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急性肝衰竭的处理(AASLD指导意见)
王宇明 晏泽辉
导言
《急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）的处理》的推荐意见建立在一种证据分级的标准上。作者采用了下列证据：⑴世界各地最近发表的有关此主题的文献上的正式观点和分析结论（从Medline搜寻）；⑵美国内科医师学院健康评定和实践指导手册；⑶指导方针，包括美国肝病联合会（AASLD）和美国消化病学会（AGA）发布的实践指南；⑷本领域专家意见和作者经验。
为了更好的促进对ALF病人能够高水平的诊治，作者对推荐意见的每一项证据都进行了证据分级的分析，其证据分级与AASLD实践指导委员会在实践指南全文中所采用的证据分级一致，并得到AASLD的认可。具体的推荐意见证据分级见表1。
表1 推荐意见的证据分级
证据等级
定 义
Ⅰ
随机对照试验
Ⅱ-1
非随机对照试验
Ⅱ-2 分组或病例对照分析研究
Ⅱ-3 多时间系列，明显非对照实验
Ⅲ 专家、权威的意见和经验，流行病学描述
述评：作者强调：①该推荐意见主要集中在ALF的诊断、治疗和预防方面，供内科医生参考使用；②与标准方案不同，本推荐意见有相当的灵活性，具体到每个病例都要灵活运用；③特殊的推荐意见都是依据相关的文献而来；④《急性肝衰竭的处理》一文中包含更多的专家意见而不是随机对照试验的结论，所以虽然该文被指定为专论，但不应因该文为实践指南而过分肯定或强调。上述说明对ALF的处理确属必要。其理由是：①ALF组成受地区、民族、生活习惯等影响，病因差异大，预后与病因关系密切；②同一病因的ALF，不同年龄感染后预后不一致；③ALF发病分散，难以进行系统总结；④ALF不同病例个体差异大。
绪论和定义
ALF是发生于正常个体的罕见病状，表现为肝功能结果的迅速恶化，并导致精神异常及凝血障碍。
ALF最被广泛认可的定义为：预先不存在肝硬化的患者出现凝血异常（通常INR≥1.5）、不同程度的意识改变（脑病），疾病持续时间少于26周。Wilson病患者、垂直获得性HBV感染者或自身免疫性肝炎的患者尽管存在肝硬化的可能，但如果被诊断的时间小于26周，也可包括在ALF之内。曾经用于描述ALF的其他名词有：暴发性肝衰竭、暴发性肝炎、暴发性肝坏死等。急性肝衰竭（ALF）是更好更全面的名称，它应该包括所有的持续少于26周的肝衰竭。而过去超急性（＜7日）、急性（7～21日）和亚急性（＞21日但<26周）等用于区分病程长短的名词并无特殊帮助，因为这种方法并无比病因更好的预后判断价值。例如，超急性的病例预后可能更好，但是这只是因为大多数超急性的病例是由于对乙酰氨基酚中毒造成的。
述评：本推荐意见在有关ALF的标准中必备条件为：①凝血障碍，国际正常化比率（INR）≥1.5；②精神异常即肝性脑病；③无肝硬化；④起病26周内。然而，令人困惑的是，该指导意见规定，如为母婴传播乙型肝炎或自身免疫性肝炎，尽管有肝硬化可能，只要本次起病<26周，仍可诊断ALF。此外，慢性乙型肝炎的再活化所致ALF 亦可纳入。虽然作者未分析理由，我们推测，其出发点与Grill等及其他众多学者的意见是一致的。即在明显肝硬化基础上发生的肝衰竭应以失代偿为主，此与虽有慢性肝病史（不包括原有明显肝硬化者），但本次呈急性发病和以肝坏死为主的肝衰竭是不同的。因此，谓ALF应发生于“正常个体”，应理解为指其原有肝病处于相对静止阶段。据此，HBV无症状携带者和慢性乙型肝炎发生肝炎突发或再活化、慢性乙型肝炎基础上发生HDV重叠感染所致肝衰竭均可列入ALF。
诊断和初始评估
对于出现中到重度的急性肝炎症状的患者，应立即进行详尽的病史采集、细致的体格检查、全面的实验室检测，以便早期对患者作出初始评估。一旦作出ALF的诊断，尽早转入重症监护室（ICU）是首选处理措施。
