1例高血脂症患者应用PCSK9抑制剂无应答的用药分析与药学监护.pdf

临床药学 收稿日期:作者单位:南京鼓楼医院药学部江苏 南京 通信作者 :./.例高血脂症患者应用 抑制剂无应答的用药分析与药学监护李 远严思敏葛卫红 摘 要 例高血脂症患者口服辛伐他汀 个月后出现肌肉酸痛临床药师详细评估患者治疗方案和用药前后血液指标变化、血脂控制情况并查阅相关文献认为患者肌肉损伤与辛伐他汀相关建议停用辛伐他汀个月后改用 抑制剂医生接受建议 患者停药 个月后肌酸激酶指标恢复正常后应用 抑制剂出现无反应 临床药师持续监护患者病情变化在其连续注射第 个月后建议停用 抑制剂改用瑞舒伐他汀和依折麦布降脂治疗医生接受建议患者经治疗后血脂达标 本案例中临床药师对患者他汀类药物不耐受和 抑制剂无应答的情况进行用药分析提供药学监护促进了患者临床安全合理用药关键词 高血脂症 抑制剂辛伐他汀瑞舒伐他汀药学监护 ().:引言低密度脂蛋白胆固醇(胆固醇)是心血管疾病的一个公认的并且能够调节的危险因素 年编码原蛋白转化酶枯草杆菌素/型()的基因突变被确定为常染色体显性家族性高胆固醇血症的重要遗传因素 抑制剂成为一种能有效降低 胆固醇的新型药物 但是在临床使用过程中会出现患者对 抑制剂异常应答的现象 本文报道了 例高血脂症患者在降脂治疗期间出现他汀类药物不耐受和 抑制剂无应答现象临床药师配合临床医师对患者进行及时处理和降脂方案的调整使患者的不良反应症状得到缓解通过分析 抑制剂无应答的发生机制及临床特点结合患者实际情况制定了下一步治疗方案 病例资料患者女 岁 既往无高血压、糖尿病等慢病病史无吸烟、饮酒不良嗜好否认药物、食物过敏史 个月前体检发现血脂偏高近 个月加强运动强度与饮食控制 年 月 日于我院心血管内科门诊就诊当日完善相关检查:血压/心率 次/身高 体重 无头晕、胸闷、胸痛、呕吐症状此前 个月内未服用任何药物我院门诊检验科复查生化全套:/胆固醇 /胆固醇 /其余指标在正常范围内 双侧颈动脉彩超显示:双侧颈动 脉 管 径 对 称 内中 膜 不 厚(右 侧:左侧:)多普勒血流频谱未见异常 根据中国高血压患者血压血脂综合管理的专家共识标准该患者心脑血管病 年发病风险评估为低危 疾病诊断:高血脂症实用药物与临床 年第 卷第 期 .主要治疗经过 年 月 日门诊就诊后由于我院相关 超检查需要预约或者当日无法出结果和患者非本地居住等客观原因患者无法及时来院就诊临床医生于 月 日复诊患者给予辛伐他汀片(商品名:舒降之 批号:)降脂治疗疗程 个月 月 日患者主诉服药期间出现双腿肌肉酸痛丙氨酸氨基转移酶 /天冬氨酸氨基转移酶 /碱性磷酸酶 /谷 酰 转 肽 酶 /乳 酸 脱 氢 酶/肌酸激酶/胆固醇 /胆固醇 /临床医生遂咨询门诊临床药师:患者出现肌损症状是否与降脂药物相关 临床药师对患者治疗方案和用药前后血液指标变化进行详细评估并对患者日常饮食以及近期活动情况进行详细问诊同时利用 量表进行用药依从性评分评分 分依从性高查阅相关文献最终判断患者出现肌肉损伤症状与辛伐他汀相关建议停服辛伐他汀 医生接受建议停用辛伐他汀继续观察 个月后复诊患者 月 日复诊诉停药后肌肉酸痛的症状消失 /胆固醇 /胆固醇 /其余指标在正常范围内 临床医生遂咨询门诊临床药师后续降脂方案如何调整 由于患者 个月前出现药物不良反应遂咨询临床药师是否有无肌损发生风险的降脂药物可供选择临床药师建议患者他汀类药物不耐受后改用 抑制剂继续降脂治疗 