降压达标及全面靶器官保护——降压治疗临床获益的来源.doc

降压达标及全面靶器官保护——降压治疗临床获益的来源 复旦大学附属华山医院     李勇
    降压达标是抗高血压治疗获益的基础
     高血压及相关疾病是导致患者死亡的最常见病因,血压与心血管疾病危险性之间的关系持续存在,并独立于其他危险因素。高血压治疗的主要目的是最大程度地降低心血管疾病发病和死亡危险。循证医学证实,抗高血压治疗的获益主要取决于血压下降,有效控制血压可使冠心病、心力衰竭(心衰)和卒中发生率分别降低20%~25%、50%以上及35%~45%。因此,有效降压是抗高血压治疗的关键,更是心脑血管疾病防治的基础。
     一项荟萃分析表明,目前常用降压药物如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等在常规推荐治疗剂量下,降压幅度基本相似,但ARB在降低收缩压方面似乎略胜一筹。
    降压药物联合治疗是降压达标的重要策略
     中国、美国及欧洲的高血压诊疗指南均强调,大部分患者需使用≥2种降压药物以达到目标血压。《2007版欧洲高血压学会(ESH)/欧洲心脏病学会(ESC)高血压治疗指南》指出,对于血压明显升高、存在高危或极高危心血管风险、单药治疗血压控制不理想及需强化降压的患者,可先给予小剂量二联降压治疗。若患者血压控制不理想,可将药物剂量增至足量,或小剂量添加第3种药物,直至应用足量二联或三联治疗以达到降压目标
     厄贝沙坦/氢氯噻嗪(HCTZ)起始治疗重度高血压患者研究(RAPiHD研究)旨在比较起始治疗采用厄贝沙坦150 mg/HCTZ 12.5 mg(第1周剂量增至300 mg/25 mg)与厄贝沙坦150 mg (第1周剂量增至 300 mg)单药治疗重度高血压患者的疗效、安全性及耐受性。随访7周后发现,联合治疗与单药相比,能更有效降压,可在7周内使37.8%的重度高血压患者血压达标(<140/90 mmHg),为重度高血压患者带来更多益处(图1)。另有研究(INCLUSIVE研究)表明,HCTZ单药治疗血压控制不理想的高血压患者接受厄贝沙坦300 mg/HCTZ 25 mg治疗后77%的患者收缩压(SBP)达标,83%舒张压(DBP)达标,69%SBP和DBP同时达标。此外,56%和63%的高血压伴2型糖尿病患者可分别达到目标SBP和 DBP。
    靶器官保护是抗高血压治疗获益的关键
     血压升高虽伴随整个高血压自然病程,但心、脑、肾等靶器官损害会造成更为严重甚至致命的后果。大量研究结果表明,ARB在强效降压之外,可对靶器官进行全面保护。
     ARB减少尿微量白蛋白(MAU) 大量证据表明,MAU与心血管终点事件的发生相关,MAU升高可显著增高心脑血管事件及心衰发生风险。IRMA2(厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病)研究入选590例高血压伴2型糖尿病和MAU的患者,经厄贝沙坦300 mg/d治疗24个月后,1/3治疗组患者的尿白蛋白排泄率可恢复正常,且患者从MAU进展到显性蛋白尿的危险性下降70%,证实了ARB对肾脏的保护作用。
     ARB逆转左室肥厚 左室肥厚作为心脏重构的指标,可能是左室射血分数正常的心衰(HFNEF)发生的原因。合并左室肥厚的患者与不合并左室肥厚的患者相比,其心血管事件发生率显著升高。反之,当左室肥厚消退时,患者预后状况可显著改善。SILVHIA(比较厄贝沙坦及阿替洛尔治疗瑞典人群中高血压伴左室肥厚患者)研究结果显示,对于舒张功能不全的左室肥厚患者,厄贝沙坦组与阿替洛尔组在治疗48周后降压幅度相似,但厄贝沙坦能逆转左室肥厚,显著降低心血管事件发生率。2003年发表的一项荟萃分析还显示,与其他多种降压药相比,ARB能最大幅度地减少左室质量(图3)。
