1例肺隐球菌病误诊为肺结核病例的临床诊疗分析.pdf

【基金项目】*1福建省省级临床重点专科建设项目（结核病科）/福州市“十四五”临床专科培强培优培育建设项目（编号：20230104）【作者简介】*2范欣欣（1995），女，住院医师【通信作者】*3陈晓红（1975），女，教授，主任医师【电子邮箱】DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.10-00191 例肺隐球菌病误诊为肺结核病例的临床诊疗分析*1范欣欣1*2，吴 迪1，林友飞1，陈晓红1*3，刘加夫21福州肺科医院结核科，福 州 350008；2福州肺科医院病理科，福 州 350008【摘要】目的：探究 1 例肺隐球菌病误诊为肺结核病例的临床诊疗特点，并进行文献复习，为提高对肺隐球菌病的认识提供参考。方法：患者因体检发现肺部阴影而入院治疗，外院胸部 CT 检查示“右肺上叶多发斑片状影，边缘模糊，右肺下叶前基底段见少许斑片状、斑点状模糊影”，因而临床诊断为继发性肺结核。结果：入院后完善检查，纤支镜检查未见明显异常，结核菌素纯蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）试验阴性，于是排除肺结核诊断；行支气管镜肺活检术（transbronchial lung biopsy，TBLB）取肺组织进行特殊染色，结果六胺银染色阳性、黏液卡红染色阳性，并且可见少许真菌荚膜，符合隐球菌感染的相关特点，遂予氟康唑治疗，患者症状也最终好转。结论：肺部结节样病变要注意发病部位与易忽视的晕征，其多见于肺真菌病早期；肺隐球菌病的临床症状与影像学表现无特征性，当肺部病灶形态以结节为主要表现，且又位于上叶尖后段和下叶背段时易被误诊为肺结核，确诊需依靠病原学检查和病理活检结果。【关键词】肺隐球菌；肺结核；误诊【中图分类号】R 52；R 447【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）10-1103-05Analysis of Clinical Diagnosis and Treatment of One Case withPulmonary Cryptococcosis Misdiagnosed as Pulmonary Tuberculosis*1FAN Xin-xin1*2,WU Di1,LIN You-fei1,CHEN Xiao-hong1*3,LIU Jia-fu21Department of Tuberculosis,Fuzhou Pulmonary Hospital,Fuzhou 350008,China;2Department of Pathology,Fuzhou Pulmonary Hospital,Fuzhou 350008,ChinaABSTRACTObjective:To investigate the clinical diagnosis and treatment characteristics of one case with pulmonarycryptococcosis misdiagnosed as pulmonary tuberculosis,and conduct literature review to provide reference for improvingthe understanding of pulmonary cryptococcosis.Methods:The patient was admitted to the hospital for treatment sincepulmonary shadows were found during physical examination.The chest CT examination in another hospital showedmultiple patchy shadows with blurred edges in the upper lobe of the right lung,and a few patchy and speckled blurryshadows in the anterior basal segment of the lower lobe of the right lung,so the patient was clinically diagnosed withsecondary tuberculosis.Results:After admission,the