ALF患者应该缺乏肝硬化的病史和体征，若存在肝硬化病史和体征多提示存在潜在慢性肝病，其处理与ALF有显著差异。而且，本文后面提到的预后标准也不适用于“慢加急”性肝病。
推荐意见：
1．   ALF患者应收治入院，并经常监测病情，最好住ICU病房（Ⅲ）。
2．   在初始评估过程的早期就应与移植中心联系和计划转送合适的ALF患者（Ⅲ）。
3．   应该查找ALF的准确病因以指导更进一步的处理策略（Ⅲ）。
述评：按照国际公认的定义，ALF均有明显肝性脑病。因此，作为重危病人，收入ICU病房，进行监护，是必要的。然而，国际上肝移植中心通常属内科，与我国将之归属肝胆外科不同，前者充分考虑了ALF的紧急肝移植及肝移植手术前后的内科支持治疗，后者属新兴机构，内科支持疗法经验少，又属外科。因此，在我国，肝衰竭患者的收治，还宜根据各地医院的具体条件而定。
应注意的是，上文所述“潜在慢性肝病”及“慢加急”并非指一般的慢性肝病，而是指明显肝硬化，故原文为：“若存在肝硬化病史和体征多提示存在潜在慢性肝病”。
确定病因和特殊治疗
ALF的病因是最好的预后指征之一，同时也为我们选择某种特殊处理措施提供了参考。
乙酰氨基酚肝中毒
推荐意见：
4．   确诊或疑诊乙酰氨基酚过量导致的ALF患者，在摄入后4小时内的，在给予NAC之前可先口服活性炭（Ⅰ）。
5．   对摄入大量乙酰氨基酚的ALF患者，应立即给予NAC，血清药物浓度和转氨酶增高意味着即将或已经发生了肝损伤（Ⅱ-1）。
6．   对怀疑可能摄入了乙酰氨基酚或对是否摄入了乙酰氨基酚的详细情况表述不清的ALF患者也可应用NAC（Ⅲ）。
述评：复习文献，在欧美乙酰氨基酚肝中毒是导致ALF的主要原因，但我国因乙酰氨基酚所致ALF尚不多见。救治经验亦不多。因此，早期口服活性炭及发病使用NAC的经验，值得借鉴。
菌（蕈）中毒
推荐意见：
7．   明确或怀疑为菌（蕈）中毒的ALF患者，应考虑给予青霉素G和水飞蓟素进行治疗（Ⅲ）。
8．   菌（蕈）中毒导致的ALF患者，应该列入等待肝移植的人员名单，肝移植常为挽救此类患者生命的惟一选择（Ⅲ）。
述评：既往报道未行肝移植的菌（蕈）中毒患者存活率相当低，但最近有经过支持治疗和合适的药物治疗而完全康复的病例报道。尽管缺乏临床对照研究的证据支持，青霉素G和水飞蓟宾（水飞蓟素或牛奶蓟）仍是被医疗工作者所接受的菌（蕈）中毒的解毒剂，一些报道认为青霉素G对菌（蕈）中毒无作用，但另外的报道认为对确诊或怀疑菌（蕈）中毒的患者按每日30万～100万单位/kg剂量给予青霉素G可取得良好效果。尽管在美国常用青霉素G，但多数报道认为水飞蓟素比青霉素G作用更好。
药物诱导性肝中毒
推荐意见：
9．   获得处方药物、非处方药物、中草药的所有详细信息（包括开始服用时间、服用剂量和最后服用的时间和数量及近1年来的食物）（Ⅲ）。
10. 只要有可能，尽量弄清非处方药物的成分（Ⅲ）。
11. 一旦确定可能是药物性肝中毒导致ALF，立即停用所有的可疑药物并进行必要的药物治疗（Ⅲ）。
述评：近年我国随着药物品种和应用增多，药物诱导性肝中毒所致ALF亦逐渐增多。由于药物种类繁多，同一病人可能服用多种药物（中药更是如此），故具体病因有时可能不易确定。本指南新列举的一些药物如西药中的阿莫西林-克拉维酸钾、脂肪激动素（一种减肥保健药）及中药中的卡法根（麻醉椒）、黄岑、天芥菜、西门肺草、白屈菜、小槲树、立浪草、紫草、印度麻、狗舌草、大树蓟胶等过去关注不够，而对我国ALF常见病因如壮骨关节丸、消核片等亦未反映，应继续研究和报道。
病毒性肝炎
推荐意见：
12.     对病毒性肝炎甲型、乙型、戊型所致ALF的应行支持治疗，因为未能证明病毒特异性治疗对此类患者有效（Ⅲ）。
13.     对HBsAg阳性的患者应尽早给予核苷类似物，并在化疗完成后继续维持6个月，以防止再活化和突发（Ⅲ）。
14.     明确或怀疑为疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染所致ALF，应该使用阿昔洛韦进行治疗（Ⅲ）。
