnt/-catenin信号通路的失调是结肠癌发生、发展的重要原因之一。该信号通路激活的下游增殖信号参与了肿瘤的恶化23。关于结肠癌中 EMT 的转变已有相关文献报道，Wnt/-catenin 是 EMT 常见的上游信号之一，结肠癌中 Wnt/-catenin 信号的激活常诱导细胞的 EMT 转变24，25，徐园园等人26通过对 Oncomine、GEPIA、ualcan 数据库中AEBP1的 表达与结肠癌患者临床病理特征进行比对分析，结果表明 AEBP1 在结肠癌中表达增加与结肠癌患者的临床分期、淋巴结转移及预后不良有着密切联系，AEBP1 高表达的患者，其总生存期和无病生存期相对较低。并且通过相应实验证明了 AEBP1 在结肠癌中高表达，通过激活 Wnt/-catenin 信号通路诱导EMT 进程从而促进结肠癌细胞的增值迁移，这些表明AEBP1 可能成为结肠癌新的诊断和治疗靶点26。关于AEBP1 在结肠癌进展中的作用与相关作用机制有待进一步深入研究。综上所述，AEBP1 可能在多个信号通路中起调控作中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 34 用从而刺激肿瘤细胞的增殖与迁移，促进肿瘤的发生、发展。相关机制有待进一步深入研究。2.3 AEBP1 对结直肠癌肿瘤血管生成的作用 手术、放化疗及靶向治疗都是癌症的主要治疗方法，肿瘤血管异常生成是肿瘤治疗的一个重要靶点，在结直肠癌中也是如此，所以找出与结直肠癌肿瘤血管异常生成相关的新基因有助于更好的治疗结直肠癌。Yorozu 等27通过从原发性结直肠癌组织样本和相应的正常结直肠组织中分离出内皮细胞和上皮细胞并进行RNA 测序、TaqMan 分析，检测到 AEBP1 在肿瘤内皮细胞中显著上调。通过进一步的实验证明 AEBP1 的上调促进了结直肠癌的肿瘤血管异常生成，并且通过调节血管生成诱导基因的表达，是结直肠癌血管异常生成的重要正向调节因子。因此 AEBP1 信号转导通路可能成为大肠癌治疗的有效靶点。尽管研究发现 AEBP1 促进了结直肠癌肿瘤血管的生成，但是关于其作用机制还需要进一步深入分析研究。2.4 AEBP1 在结肠腺癌 EMT 中的作用 EMT 参与多种肿瘤进程，包括肿瘤发生、肿瘤细胞迁移、肿瘤干细胞分化和治疗耐药等。在肿瘤进程中，有多种转录因子可以调控 EMT 发生，Li 等28证明了AEBP1 是结肠腺癌 EMT 调控基因之一。该研究发现AEBP1 主要在成纤维细胞中与肿瘤相关的成纤维细胞的生物标志物高度相关，并且 AEBP1 的过表达与较差的病理特征和不良预后也高度相关。说明 AEBP1 是结肠腺癌中与 EMT 激活最相关的基因之一。靶向 AEBP1可能是一种有效的抑制 EMT 的药物。然而，目前尚不清楚 AEBP1 在成纤维细胞中的表达是否仅与 EMT 激活有关，以及 AEBP1 介导 EMT 的确切机制是什么。这些都有待于我们进一步研究。3 AEBP1 在结直肠癌中的作用 结直肠癌早期通常以手术为主，而晚期结直肠癌预后较差，药物治疗多用于晚期患者，如化疗药物与单抗等，以此改善患者的预后，提高患者的生活质量。因此寻找能够提高疾病诊断和导向治疗的预后生物标志物是极其重要的。Li 等29通过分析随机选择的患者的结直肠癌组织，初步探讨了 AEBP1 在结直肠癌进展中的潜在作用，利用转染 AEBP1 缺失小干扰 RNA miR-214 的人结直肠癌 HT-29 细胞株，研究 AEBP1 对细胞凋亡和细胞增殖的影响。结果表明 miR-214 是 AEBP1的负调控因子可能导致 AEBP1 的治疗靶向和抑制大肠癌患者的肿瘤进展。抑制结直肠癌 AEBP1 的活性可增加化疗敏感性，反之 AEBP1 的表达则可能降低化疗敏感性。因此，AEBP1 可能成为化疗耐药的结直肠癌患者的一种新的治疗方法。但是，关于 AEBP1 的作用机制尚需进一步研究。4 结论与展望 肿瘤的发生、发展机制是医学及生物领域研究中的重要方向，其中结直肠癌作为常见的恶性肿瘤之一，其发病机制仍然尚不清楚，近年来，随着对结直肠癌的深入研究，在诊疗上对结直肠癌的早期诊断和预后有所改善，一定程度上改善了患者的生存质量，但是晚期患者的 5 年生存率仍相对较低，因此，寻找能够用于早期诊断和判断预后的肿瘤标志物，以及发现更多潜在的治疗靶点提高患者的生存率及改善预后极其重要。随着对肿瘤研究的深入，作为一个新发现的癌基因，AEBP1 在结直肠癌的发生、发展中有重要作用，且其在结直肠癌组织中的异常表达与患者临床病理特征及预后等有相关性，并有研究表明 AEBP1 异常表达可能通过调节激活信号通路及促进 EMT，从而促进肿瘤细胞的增殖与迁移，导致肿瘤的进一步发展20，26，28。肿瘤血管生成是治疗结直肠癌的一个重要靶点，研究表明 AEBP1 促进了肿瘤血管的生成，是肿瘤血管生成的一个新基因，为结直肠癌治疗提供了新靶点，同时抑制 AEBP1 的活性可以增加化疗的敏感性，为化疗耐药的结直肠癌患者提供了新的治疗方向27，29。由于AEBP1 在结直肠癌发生、发展及预后中的作用，我们发现AEBP1抑制剂可能作为结直肠癌治疗的一个新选择。关于抑制 AEBP1 活性的药物目前研究较少，但随着AEBP1 对结直肠癌机制的深入研究，AEBP1 抑制剂可为结直肠癌治疗提供更宽的思路。