急性缺血性卒中短暂性脑缺血发作的早期抗血小板治疗.doc

急性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的早期抗血小板治疗

   除早期再通外，抗血小板药物是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）早期治疗中唯一具有循证医学证据的治疗手段。而非心源性短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)后尽早抗血小板治疗实际上是早期二级预防的重要手段，对于防止卒中再发和其他血管事件有重要意义。本文回顾国际有关临床研究，结合国内外指南阐述缺血性卒中/TIA的早期抗血小板治疗。

1 AIS的早期抗血小板治疗
1.1 阿司匹林：AIS抗血小板治疗的基石
阿司匹林通过不可逆抑制血小板环氧化酶而达到抗血小板聚集的作用。1997年同步发表的两个大规模随机对照研究，即IST（International Stroke Trial）[1]和CAST（Chinese Acute Stroke Trial，双盲）[2]，确认了阿司匹林治疗AIS的有效性和安全性。这两项研究共纳入发病48h内的AIS患者近4万名，CAST使用阿司匹林剂量为160mg/d，连续28d，IST为325mg/d，连续14d。研究发现，阿司匹林可以明显减少AIS患者早期卒中复发和死亡，奠定了阿司匹林治疗AIS的基石。因此，国内外所有指南一致推荐对于非溶栓的急性缺血性卒中患者，应在发病后48h内尽早使用阿司匹林；而接受溶栓的病人，为避免严重出血风险，应该在溶栓后24h开始使用阿司匹林[3-6]。
IST和CAST研究均包括房颤在内的心源性脑栓塞（cardiac embolism, CE）患者，同时一项比较CE急性期抗凝与阿司匹林的对照研究[7]以及CE急性期干预的荟萃分析[8]均显示抗凝治疗不优于阿司匹林甚至不优于安慰剂。因此，CE患者的急性期应使用阿司匹林而非口服抗凝剂（oral anticoagulant, OAC）。 
1.2 急性缺血性卒中替代阿司匹林的治疗
尽管阿司匹林在AIS治疗中的奠基石地位，但其净效益并不理想，也不明显减少致残率。同时少数病人可因阿司匹林过敏或不耐受而无法使用阿司匹林。因此国内外一直在探索阿司匹林之外的抗血小板药物或抗血小板治疗方案。
1.2.1 糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂：希望渺茫
作为血小板激活的最后通道阻断，糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂具有更强的抗血小板活性，其在急性冠脉综合征的疗效得到肯定，AIS的II期临床也提示阿昔单抗的应用似乎安全可行。然而其III期临床研究显示与安慰剂相比，阿昔单抗显著增加严重颅内出血转换（3.6% Vs 1%），其风险超过获益[9]。2010年发表的关于替罗非班治疗AIS的小规模双盲随机对照研究（150例）也未发现另一个糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班优于阿司匹林的结果[10]。目前看来糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂用于AIS的前途渺茫，不能作为AIS的治疗手段。
1.2.2 阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂、氯吡格雷：值得期待，证据尚不充分
虽然缺乏在急性期应用的明确证据，基于其在缺血性卒中/TIA二级预防中优于阿司匹林单用的证据[3, 11]，阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂、氯吡格雷（血小板ADP受体拮抗剂）在欧美国家AIS中的应用相当普遍[12]。2010年德国一项随机开放盲法评估终点的研究为早期使用阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂添加了新证据。