     ARB减少房颤复发 约2/3的房颤患者既往有高血压史,高血压对于老年房颤患者而言是主要的发病原因。马德里(Madrid)等人于2002年发表在《循环》(Circulation)杂志上的一项研究显示,厄贝沙坦联合胺碘酮治疗与胺碘酮单药相比,可显著降低持续性房颤患者的房颤复发率(图4)。研究者认为,厄贝沙坦并非通过降压来减少房颤复发,其可能的机制在于厄贝沙坦可预防心房电重构及结构重构,改善血流动力学以及减少心房扩大和凋亡。此后,Madrid等又在血压正常的孤立性房颤患者中进行了厄贝沙坦剂量效应研究,结果显示,与接受胺碘酮单药或胺碘酮联合厄贝沙坦150 mg/d治疗的患者相比,胺碘酮联合厄贝沙坦300 mg/d治疗组患者的房颤无复发率显著升高,3组分别为52%、65%和77%,该研究结果再次验证了厄贝沙坦降压外心房保护作用。此外,其他涉及ARB的研究(如CHARM、LIFE、Val-HeFT及VALUE研究)也证实,ARB与其他降压药或安慰剂相比,可显著减少房颤发生。
    RAS激活是高血压病程的中心环节
     降压药物的益处,主要来源于血压降低本身。数项研究(AASK、LIFE、MOSE及ASCOT研究)的新证据表明,在血压控制相同或相近的情况下,患者临床获益会因降压药物不同而有差异,且使用肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂(ACEI和ARB)者获益可能更多。
     在高血压病程中,长期过度的RAS激活,尤其是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的增加是发生致死及致残性临床转归终点事件的中心环节。即使血压控制良好,存在RAS活性增高的高血压患者与RAS活性正常或低下者相比,心肌梗死和卒中发生风险显著升高5~10倍。
     ARB通过与血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1受体)结合,可阻断AngⅡ的缩血管作用,抑制RAS活性,从而发挥降压作用(图2),且其耐受性好、不良反应少见。基于ARB在高血压治疗中的大量循证医学证据,《2007版ESH/ESC高血压治疗指南》扩大了ARB的适应证,对于心衰、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量白蛋白尿、左室肥厚、房颤、代谢综合征和ACEI所致咳嗽的患者都推荐应用ARB治疗。
    新的挑战
     近期, HFNEF治疗领域最大的临床研究——I-PRESERVE(厄贝沙坦治疗HFNEF)研究无疑是心脏病学界关注的焦点之一。由于基础治疗及脱落率等因素的影响,该研究未能证实在β受体阻滞剂、ACEI等基础上加用厄贝沙坦,可降低主要终点及次要终点发生风险,使得有效治疗HFNEF的手段仍扑朔迷离。迄今为止,尚无能有效治疗HFNEF并改善其长期预后的药物或方法。因此,I-PRESERVE研究的积极意义在于,对目前HFNEF的病理生理机制及干预理论提出了新挑战,使临床医师对心衰,尤其是不伴左室射血分数降低的心衰有了更深的认知和思考。在临床实践中,应进一步强调控制高血压等危险因素的重要性。根据中国、美国和欧洲颁布的《成人慢性心衰诊疗指南》的Ⅰ类推荐,控制HFNEF患者收缩期和舒张期高血压是目前最切实可行的方法。
     ARB在高血压治疗中积累了大量循证医学证据,其有效降压及全面靶器官保护的双重疗效是毋庸置疑的。作为重要的降压药物,ARB将在今后的高血压及相关疾病治疗中扮演重要角色。

图1 厄贝沙坦联合氢氯噻嗪降压效果优于厄贝沙坦单药

图2 ARB的作用机制

图3 ARB逆转左室肥厚疗效优于其他降压药

图4 厄贝沙坦减少持续性房颤复发