以上研究结果提示 AEBP1 有作为生物学标志物的临床应用价值，但有关 其在结直肠癌进展中作用及调控机制的研究相对较少，故进一步研究分析 AEBP1 在结直肠癌中的作用具有重要意义。参考文献 1陈万青,李霓,兰平,等.中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)J.中国肿中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 35 瘤,2021,30(1):10-28.2Aghabozorgi A S,Bahreyni A,Soleimani A,et al.Role of adenomatous polyposis coli(APC)gene mutations in the pathogenesis of colorectal cancer,current status and perspectivesJ.Biochimie,2019,15(7):64-71.3陈蒸伟,吕振伟,陈梦珍.结直肠癌患者血清PA的表达水平及变化分析J.当代医学,2021,27(31):152-154.4Majdalawieh AF,Massri M,Ro HS.AEBP1 is a Novel Oncogene:Mechanisms of Action and Signaling PathwaysJ.J Oncol,2020,6(5):20-22.5He GP,Muise A,Li AW,et al.A eukaryotic transcriptional repressor with carboxypeptidase activity J.Nature,1995,378(6552):92-96.6Muise AM,Ro HS.Enzymic characterization of a novel member of the regulatory B-like carboxypeptidase with transcriptional repression function:stimulation of enzymic activity by its target DNAJ.Biochem J,1999,3432(2):341-345.7LAYNE MD,ENDEGE WO,JAIN MK,et al.Aortic carboxypeptid-ase-like protein,a novel protein with discoidin and carboxypeptid-ase-like domains,is up-regulated during vascular smooth muscle cell differentiationJ.J Biol Chem,1998,273(25):15654-15660.8Ro HS,Kim SW,Wu D,et al.Gene structure and expression of the mouse adipocyte enhancer-binding protein J.Gene,2001,5(2):123-133.9Majdalawieh A,Ro HS.Regulation of IkappaBalpha function and NF-kappaB signaling:AEBP1 is a novel proinflammatory mediator in macrophages J.Mediators Inflamm,2010,20(10):823-821.10Layne MD,Yet SF,Maemura K,et al.Characterization of the mouse aortic carboxypeptidase-like protein promoter reveals activity in differentiated and dedifferentiated vascular smooth muscle cells J.Circ Res,2002,90(6):728-736.11Park JG,Muise A,He GP,et al.Transcriptional regulation by the gamma5 subunit of a heterotrimeric G protein during adipogenesis J.EMBO J,1999,18(14):4004-4012.12 Kim SW,Muise AM,Lyons PJ,et al.Regulation of adipogenesis by a transcriptional repressor that modulates MAPK activationJ.J Biol Chem,2001,276(13):10199-10206.13Ladha,J.,Sinha,S.,Bhat,V.,et al.Identifcation of genomic targets of transcription factor AEBP1 and its role