patient received the examinations,but the bronchoscopy showedno obvious abnormalities,and the tuberculin purified protein derivative(PPD)test showed negative results,so thediagnosis of pulmonary tuberculosis was ruled out;a transbronchial lung biopsy(TBLB)was performed.The lung tissueswere taken for special staining,and the results were positive for methenamine silver staining and for mucicarmine staining.A small amount of fungal capsules were visible,which was consistent with the characteristics of cryptococcal infection,so fluconazole was given and and the patients symptoms improved.Conclusion:For nodular pulmonary lesions,attentionshould be paid to the site of onset and the halo signs that are easily ignored,which are more common in the early stagesof pulmonary mycosis.The clinical symptoms and imaging manifestations of pulmonary cryptococcosis are non-specific.When the lung lesions are mainly nodules and are located in the posterior segment of the upper lobe apex and the dorsalsegment of the lower lobe,they are easily misdiagnosed as pulmonary tuberculosis.A definite diagnosis depends on theresults of etiological examination and pathological biopsy.KEY WORDSpulmonary cryptococcus;pulmonary tuberculosis;misdiagnosisAnti Infect Pharm,2023,20(10):1103-1107抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 October;20(10)范欣欣，等.1 例肺隐球菌病误诊为肺结核病例的临床诊疗分析1103隐球菌是一种广泛存在于自然界的多糖荚膜包被的圆形或卵圆形酵母菌，多存在于自然界腐烂的有机质和土壤中。环境暴露和地理位置、宿主遗传因素及其免疫状态等因素都会增加隐球菌病的患病风险1。隐球菌吸入人体后，沉积在呼吸道中，形成荚膜多糖保护层以拮抗宿主的防御机制。肺隐球菌病是吸入含有新型隐球菌或格特隐球菌的气溶胶感染的急性、亚急性或慢性肺真菌病，以新型隐球菌感染为主，肺隐球菌病可单独存在或与其他部位隐球菌病同时发生，既往认为其多见于有鸽子饲养史或密切接触史的免疫功能低下的患者2-3。肺隐球菌病的临床表现多样，近年来，随着诊断技术的提高，免疫功能正常的无基础疾病的肺隐球菌病患者的报道越来越多。新型隐球菌病主要发生在 4060 岁患者2，以男性多见，其影像学改变表现多样，易被误诊为继发性肺结核、肺炎或肺癌等。本文报告了 1 例男性肺隐球菌病患者，其免疫功能正常，无基础疾病，因胸部 CT 表现误诊为继发性肺结核，入院后确诊为肺隐球菌病。该类少见病例进一步验证了隐球菌病的症状和影像学表现多样，易被误诊。本文分析了该病例的特点及其诊治经过，结合文献复习，以期为该病的诊治提供参考和思路，使临床加深对肺隐球菌病的认知。1病例资料患者，男性，17 岁，高三学生，因“体检发现肺部阴影 2 d”入院。