医生接受建议改用依洛尤单抗注射液(商品名:瑞百安批号:)皮下注射给药 个月后复查 月 日复诊 /胆固醇 /胆固醇 /其余指标在正常范围内 临床医生遂咨询门诊临床药师:患者改用 抑制剂后血脂无明显改善请查找具体原因后续降脂方案如何调整 临床药师对患者近期生活方式(饮食状况)、用药依从性和注射技术进行评估并查阅相关文献由于患者仅应用 抑制剂 个月所以建议临床可以继续该降脂方案治疗并观察疗效 医生采纳建议继续开具依洛尤单抗注射液 皮下注射给药且均由我院门诊注射室护士注射给药 个月后复查 月 日 复 诊 /胆固醇 /胆固醇 /其余指标在正常范围 临床药师通过对患者近期生活方式(饮食状况)评估并查阅相关文献判断患者应用 抑制剂无应答建议停用瑞百安鉴于患者有辛伐他汀肌损史改用瑞舒伐他汀(商品名:可定 批号:)和依折麦布(商品名:益适纯 批号:)降脂治疗瑞舒伐他汀/依折麦布 /医生采纳建议 月 日复诊患者主诉服药期间无任何不适感药师利用 量表进行用药依从性评分评分为 分用药依从性高 /胆 固 醇 /胆 固 醇 /血脂达标其余指标也均在正常范围内 药学监护 他汀类药物不良反应的识别和相关性评价 临床药师根据患者的治疗方案和治疗前后肌酸激酶指标变化结合患者自身的情况和临床症状进行综合评估最终评估肌肉损伤与辛伐他汀相关 根据药品不良反应报告和监测管理办法相关标准该患者的肌肉损伤与辛伐他汀的关联性为很可能具体依据如下:合理的时间关系:患者治疗前无明显肌肉酸痛症状肌酸激酶指标在正常范围内且治疗 个月后肌酸激酶上升至大约正常值的 倍临床药师利用 量表对患者进行用药依从性评估评分为 分依从性高同时排除患者近期剧烈活动、外伤、自行服用其他药物和食物等其他可能致肌酸激酶升高的因素肌肉不良反应事件为他汀类药物不耐受的原因之一辛伐他汀说明书中指出其导致的骨骼肌肉疼痛的发生率该患者为 岁女性体重指数为 /偏瘦临床相关研究显示体型瘦小的老年女性患者发生他汀类药物相关肌肉损伤的风险更高停药后反应消失患者停服辛伐他汀后 个月肌肉酸痛症状消失且肌酸激酶指标恢复正常没有再次使用该药排除疾病的影响患者服用辛伐他汀 个月后、胆固醇、胆固醇等指标降至控制目标之内且服药期间并未罹患新的疾病 药物性肌肉损伤的临床特点、潜在机制及替代药物的选择 临床上约 服用他汀类药物的患者出现肌肉不良反应而且出现的时间一般是服药 个月 他汀类药物导致肌肉相关不良实用药物与临床 年第 卷第 期 .事件可能存在以下机制:他汀类药物抑制 还原酶从而减少下游中介体这导致了参与细胞生长的相关蛋白的异丙基化作用的减少他汀类药物可能影响线粒体的抗氧化功能他汀类药物可能具有促凋亡作用并通过上调相关基因来诱导骨骼肌萎缩在一项研究中在他汀类相关肌肉损伤患者中发现了 受体的异常表达这表明他汀类药物可能存在改变钙稳态的作用 年他汀类不耐受的专家共识建议一旦患者出现肌肉损伤症状并且肌酸激酶水平升高到正常值的 倍应立即停用他汀类药物 研究表明超过 的患者停止他汀类药物治疗后 个月肌酸激酶可恢复至正常范围内 因此当使用某一种他汀类药物出现肌病症状时可暂时停药或换 抑制剂或另一种如瑞舒伐他汀等较少出现肌肉毒性的水溶性他汀类药物替代治疗 抑制剂异常应答的临床特点与潜在机制 抑制剂的药效学研究显示胆固醇在第 次剂量后 内出现降低在 次剂量后达到稳定状态 因此 抑制剂开始治疗后第 个月是首次评估治疗反应的时间点 参照 等的研究将 抑制剂治疗的异常应答定义为患者的 