该研究纳入543例AIS患者，随机分为阿司匹林100mg/d和阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂组，7天后两组均使用阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂作为二级预防用药。结果发现，两组间良好预后率（改良Rankin评分，modified Rankin scale，mRS 0-1）基本一致（56.4% Vs 52.4%），其安全性终点无差异。研究者认为阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂治疗AIS患者至少与阿司匹林单用同样安全有效[13]。
迄今为止，尚无直接比较氯吡格雷与阿司匹林在AIS的随机对照研究。氯吡格雷的药效动力学资料显示常规剂量（75mg/d）抑制血小板聚集的作用需7d才能达到高峰，而负荷剂量氯吡格雷（首次300mg，以后75mg/d）在3 h内即可达到抗血小板活性高峰[14-16]。心脏有关研究也显示临床使用负荷剂量氯吡格雷的必要性。因此，我们假设早期应用负荷剂量氯吡格雷可通过早期减少卒中进展或卒中复发，从而达到更优治疗AIS的目的。我们的预研究结果显示，与常规剂量相比，负荷剂量氯吡格雷安全，而且有降低非心源性缺血性卒中早期恶化或进展（13.89% Vs 31.43%）以及3个月时死亡或依赖率的趋势（25% Vs 38.71%）。但因样本量仅71例，未达到统计学差异[17]。目前正式的CLASS-CHINA研究（Clopidogrel of Loading Dosage to Treat Acute Ischemic Stroke in China）已完成300例入选和数据库锁定，正在进行中期数据分析。
2010年PRoFESS研究（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes）的缺血性小卒中早期抗血小板的亚组分析结果发表。研究结果表明阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂与单用氯吡格雷对轻微急性缺血性卒中的效益、安全性均无显著差异，两种疗法均具有临床实用性[18]。虽然该研究发现两组30d，90d均未发生颅内出血，大出血比例很低，早期复发率的比例也似乎较CAST和IST为低，死亡率则更低，但本研究入选的是轻微卒中病人，与CAST和IST研究的基线不一，所以该亚组分析不能得出两者是否优于阿司匹林的结论。
因此，阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂、氯吡格雷用于AIS尚缺乏优于阿司匹林单用的证据，但值得期待和进一步研究。而氯吡格雷可视为阿司匹林过敏时的替代选择。2007年美国成人缺血性卒中早期干预指南特别推荐对氯吡格雷的使用开展研究[4]。
1.2.3 西洛他唑：证据支持可替代阿司匹林的抗血小板药物
西洛他唑，一种磷酸二酯酶-3抑制剂，具有抗血小板聚集和扩血管活性的药物。三个研究已经基本确定西洛他唑在缺血性卒中/TIA二级预防中优于阿司匹林/或安慰剂的证据[19]。新近发布了西洛他唑治疗AIS的多中心双盲随机对照结果[20]。该研究共纳入发病48h内的231例西洛他唑组和227例阿司匹林组患者。研究发现两组之间主要终点（mRS 0-2分）发生率一致（75.9% Vs 753%），安全性终点两组间也无差异。相比EARLY研究，西洛他唑的这一研究结果临床意义更大：双盲研究，证据级别更高；不含阿司匹林，可以用于阿司匹林过敏患者。只是其研究样本量尚不够大，尚需要更多证据验证。
1.2.4 其他：缺乏证据或有待进一步研究的抗血小板治疗
阿司匹林联合氯吡格雷作为一般AIS患者的抗血小板治疗的有效性尚未见报到。但基于安全性考虑，对于一般AIS患者，所有指南并不推荐二者的联合使用[3-5]。
作为选择性血栓烷A2合成酶抑制剂的奥扎格雷具有抗血小板聚集的作用，且在日本和国内一些地区的AIS治疗中应用相对较多。但事实上奥扎格雷的研究证据相对缺乏，也未被美国、欧洲和中国指南认可[3-5]。
众多中药有一定的抗血小板活性，且在国内广泛应用。但迄今为止，尚无真正意义上用中药代替阿司匹林获益或与现有抗血小板药物合用额外获益的研究证据[21]。