患者入院前 2 d，体检时完善胸部CT 检查提示“（1）右肺炎症；（2）继发性肺结核”，无咳嗽、咳痰，无畏冷、发热，无咯血、胸痛，无胸闷、气促，无头晕、头痛等不适，为进一步明确诊断，转诊来院。患者否认结核病密切接触史，既往史、个人史和家族史无特殊。入院查体示：体温 36.8C，脉搏 70 次/min，呼吸频 率 17 次/min，血 压 109/72 mmHg（1 mmHg0.133 kPa）；神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大；颈软，气管居中，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心律齐，未闻及杂音；腹部及其他系统查体无异常。于外院做胸部 CT 示，胸廓形态正常，肺野清晰，肺纹理正常，右肺上叶多发斑片状影，边缘模糊，右肺下叶前基底段见少许斑片状、斑点状模糊影，余肺内未见实质性病变影，双侧各叶段支气管通畅，心脏各房室大小形态正常；纵隔内各组织间隙未见肿大淋巴结，双侧胸膜未见增厚，胸腔内未见积液；胸廓诸骨未见骨质破坏（图 1（a）。考虑：（1）右肺炎症；（2）继发性肺结核。入院后血生化示尿酸 506 mol/L，血清结核抗体阳性，血常规、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉、尿常规、IgE、痰找抗酸杆菌、血清隐球菌荚膜多糖抗原检测（），余乙肝、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等各项指标均正常。患者入院后诊断性给予头孢美唑、克拉霉素抗非典型病原菌治疗，1 周后复查胸部 CT可见病灶较前增多（图 1（b）。给予患者完善纤支镜检查，镜下未见明显异常，灌洗液 TB-DNA（）、灌洗液找抗酸杆菌（）、灌洗液耐药位点检测（）、灌洗液菌种鉴定（），结核菌素的纯蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）试验结果示 00 mm，可排除结核；给予其行支气管镜肺活检术（transbronchial lung biopsy，TBLB）示特染 4 项，抗酸（）（图 1（e），过碘酸雪夫氏染色（schiff periodic acid shiff，PAS）（）（图 1（f），六胺银（）（图 1（g），黏液卡红（）（图 1（h），深切（），“右上叶尖段 TBLB”显示送检肺组织部分间质水肿伴较多量炎细胞浸润，肺泡腔内灶性纤维素样渗出并机化物形成，小部分肺泡腔内偶见上皮样细胞和多核巨细胞，特殊染色见少许真菌荚膜，符合隐球菌感染。2诊疗结果本病例根据病理检查结合病史、胸部 CT 表现确定诊断为肺隐球菌病，遂改用氟康唑口服治疗，剂量为 400 mg/d，2 周后患者症状未进一步加重。建议行腰椎穿刺脑脊液检查，患者同意，完善腰椎穿刺术，脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测（），继续口服氟康唑片 400 mg/d，门诊随访。予氟康唑抗真菌治疗 1 个多月后，病灶较前吸收（图 1（c），治疗半年后，病灶基本吸收（图 1（d）。3讨论隐球菌在环境中无处不在，大部分人接触过隐球菌，肺是隐球菌的最初感染部位和必经门户，隐球菌孢子经呼吸道吸入后，可在肺组织存活，并长期潜伏在肺泡巨噬细胞内4。当宿主免疫功能受损时可造成活动性感染，但免疫功能正常者也可发生症状性肺隐球菌病5。近年来发现肺隐球菌病呈增长趋势，且未经适当治疗，约 1/3 肺隐球菌病患者可能会并发脑膜炎6，故该病需引起一定程度重视。既往很多学者认为隐球菌病多发生于有免疫ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071104功能缺陷的 HIV、糖尿病、恶性肿瘤等患者，但目前该病已成为非 HIV 免疫功能低下宿主中常见的机会性感染7。免疫功能正常和没有基础性疾病的宿主发生隐球菌感染并不罕见8-9；无明显鸽粪接触史的病例并不少见，有研究发现有鸽粪等接触史患者仅占 12.65%（74/585）10。在免疫功能正常患者中，无症状的肺隐球菌病患者也占一定比例，Campbell等11研究纳入了约 90 例免疫功能正常的肺隐球菌病患者，其中 32%的患者无症状，肺部感染者更少见。由于隐球菌不产生毒素，免疫正常的患者感染后不引起组织破坏，周围组织炎性反应轻，临床表现多样，可无任何症状或症状轻微，也可仅有低热、轻微咳嗽、咳痰。