胆固醇降低 临床上 抑制剂异常应答分为以下 种情形:无应答:在治疗第 个月、第 个月及第 个月 胆固醇无明显降低延迟应答:抑制剂治疗后第 个月 胆固醇未能降低 但在第 剂注射后达到或超过此目标值应答降低:在治疗每个月的时间点 胆固醇降低均 失去应答:在第 个月实现 胆固醇降低但随着治疗持续胆固醇降低 本案例中患者注射依洛尤单抗注射液后第 个月 胆固醇下降 第 个月较第 个月略有升高相关血脂指标具体见图 属于 抑制剂无应答 当临床出现 抑制剂异常应答时临床药师应首先针对患者用药依从性、近期生活方式习惯和注射技术进行评估 由于 抑制剂最常见的异常应答类型是延迟应答所以在治疗过程的第 个月出现无应答或低应答应建议继续 抑制剂的治疗并监测血脂另外临床观察发现更换 抑制剂品种并没有益处 美国的一项研究显示在 抑制剂异常应 答者中 有家族性高胆固醇血症(图 患者治疗期间相关血脂指标变化及药物调整)与正常应答组相比差异具有统计学意义提示 患者发生 抑制剂异常应答的风险可能更高 中国人群患病率为 由于目前国际上尚无统一的 诊断标准其诊断率很低 检测致病性基因突变是诊断 的金标准但本案例中的患者拒绝做相关基因检测临床药师在对患者的药学监护中发现其直系亲属中有早发冠心病患者其治疗前的血清 胆固醇 /临床药师最终将结果提供给医生临床医生根据家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识的疾病诊断标准最后确诊该患者为 本案例提示临床应对 患者的 抑制剂使用进行药学监护跟踪管理并对两者的相关性进行深入研究 抑制剂异常应答的潜在机制:单克隆抗体进入体循环时功能受损单克隆抗体在体循环中的药效降低 单克隆抗体进入循环的减少可能与以下任何一种情况有关:治疗依从性差不适当的给药技术影响全身药物吸收的皮肤因素 因此临床药师应对患者进行全面评估排除以上可能 另外相关基因突变导致 功能丧失体内产生针对性的抗药物抗体胆固醇受体或其配体的突变使其对 抑制的影响减小这些都可能会导致患者对 抑制剂异常应答 小结评估不良反应与他汀类药物的相关性临床药师应识别和消除潜在的诱发因素在重新评估个人的风险后进一步决定是否继续使用他汀类药物 抑制剂治疗异常应答在临床上较为常见其中近一半是由于患者对药物治疗依从性较差其余则存在生物学相关因素 本案例中临床药师参与了高血脂症患者的个体化药物治疗方案的制定针对他汀类药物不耐受和 抑制剂治疗无应答提出合理的建议并开展相应的药学监护减少患者用药风险促进临床合理用药实用药物与临床 年第 卷第 期 .参考文献:.():.():.():.中华医学会心血管病学分会高血压学组中华心血管病杂志编辑委员会.中国高血压患者血压血脂综合管理的专家共识.中华心血管病杂志():.():.:.():.:.():.:.():.:.():./.():.():.():.():.漆文静郭秀明.他汀类药物相关性肌病的研究进展.现代医药卫生():.():.().():.:.():.:.:.():.中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组中华心血管病杂志编辑委员会.家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识.临床医学研究与实践():.():.:.():./.():.(本文编辑:高宽)实用药物与临床 年第 卷第 期 .