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新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用
2014年05月21日09:06来源：
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一、新型口服抗凝药物与华法比较的利弊
表1 与华法林比较NOAC的优势和劣势

欧洲指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC，鉴于上述证据建议推荐下列情况下考虑NOAC：
-不愿或不能接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR
-未经过抗凝治疗的患者
-以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者
二、新型口服抗凝药的药理学特性
NOAC口服后起效快，半衰期短，每日一次或每日两次服药，部分通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。
表2 NOAC的药物代谢动力学特点

尽管与华法林比较，目前所知与NOAC存在相互作用的药物很少，但是仍然需要密切关注合并用药。在中国合并应用中药的患者较多，目前还不清楚哪些中药与NOAC存在相互作用。但是目前文报道影响上述途径的药物有丹参、人参、贯叶连翘（圣约翰草）、黄连素、五味子和银杏等，联合用药需谨慎。进食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，利伐沙班应与餐同服。达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的影响，抑酸药物可能轻微降低其生物利用度，但没有临床意义。
表3 与NOAC合并用药的建议

三、新型口服抗凝药物与凝血检测
服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测。但是在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等。NOAC对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，大约在服药后2-4小时。此外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期差异很大。需要注意的是，明确服药时间与凝血指标的采血时间十分重要。
（1）特异性定量指标
定量评价NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并非常规。INR不适于监测NOAC。蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群的活性，如ECT升高3倍提示出血风险增加。稀释的凝血酶时间（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关。如dTT正常说明达比加群相关的临床抗凝作用存在。但是，遇到急诊手术时，还不清楚安全的dTT界值。显色底物法抗Xa因子活性可测定利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。但是，还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。
（2）对常规凝血指标的影响
达比加群酯：部分活化的凝血酶原时间（aPTT）可以定性评价达比加群的水平和活性，但不同aPTT试剂的敏感性差异很大。对于达比加群150mg每日两次的患者，峰浓度aPTT大约为对照的2倍，给药后12小时aPTT约为对照的1.5倍。因此，如果达比加群谷浓度时aPTT超过正常上限2倍，提示出血风险增加。达比加群对PT或INR的影响很小。
Xa因子抑制剂：不同Xa因子抑制剂对于PT和aPTT的影响变异度极大，尤其是aPTT，还与不同检测试剂有关。利伐沙班剂量依赖性延长PT，相比阿哌沙班对PT的影响较弱。目前临床上常用的检测PT方法为比浊凝固法，与Xa因子抑制剂血药浓度的相关性差，PT延长超过2倍时提示出血风险增加。Neoplastin Plus方法的检验试剂国际敏感度指数（ISI）较高，与利伐沙班血浆浓度相关性好，呈剂量依赖性。而稀释的PT（dPT）或调整PT（mPT）可以定量评价Xa因子抑制剂的抗凝作用。
四、NOAC适应证和剂量推荐
（1）NOAC的适应证
NOAC的3期临床研究均与调整剂量的INR（2-3）进行了非劣效比较，其中达比加群酯和依度沙班的研究有两个剂量组。所有研究均入选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜病房颤，但入选患者的危险评分略有差异，利伐沙班和依度沙班研究中房颤患者的平均评分较高（见表4）。4项研究均证实NOAC至少不劣于华法林。
表4 NOAC在非瓣膜病房颤3期临床研究的主要特征比较