述评：在我国，病毒性肝炎是导致ALF的主要原因，因此对疑诊或确诊ALF的患者，均应进行肝炎血清学检测以确定有无急性病毒感染，值得注意的是，第一，被广泛应用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物如拉米夫定或阿德福韦也可考虑用于出现ALF的急性乙型肝炎患者的治疗；第二，第13条对HBsAg阳性的慢性乙型肝炎患者用核苷类似物不够确切，应注明有明确的HBV DNA复制（≥1×104）者；第三，将HBV DNA载量定为≥1×104而非≥1×105的理由是，无论是HBeAg阳性还是阴性，由于强大特异性免疫反应而致大块或亚大块肝坏死时常见病毒载量显著降低。此外，现已证明早期应用核苷类似物如拉米夫定可阻止因病毒复制激活免疫应答所致肝坏死，而长期应用有助于减少炎症复发，逆转肝纤维化进程。
Wilson病
推荐意见：
15.     Wilson病的诊断检查项目包括：血浆铜蓝蛋白、血清铜和尿铜水平、总胆红素/碱性磷酸酶比值、裂隙灯检查Kayser-Fleischer环，如进行了肝活检还应检查肝铜水平（Ⅲ）。
16.     对于可能是Wilson病导致的ALF的患者必须立即将其列入肝移植的名单（Ⅲ）。
自身免疫性肝炎
推荐意见：
17.     当怀疑自身免疫性肝炎是导致ALF的病因时，应考虑进行肝活检以明确诊断（Ⅲ）。
18.     对自身免疫肝炎所致ALF应采用激素治疗（波尼松 40～60mg/日）（Ⅰ）。
19.     即使正在激素治疗期，对自身免疫肝炎所致ALF也应列入肝移植的候选名单（Ⅲ）。
述评：在国外，自身免疫性肝炎是ALF的主要病因之一。随着国内有关自身免疫性肝炎报道增多，其中亦见发生肝衰竭。然而，迄今国内对其使用激素者不多，可能与HBV所致ALF激素使用后副反应及并发症较多有关。
妊娠急性脂肪肝/HELLP综合征
推荐意见：
20.     对妊娠急性脂肪肝或HELLP综合征（溶血、肝酶增高、血小板降低），建议请产科医生会诊，并迅速转科住院治疗（Ⅲ）。
述评： 在我国，妊娠急性脂肪肝或HELLP综合征亦偶可发生，但一般应由妇产科与内科进行会诊，在确诊后常转内科（肝病科或感染病科收治）。
急性局部缺血性损伤
推荐意见：
21.     对具有局部缺血性损伤证据的ALF患者，应对心脏血管进行支持治疗（Ⅲ）。
Budd-Chiari综合征
推荐意见：
22.     如果排除潜在的恶性肿瘤，肝静脉血栓形成伴发肝衰竭是肝移植的一个指征（Ⅱ-3）。
恶性肿瘤浸润
推荐意见：
23.     对于有癌症或大块状肝肿大病史的ALF患者，应考虑到潜在恶性肿瘤的可能，并进行影像学检查和肝活检，以确定或排除诊断（Ⅲ）。
病因不明
推荐意见：
24.     如果在全面的初始评估之后仍未找到病因学诊断，可考虑进行肝活检，以便确定出可能影响治疗策略的特定病因（Ⅲ）。
治疗：总体考虑
背景
仍未找到任何一种药物（包括皮质类固醇）或者治疗手段对所有的ALF病人有效。
当前的证据也不支持所有的ALF病人均可使用NAC。
述评：近年报道，非乙酰氨基酸所致ALF（包括我国HBV所致重型肝炎）时NAC也可能有作用，目前正在扩大验证中。

特殊问题
中枢神经系统
推荐意见：
25.     在脑病的早期，尽量避免使用镇静药物。可用乳果糖，但应考虑到使用乳果糖后可增加随后肝移植过程发生的肠胀气（Ⅱ-2, Ⅲ）。
26.     患者进展到Ⅲ～Ⅳ级脑病时，应抬高患者床头到30度，并应进行气管内插管以维持呼通气（Ⅲ）。
27.     癫痫发作时应该用苯妥英和低剂量的苯二氮卓类药物处理（Ⅲ）。
28.     虽然在不同的移植中心和专家之间并未达到共识，对于列入等待肝移植的患者应行颅内压监测（Ⅲ）。
29.     对于未进行颅内压监测的患者，应经常评估颅内压征象，以早期发现颞叶沟回疝的证据（Ⅲ）。