施毅在 肺隐球菌的诊断与治疗2中做出如下定义：肺隐球菌病的确诊需组织病理学依据、合格标本的隐球菌直接镜检或培养阳性；其临床诊断需结合病史、症状、胸部影像学结果，同时合格标本的隐球菌直接镜检或培养结果为阳性；拟诊患者无临床症状和病原学检查结果支持，仅有宿主危险因素。本病例误诊的原因主要有：（1）患者免疫功能正常；（2）患者无典型的鸽粪接触史；（3）患者不处于肺隐球菌病的典型发病年龄；（4）过于依赖胸部 CT 影像学诊断而忽略病原学和病理诊断；（5）过于重视血清结核抗体、隐球菌荚膜抗原检测的价值。肺隐球菌病的临床表现多样，其胸部影像学改变与肺结核、肺炎和肺癌难以鉴别。肺隐球菌病的肺部病灶常表现为以下 3 种类型：（1）结节肿块型；（2）斑片浸润型；（3）混合型，表现为结节、斑片、团块、大叶实变、空洞多样化病灶共存12-14。中国大陆地区肺隐球菌病文献 Meta 分析发现，肺隐球菌病患者的肺部病灶分布有一定特征性，下肺多于上肺，以右下肺多见，且以肺外带分布多见，免疫功能正常的肺隐球菌病患者则以单发或多发的结节肿块型多见10。本病例胸部 CT 表现初期为结节形，右肺上叶肺尖、前段多发大小不等结节，均位于肺外带，呈聚集分布，边缘不平滑，部分结节呈宽基底向外紧贴胸膜；后期混合型，在抗感染治疗 1 周后复查，结节明显增大，部分病灶融合呈团片状。病灶周边有磨玻璃样模糊影（晕征），为出血性肺梗死引起结节中心的凝固性坏死，相邻肺泡出血使结节周围可见出血性边缘，此为肺真菌病的早期表现，这一征象也可见于肺部的其他一些病变，如细菌性感染、肉芽肿或肿瘤等。但多数学者认为此征象更多见于肺真菌病早期15。该病需与以下疾病进行鉴别，即：（1）肺炎，CT 表现为炎性实变者需与细菌性肺炎鉴别，支气管充气征象均可表现于二病患者，但肺隐球菌病多出现在近端不贯穿病灶，此外，肺炎合并空洞较肺隐球菌病少见；（2）肺癌，单发结节肿块型需与周围型肺癌鉴别，肺隐球菌病患者病灶周围可见晕征，病变多位于右下肺且以肺外带分布多见，肺门和纵隔淋巴结一般无肿大，增强 CT 有助于鉴别；（3）肺结核，结节肿块型合并空洞的患者需与空洞型肺结核鉴别，肺隐球菌病患者的病灶多位于右肺下叶外周带，周围可有晕征，实性部分强化密度高于结核灶，肺结核患者病灶多位于上叶尖后、下叶背段，可见卫星灶和钙化，且患者常有低热、盗汗等临床表现。该病例血清结核抗体阳性，结合其 CT 表现，最初误诊为继发性肺结核。结核病患者治愈后血清结核抗体可持续存在约 1215 个月16，其阳性仅代注：（a）治疗前右肺上叶多发斑片状影，边缘模糊，右肺下叶前基底段见少许斑片状、斑点状模糊影；（b）予头孢美唑、克拉霉素抗非典型病原菌治疗 1 周后，复查胸部 CT 见病灶较前增多；（c）予氟康唑抗真菌治疗 4 周后，病灶较前吸收；（d）予氟康唑抗真菌治疗半年后，病灶基本吸收；（e）抗酸染色（）；（fh）PAS、六氨银与黏液卡红染色见少许真菌荚膜，符合隐球菌感染。图 1患者的肺部 CT 和病理检查结果（a）（b）（c）（d）（e）（f）（g）（h）ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071105表患者既往曾感染过结核，无法判断患者现在为活动性肺结核。血清结核抗体检测虽然简便、快速，对活动性结核病具有辅助诊断价值，但敏感度和特异度均有待提高，诊断结核病需配合痰细菌学、影像学和临床表现17。仅凭血清结核抗体阳性与胸部 CT 表现进行结核病诊断需慎重。不过，该检测方法也在不断地改进，据刘楠楠等18研究发现，SDRapid TB 试剂盒检测与分子病理检测存在微弱一致性（Kappa 值分别为 0.14、0.15，P 值均0.001），未来新的试剂盒的出现也许可以给结核病带来更高的诊断价值。隐球菌荚膜多糖抗原（cryptococcal antigen，CrAg）检测具有较好的灵敏度和特异度19，其检测包方法包括乳胶凝集法（latex agglutination test，LA）、酶联免疫法（enzyme immunoassay，EIA）和侧向层析法（lateral flow assay，LFA）。Meta 分析显示，LA 对肺隐球菌病具有很高的诊断价值20。不过通过 EIA 测定法测定的 CrAg 滴度通常高于使用 LA 测得的滴度21。隐球菌荚膜多糖可使机体免疫抑制、免疫力低下患者更易发生隐球菌肺外播散，主要侵犯中枢神经系统。季淑娟等22研究发现，LFA 和 LA 的敏感性均为 95%，特异性均为100%；EIA 的敏感性和特异性均为 100%，CrAg 水平随着患者病情好转而逐渐下降，因此，随访脑脊液抗原水平具有评估隐球菌性脑膜炎疗效的价值。