荟萃分析显示，低剂量组NOAC出血发生率更低，但是预防卒中事件较高剂量组稍逊。因此，应该根据患者的特点选择恰当剂量。为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分较高（≥3分）、高龄（≥80岁）、肾功能不全（CrCl：30-50ml/min）、合并用药等。总之，所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等等实际问题。目前欧洲指南建议CHA2DS2-VSc评分1分以上的患者均可选择NOAC。
存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌。
（2）剂量推荐
达比加群酯：150mg，2次/d适用于大部分患者。达比加群酯110mg，2次/d适用于出血风险较高的患者，如：HAS-BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全（CrCl30~50 ml/min）；联用相互作用药物（见表3）。
利伐沙班：建议多数患者适用利伐沙班20mg，1次/d。下列患者可选择利伐沙班15mg,1次/d：高龄、HASBLED评分≥3分、肌酐清除率（Crcl）30~49ml/min的患者；对Ccrl 15~29ml/min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予15mg, 1次/d。
（3）NOAC的选择
NOAC的间接比较结果并不一致，况且这些研究并没有经过统计学矫正，不同研究入选患者的特征差异很大，对照组华法林的INR控制质量也不同。在缺乏头对头研究的情况下，很难对不同NOAC作出推荐。可以依据患者特征、药物耐受性、费用等因素个体化选择药物，如：
-血栓风险极高同时出血风险极低的患者可以选择达比加群150mg，每日两次，或阿哌沙班
-肾功能不全或合并消化系统疾病的患者可优先考虑Ⅹa因子抑制剂。
-伴心肌梗死病史的患者可选择利伐沙班。
-出血危险较高者，可选择达比加群110mg,bid或阿哌沙班。
-卒中二级预防患者可选择Ⅹa因子抑制剂或达比加群150mg，每日两次。
-依从性差的患者，利伐沙班和依度沙班可以每日一次给药。
-常规剂量抗凝治疗无效时，如调华法林（INR2-3），建议给予较高剂量的NOAC。
五、新型口服抗凝治疗的长期管理
（1）治疗前准备
治疗前，先要评估抗凝治疗的风险与获益，对所有患者进行CHADS2或CHA2DS2-VSC评分以及HAS-BLED评分，是否具备抗凝指征及是否可选择NOAC。同时要考虑到合并用药，如患者是否正在服用某些可能具有相互作用的药物，是否能够停用。必要时还要可以考虑合用PPI以减少消化道出血风险。给药前需评价患者的血红蛋白及肝、肾功能。确定使用NOACs后，要向患者充分强调用药依从性的重要性。此外，医生需要为患者制定随访方案，给每个患者发放治疗随诊卡片。
（2）随访
所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访，应该由有经验的医生或在专业门诊进行。每次随访应该收集下列重要信息：
-服药依从性，最好能检查患者带回的药物包装。
-合并用药情况，包括处方、非处方药以及中药。
-血栓栓塞并发症，包括中枢神经系统、外周血管及肺循环。
-询问不良反应，任何可能的不良反应，重点是出血。
-询问出血事件，发生轻微出血的患者不要轻易停药或减量，如较为频繁或影响患者的生活治量，需要个体化处理。
-实验室检测：每年检测1次血红蛋白及肝、肾功能。
随访周期需要根患者服用NOAC的种类、出血风险及肾功能情况确定，如服用达比加群的老年患者可能需要更加严密的监测肾功能。如患者CrCl:30-60ml/min应该每6个月检测一次，CrCl:15-30ml/min的患者每3个月监测一次。发生任何可能影响患者肝脏和肾脏功能的情况时，随时监测。
因半衰期短，NOAC在停药后12-24小时抗凝作用将大大减低，因此患者依从性对抗凝治疗至关重要，以下建议有助于提高患者良好的依从性：
-选择每日给药一次的NOAC比每日两次的依从性更好；
-重视患者和家属教育：宣传页、随访卡、患者俱乐部等形式；
-制定严密随访计划，专业门诊随访；
-考虑患者意见，如希望定期监测INR，可继续华法林；
-采取辅助措施，如短信提醒等；网络药学数据库，由药师参与；
-经过各种方法仍然依从性差的患者，可转换为华法林治疗。
六、不同口服抗凝药物的转换
不同抗凝药物转换过程中需要注意保证抗凝不中断的情况下，尽量减少出血风险。
从华法林转换为NOAC ：停用华法林后监测INR，当INR<2.0时，立即起始NOAC。（注：利伐沙班说明书建议INR<3.0即可给药）
NOAC转换为华法林 ：从NOAC转换为华法林时，两者合用直至INR达到目标范围，需注意：合用期间监测INR的时间应该在下一次NOAC给药之前； NOAC停用24小时后监测INR值来确保华法林达到目标强度；换药后一个月内密切监测以确保INR稳定（至少3次INR在2-3之间）。服用达比加群酯的患者，应该根据肾功能评估给药时间，CrCl≥50ml/min者，停用达比加群酯3天前开始给予华法林，CrCl：30-50 ml/min，停达比加群酯前2天给予华法林，CrCl：15-30 ml/min，停药1天前给予华法林。
NOAC之间转换 ：从一种NOAC转换为另外一种时，下次服药时即可开始服用新NOAC，注意肾功能不全患者可能需要延迟给药。
NOAC与肝素之间的转换 ：从注射用抗凝药物转换为NOAC，普通肝素停药后即可服用NOAC；低分子肝素：下次注射低分子肝素时服用NOAC。从NOAC转换为注射用抗凝药物时，在下次服药时给予注射用抗凝药物。注意慢性肾脏疾病患者NOAC半衰期延长，需延迟给药。
抗血小板药物转换为NOAC ：阿司匹林或者氯吡格雷停药后即可服用NOAC。
七、药物过量或漏服
剂量错误在日常实践中很常见，建议患者使用分药盒，以减少漏服或过量。
漏服 ：漏服后不建议剂量加倍。对于一日一次给药的NOAC，如果距下次服药时间大于12h ，补服一次剂量，如果距下次服药时间不足12h，按下次服药时间服用；对于一日两次给药的NOAC，距下次服药时间大于6h，补服一次，距下次服药时间不足6h，按下次服药时间服用。如患者不确定是否服药：对于一日一次给药和的NOAC，服用当日剂量，次日按原计划服用；对于一日两次给药的NOAC，按下次服药时间给药。
过量 ：如患者误服双倍剂量，一日一次给药的NOAC，次日正常服用；对于一日两次给药的NOAC，跳过当日第二次剂量，次日按原剂量服用。药物过量时，应该根据剂量给予相应的处理，可能需要住院监测或者采取紧急措施。药物过量会导致患者出血风险增加。处理原则首先要评估是否有出血。
-服药后短期内可给予口服活性炭（常规剂量为30g-50g）以减少吸收。
-可疑过量时，可考虑检测有关的凝血指标。
-目前没有针对NOAC的特异性拮抗剂。NOAC半衰期较短，没有出血的患者，可严密观察。
-如需要逆转抗凝作用或者某些患者药物代谢较慢（肾功能不全），处理方法参见9。
八、出血并发症的处理
NOAC半衰期短，停药后12-24小时抗凝作用基本消失。因此，要了解患者最后一次服药的时间和剂量，以及可能存在的影响药物代谢动力学的因素，如肾脏功能、合并用药等。