30.     颅内高压发生后，应给予甘露醇及过度通气，以暂时降低ICP，但是预防性应用上述方法并无明显好处，不予推荐（Ⅰ）。
31.     对复发性颅内高压可考虑使用短效巴比妥盐（Ⅲ）。
32.     皮质类固醇类药物不宜应用于控制ALF患者的颅内高压（Ⅰ）。
述评：ALF时中枢神经系统受累常见，其处理方面应注意：①乳果糖可致肠胀气；②对重度肝性脑病，抬高床头至30度的目的是减少因血流量增加所致脑水肿；③过度通气降低ICP的机制是通过降低PaCO2而导致脑血流量降低，从而减少脑水肿及其所致颅高压；④我国临床上对肝衰竭患者伴癫痫或躁动者多不主张用镇静剂如苯妥因、巴比妥盐，对苯二氮卓类使用亦较谨慎。但由于上述症状常加重脑水肿，且通过产氨增多加重脑病，故积极控制是必要的。我们体会，苯二氮卓类中三唑仑常诱发肝性脑病，而使用安定则是安全的。对ALF颅内高压不同皮质类固醇及激素的理由，除了本意见所提出的疗效不佳外，还应考虑激素应用后的副反应如诱发感染及出血等。
感染
推荐意见：
33.     应行定期监测培养，以早期发现潜在的细菌或真菌感染，以便根据培养结果尽早采取适当治疗措施（Ⅱ-2, Ⅲ）。
34.     可考虑预防性使用抗生素和抗真菌药物，但是没有证据提示会对疾病的最终结局有改善（Ⅱ-2, Ⅲ）。
凝血紊乱
推荐意见：
35.     只有在出现出血和进行侵入性操作前才推荐对血小板减少症和凝血时间延长者进行补充治疗（Ⅰ, Ⅲ）。
述评：作者指出：ALF患者都有凝血异常，并发出血的风险很高。由于凝血因子合成能力降低，同时凝血因子和血小板消耗增多，因此血小板常在100 000/mm3以下。若不存在出血一般无需补充新鲜冰冻血浆（FFP）纠正凝血异常，计划进行侵入性操作时是例外情况，如果已知存在凝血紊乱（如INR＞7），则应纠正凝血异常。输血还存在着风险，补充血浆（尤其是库存血浆而非FFP）对凝血改善的价值有限，且可使血容量增加而加重ICH。血小板减少的患者是否需要预防性补充血小板，严重凝血紊乱的患者是否需要预防性使用FFP，对此专家意见不一致。除非血小板计数处于低限以下，一般无需输注血小板。
胃肠道出血
推荐意见：
36.     ICU病房ALF患者应接受H2受体阻断剂或PPIs（或用硫糖铝作为二线用药）治疗，以预防因为应激性溃疡导致的酸相关性胃肠道出血（Ⅲ）。
述评：作者提出，H2受体阻断剂已证明有效；质子泵抑制剂（PPIs）也几乎肯定有效。PPIs在防止出血方面可能更加有效，但需经进一步的证明；可把硫糖铝作为二线预防性用药。
血液动力学/肾衰竭
推荐意见：
33.     密切注意ALF患者的液体复苏及血管内血容量的维持（Ⅲ）。
34.     伴急性肾衰患者如需要透析支持，建议采用持续性而不是间歇性血液透析（Ⅰ）。
35.     在血流动力学不稳定者应考虑采用肺动脉导管插入术以保证适当补充血容量（Ⅲ）。
36.     如果血液置换不能维持MBP在50～60mmHg，应使用全身血管收缩药物如肾上腺素或去甲肾上腺素和多巴胺，但不能用加压素（Ⅲ、Ⅱ-1）。
述评：肝硬化和肝肾综合征病人常使用特利加压素或抗利尿激素，所以人们设想这两类药物是否对ALF患者也有帮助，最近的小样本的研究表明ALF患者即使使用小剂量的特利加压素，也显著增加了脑血流和ICH，该研究结果提示当前使用抗利尿激素对ALF患者的风险大于其收益。因此，目前不主张对ALF患者使用加压素。
代谢性失衡
推荐意见：
41.     必须仔细维持ALF患者的代谢平衡，经常监测全部的营养状态和血糖、磷酸盐、钾和镁等水平，并随时予以纠正（Ⅲ）。
述评：①胃肠道和胃肠道外营养支持都有助于减少病人由于应激性溃疡而发生胃肠道出血的风险；②我国学者对ALF的血糖及血钾较为重视，但对磷酸盐及镁则关注不多，因而很少予以纠正。
移植和预后
移植
42.     有生命危险的ALF是紧急肝移植的一个指征（Ⅱ-3）。
肝支持系统