但 CrAg 检测在免疫功能低下的肺隐球菌病患者中的阳性率和滴度较高23-25，在免疫功能正常者中的敏感性较差26。因此，监测免疫功能正常者的血清隐球菌抗原滴度无助于指导疗程。是否常规进行腰穿穿刺尚存在争议。有学者认为无论免疫功能正常还是免疫功能低下患者，肺隐球菌病患者均应进行血清 CrAg 检测和腰椎穿刺检查13，27。也有学者认为，免疫功能正常者极少出现感染从肺播散至中枢神经系统，故通常无需行常规腰椎穿刺来评估有无隐球菌脑膜脑炎28。虽然该病例的血清、脑脊液隐球菌荚膜抗原检测均为阴性，但该患者为免疫功能正常患者，且后续腰椎穿刺排除隐球菌性脑膜炎，故该检测结果阴性不能排除肺隐球菌病，需行进一步检查以明确。组织病理学检查是确诊肺隐球菌病的主要方法，通过 CT 引导下经皮肺穿刺、经气管镜超声引导针吸活检（EBUS-TBNA）、TBLB 和胸腔镜等操作方法获取组织标本29。再对标本进行常规苏木素-伊红（HE）、PAS、改良 Gomori 六胺银染色（GMS）和黏液卡红（MC）等特殊染色观察患者的组织形态特点，有助于提高病理诊断率30-31。丁桂龄等32发现阿尔辛蓝染色法、亚甲蓝染色法、改良 Hale 胶体铁组合染色法也可显示肺组织中的隐球菌，且通过对以上 3 种方法和 HE、六胺银和 PAS 染色对比后发现改良 Hale 胶体铁组合染色法效果最佳，镜下易于辨认。本例患者无症状，免疫功能正常，无基础疾病，无密切接触史，发病年龄不典型，影像学结果与结核病易混淆，血清学提示既往存在结核感染可能且 CrAg 检测结果阴性，脑脊液 CrAg 检测结果阴性，最终通过 TBLB 取肺组织并进行 HE、PAS、六胺银、MC 染色见少许真菌荚膜，明确诊断为肺隐球菌病。因此，当临床遇到无法明确诊断的疑似肺隐球菌病的患者时，通过不同可及的手段尽快取得病理组织，有助于明确诊断。控制肺隐球菌病的体征和症状，并降低感染播散至中枢神经系统的风险是治疗的首要目标13。氟康唑是无中枢神经系统受累肺隐球菌病的首选治疗方法，尤其是免疫功能正常患者26。无症状、有症状的免疫功能正常且无其他系统累及的肺隐球菌病患者可以口服氟康唑（400 mg/d），持续 612 个月33-36。对内科治疗无效的肺局部隐球菌感染有时需要采用外科手术切除13。本例患者经 6 个月的氟康唑治疗后肺部病灶基本吸收，治疗有效。综上所述，肺隐球菌病可发生于青壮年，当患者无免疫功能受损、临床和影像学表现无特异性时不易被诊断，因此，在临床上，无论患者免疫力是否正常，年龄是否符合，当出现结核病、肺炎、肺癌的提示时均需排查肺真菌感染。隐球菌荚膜多糖抗原试验可作为隐球菌性脑膜炎的辅助诊断手段，六胺银等特殊染色有助于病理诊断，但肺隐球菌病的最终确诊依赖组织病理学检查。参考文献1 周廉政，吴超杰，黄茂，等.隐球菌病的危险因素J.国际呼吸杂志，2020，40（9）：712-716.2施毅.肺隐球菌病的诊断与治疗J.中华结核和呼吸杂志，2007，30（11）：806-809.3曾能永，徐云欢，孔晋亮.肺隐球菌病诊治进展J.国际呼吸杂志，2016，36（3）：218-223.4梁丽玲，梁志欣，陈良安.肺隐球菌病临床诊治进展J.中华医院感染学杂志，2017，27（6）：1437-1440.5Mitchell TG,Perfect JR.Cryptococcosis in the era ofAIDS-100 years after the discovery of CryptococcusneoformansJ.Clin Microbiol Rev,1995,8(4):515-548.ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-8780630711066 赖国祥，张玉华，林庆安，等.国内 22 年肺隐球菌病回顾性分析J.中国实用内科杂志，2005，25（2）：176-178.7Henao-Martnez AF,Chastain DB,Franco-Paredes C.Treatment of cryptococcosis in non-HIV immunocompromised patientsJ.Curr Opin Infect Dis,2018,31(4):278-285.8 江宏志，张平，欧雪珍.肺隐球菌病 35 例临床分析J.中国热带医学，2016，16（6）：620-622.9畅怡，魏兵，张连国，等.1 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