图1 出血的处理流程
九、肾功能不全患者NOAC的剂量推荐

十、择期手术术前NOAC停药时间
通常，术后止血充分可6-8小时后重新开始服药。但是，术后48-72小时内需要根据患者的出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最佳时间。

十一、经导管射频消融
对于需要进行射频消融手术的患者，可于术前12～24小时停用NOAC，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOAC。
十二、急诊外科
对于行急诊手术的患者，应停用NOAC，如果手术可以推迟，至少在末次给药12h（最好为24h）后进行手术；如果手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性。
十三、冠心病合并房颤患者的长期抗栓治疗

图2 冠心病合并房颤患者的长期抗栓治疗
*首选氯吡格雷；**首选华法林（INR2-2.5）
十四、房颤复律治疗
目前尚无接受NOAC治疗的房颤患者进行复律的前瞻性研究数据。3期临床研究亚组分析提示：NOAC与华法林相比，联合经食道超声（TEE）的复律治疗患者两组卒中风险无差异。如果患者服用NOAC依从性好，复律是安全可靠的，否则可考虑术前TEE。房颤患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗，复律后至少治疗4周。
小 结
新型口服抗凝药物（NOAC）克服了华法林的很多缺点，近期大规模临床研究证实其在非瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益比。但是，新型口服抗凝药物仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行了评价，瓣膜病房颤没有证据，在非瓣膜病房颤治疗中还有一些临床问题尚未明确。临床医生需要掌握这些药物的药理学特点以及特殊情况下的处理，才能保证在临床实践中合理使用。