研究一种肝支持系统来替代急剧衰竭的肝脏的设想很合理，但是实现这一设想却很困难。替代衰竭肝脏的理想替代装置应包括解毒、代谢和合成的功能，即应可执行肝脏所有主要功能。迄今，世界各地已经研究出各种不同的肝支持系统，不过均未得到肯定有效的证据。吸附型肝支持系统不存在肝细胞的替换，仅体现出肝脏部分解毒功能。这种支持系统，在体外循环装置的柱子中加上活性炭或其他吸附性颗粒，可吸附毒素，但也可导致血小板的丢失和凝血指标的恶化；可以暂时改善肝性脑病的症状，但对肝功能无改善作用，远期效益也不明显。也有人把来自于人或者其他哺乳动物的肝细胞接种在体外装置的循环管/柱中（同时有或没有吸附柱子均可）。有几个临床对照试验已经发表，一些初期报告显示这种人工支持系统对临床结局无改善作用。最近的一个多中心临床试验发现采用猪肝细胞为基础的生物型人工肝治疗的ALF患者组短期存活率有改善，但是还需要更进一步的研究来证实这一结果。由于该疾病相对较为少见，且病因多种多样，疾病的严重程度差异较大，移植手术过程多种多样，所以很难设置合适的对照和进行深入的临床对照试验研究。最近的一个Meta分析，把所有类型的肝支持装置都包括进来进行分析，分析发现生物人工肝支持系统对ALF的治疗无显著效果。其他的肝支持系统还包括：血浆置换、血浆灌注、体外肝灌注和门脉内肝细胞输注等。不过迄今为止，所有的这些肝支持系统都还处在实验研究阶段，不推荐用于治疗ALF。研究发现当进行异位或部分肝置换移植手术时，可见到原来部分肝细胞在某些情况下可以恢复其功能，但是这种恢复过程需要数周或数月的时间才可能出现，在这个时间中就需要肝脏的替换装置来维持，也就是说从长远来看，肝支持系统是需要的。
推荐意见：
43.     除临床验证外，当前对肝支持系统尚不推荐使用，其在ALF中的应用前景依然不清楚（Ⅰ，Ⅱ-1）。
述评： 新近，Demetriou 等报道，在一起Ⅲ期多中心临床验证中，应用HepatAssist肝支持系统（使用猪肝细胞），对171例FHF及SFHF（含肝移植后原发性无功能即PNF）进行了治疗生物人工肝（BAL）： 对照组86例，BAL组85例。 统计30日存活率结果发现，全部病例的存活率为： BAL组为71% 而对照组为62%（P=0.26）；除外肝移植（OLT）后PNF病例后： BAL为73%，对照组为59% （P=0.26）；但最终存活率BAL显著高于对照组（P=0.048）。该报道为国际上首次证实OLT以外的方法治疗急性肝衰竭有效。
预后

推荐意见：
44.     当前的预后评分系统均不能充分预测ALF疾病转归和确定肝移植候选资格，故并不推荐全盘应用（Ⅰ，Ⅱ-1）。
述评：终末期肝脏疾病模型评分（MELD）标准主要用于预测拟行肝移植手术的慢性肝脏疾病病人的病死率，ALF是不同于肝硬化的一种病理状态，故当前不推荐MELD作为ALF的预后评分标准。新近，我们将我科收治的重型肝炎（几乎全部为慢性重型肝炎，共385例）进行了有关预后判断的回顾性分析，发现慢性重型肝炎患者可分成以肝坏死为主及以肝失代偿为主两类，其各自预后影响因素不一样，故得出不同预后判断公式。将新公式进行了前瞻性应用分析，结果提示以肝坏死为主和以肝失代偿为主的两类肝衰竭的预测指标确有一定差异，支持本推荐意见。
结语
ALF的处理是对内科医生的临床技术的挑战。对有脑病证据的所有病人，针对特殊的病因进行的治疗和移植时机的考虑必须尽早进行。患者病情进展迅速，因此安排对ALF有经验的专家来处理ALF患者可能会对病人带来更好的临床结局。
总体上来说，国际上ALF从定义、分型到处理等与我国均有一定差异。考虑到病例组成有一定差异，今后应在充分吸取国外长处的同时，加强我国有关研究，并争取更多的发言权，以充分反映占全球绝大多数肝衰竭患者的资料。
（Polson J, Lee WM. AASLD position paper: the management of acute liver failure.
Hepatology, 2005, 41(5):1181-1197.）