2 TIA的早期抗血小板或抗凝治疗
 TIA的病因学包括心源性和非心源性两大类，其早期抗栓实际上就是二级预防措施，应遵循二级预防原则[22]。简言之，对于心源性TIA，应给予OAC而非抗血小板药物（包括阿司匹林联合氯吡格雷）。对于需要使用OAC，但是不耐受或不愿意使用者，应使用阿司匹林[3-5]，或在充分考虑栓塞风险/出血风险基础上，在充分知情同意条件下，可考虑氯吡格雷联合阿司匹林代替阿司匹林单用，并采取减少严重出血风险的措施[3, 11, 23-24]。而对于非心源性TIA则推荐抗血小板药物，包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂均是可考虑的首选，而明确反对阿司匹林和氯吡格雷的联合方案作为非心源性TIA的长期二级预防手段[3. 11, 19]。

3 小卒中/TIA后早期短期阿司匹林联合氯吡格雷：蓄势待发，等待最后证据
3.1 尽早干预小卒中/TIA的意义
小卒中/TIA具有小问题、大麻烦的特点，其具有较高的早期卒中复发率。研究资料显示小卒中/TIA患者7d内卒中发生率可高达7-10%[25]。早期表现为小卒中的患者，可能在随后的短时间内演变成严重致残性卒中，据文献报道缺血性卒中的早期恶化率可高达1/3或更高[17]。因此尽早对小卒中/TIA患者进行风险分层和有效干预可有效防止早期复发和恶化。
2007年一项1052例的研究显示，对于确诊TIA或可能TIA患者均立即接受早期干预措施，将其预期的90d卒中风险5.96%显著降低至1.24%[26]。另一项前瞻性序贯对照的EXPRESS（Early use of Existing Preventive Strategies for Stroke）研究纳入591位小卒中/TIA门诊患者，分别按延迟治疗（平均开始干预时间20d）和立即治疗（平均开始干预时间1d）分为2组，结果发现立即治疗组90d卒中发生风险下降5倍（延迟治疗10.3%，立即治疗2.1%），明显减少住院费用、住院天数和6个月致残和死亡[27, 28]。
3.2   TIA/小卒中联合阿司匹林和氯吡格雷的初步证据
虽然二级预防的MATCH（Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke）研究显示联合阿司匹林和氯吡格雷显著增加包括颅内出血在内的严重出血风险。但其亚组分析发现其出血风险的增加发生在联合用药三个月之后，而入选时间<1周的亚组有优于>1月亚组的趋势[29]。因而带来新的假设：即对于缺血性卒中或TIA患者，如果其出血风险较小（例如小卒中），早期而短时程的联合阿司匹林和氯吡格雷有进一步提高疗效而不增加出血风险的可能性。
上述的EXPRESS研究中立即干预组明显优于延迟干预组的另一个可能的原因是立即干预组有49%的患者使用了阿司匹林和氯吡格雷的联合使用，而延迟干预组仅10%[27, 28]。2009年发表的FASTER研究是一项以TIA或小卒中（NIHSS≤3分）为对象的双盲随机预研究，入联合用药组198例和单用阿司匹林组194例。结果发现，与阿司匹林单用相比，阿司匹林和氯吡格雷的联合使用虽然稍微增加症状性出血风险3% vs 0%,P 0.03),但降低卒中绝对风险3.8%（相对风险0.7,95% CI 0.3-1.2，P 0.19）[30]。研究者认为效益超过风险，值得进一步研究。基于此小样本预研究，加拿大2010年更新的指南给出了对小卒中/TIA而且出血风险不高的患者联合使用阿司匹林和氯吡格雷一个月可能优于阿司匹林单用的新推荐，但其推荐和证据级别均较低（Ⅱb类推荐；C级证据）[19]。另一项PROBE设计的CLAIR（Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis）研究纳入NIHSS<8、发病<7d的症状性颅内动脉狭窄伴有微栓子的患者98例，发现联合氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（75mg/d）7d与阿司匹林单用相比可明显减少微栓子的发生[31]。与另外一项类似的CARESS（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis）研究（纳入标准为发病后3个月内，非早期干预研究）[32]的荟萃分析发现6例卒中复发均发生在单用阿司匹林组，而联合用药组无1例发生卒中复发（P =0.03）[31]。为TIA/小卒中患者联合使用阿司匹林和氯吡格雷增添了新证据。
虽有上述初步证据支持和加拿大指南的推荐，但应该看到，联合阿司匹林和氯吡格雷作为小卒中/TIA早期短期应用的证据级别不够，且限于出血风险不高的人群短期使用（1周-1月）。国际POINT（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke）研究和中国CHANCE（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events）研究结果发表将针对这一问题给出最后明确的答案[19]。而对于非小卒中/TIA的中到重度卒中患者，无证据提示联合阿司匹林和氯吡格雷的益处，而上述研究中出血风险的增加提示该类患者联合使用阿司匹林和氯吡格雷的潜在危害，不能推荐在临床常规使用。