in survival of glioma cellsJ.Molecular cancer research,2012(5):1039-1051.14Ro HS,Zhang L,Majdalawieh A,et al.Adipocyte enhancer-binding protein 1 modulates adiposity and energy homeostasisJ.Obesity(Silver Spring),2007,15(2):288-302.15Zhang L,Reidy SP,Nicholson TE,et al.The role of AEBP1 in sex-specific diet-induced obesityJ.Mol Med,2005,11(12):39-47.16孙坚,邓杰,毕胜,杨海波,李著.AEBP1 在结直肠癌中 的 表 达 及 其 意 义 J.现 代 生 物 医 学 进展,2014,14(29):5727-5730.17Liu JY,Jiang L,Liu JJ,et al.AEBP1 promotes epithelial-mesenchymal transition of gastric cancer cells by activating the NF-B pathway and predicts poor outcome of the patientsJ.Sci Rep,2018,32(10):11-14.18Voorneveld PW,Kodach LL,Jacobs RJ,et al.The BMP pathway either enhances or inhibits the Wnt pathway depending on the SMAD4 and p53 status in CRCJ.Br J Cancer,2015,12(12):122-130.19Nusse R,Clevers H.Wnt/-Catenin Signaling,Disease,and Emerging Therapeutic ModalitiesJ.Cell,2017,169(6):985-999.20Li C,Luo X,Huang B,et al.ADAMTS12 acts as a cancer promoter in colorectal cancer via activating the Wnt/-catenin signaling pathway in vitroJ.Ann Transl Med,2020,8(6):301-303.21Hong W,Ying H,Lin F,et al.lncRNA LINC00460 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 36 Silencing Represses EMT in Colon Cancer through Downregulation of ANXA2 via Upregulating miR-433-3pJ.Mol Ther Nucleic Acids,2020,19(5):1209-1218.22Gu J,Cui CF,Yang L,et al.Emodin Inhibits Colon Cancer Cell Invasion and Migration by Suppressing Epithelial-Mesenchymal Transition via the Wnt/-Catenin PathwayJ.Oncol Res,2019,27(2):193-202.23徐园园,唐清珠,邓加雄,李涛.AEBP1 通过激活Wnt/-catenin 信号通路调控 EMT 促进结肠癌细胞增殖迁移J.现代肿瘤医学,2021,29(14):2393-2400.24Yorozu A,Yamamoto E,Niinuma T,et al.Upregulation of adipocyte enhancer-binding protein 1 in endothelial cells promotes tumor angiogenesis in colorectal cancerJ.Cancer Sci,2020,111(5):1631-1644.25Li D,Liu Z,Ding X,et al.AEBP1 Is One of the Epithelial-Mesenchymal Transition Regulatory Genes in Colon AdenocarcinomaJ.Biomed Res Int,2021,20(21):16-18.26Li S,Li C,Fang Z.MicroRNA 214 inhibits adipocyte enhancer-binding protein 1 activity and increases the sensitivity of chemotherapy in colorectal cancerJ.Oncol Lett,2019,17(1):55-62.作者简介作者简介：史艳丽（1992），女，汉族，河北邯郸人，研究生，初级，研究方向为肿瘤学。