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药物治疗房颤的近代处理原则
 1 、 心房颤动的分类
根据 ACC/AHA/ESC 指南分类如下：
    阵发性房颤：发作会自动停止，一般持续在一天以内，但有时持续至 7 天。
    持续性房颤：发作持续在 7 天以上，须要药物或电复律停止其发作。
    永久性房颤：长期持续发作，多次欲终止其发作，但常失败。
    上述房颤是按发作的时期来判定的。如果患者多次发生阵发性或持续性的则属于复发型房颤，即复发型阵发性房颤、复发型持久性房颤。但此种发作应区别于心脏手术，心肌梗死，肺栓塞，心肌炎，甲亢等病因所致。
2 、 房颤的病理生理简介 
    房颤的病理生理并不十分清楚，还不能用一种单一机制来解释。下面的简图说明房颤可以是单个异位波动的折返，也可能是多个折返而致房颤的持续机制。
    房颤的发生机制   图1 略
    心房的重构，包括电重构、结构重构、收缩性重构，是目前认识的重要的病理生理变化。 Wijffels 等首先提出电重构是房颤持续的原因，即房颤诱发房颤（ AF begets AF ），其关键点是快速搏动使有效不应期缩短，不应期缩短使波长更短，折返环更小，更多的心房折返波使折返环持续存在，使房颤持续存在。但近来提出了一个新的认识，即进入心房的大静脉尤其是肺静脉，是诱发房颤的病灶所在，使房颤多个折返环理论受到挑战。但理解房颤的发生及房颤的持续更重要的是对调节因素的全面认识，这对控制房颤是至关重要的。举例来说，快速心房调博使心房不应期缩短而诱发房颤，继续快速起博心房其对不应期的影响却又消失。即使起博频率减慢，房颤也继续存在。这是因为心房发生了钙超载，设想此时异博定应该是首选的。改变交感神经及迷走神经的张力是维持房颤的重要机制。应用 ACEI 和 ARB 减少心肌纤维化，控制心衰，以减少诱发心律失常的病原，也应该是控制房颤的重要环节。
3 、 流行病学 
    房颤是心内科常见的心律失常之一，最近（ 2001 年 ）美加利福尼亚对 189 万人群调查：房颤的发病率为 1％ ，< 50 岁为 0.1％ ，≥ 80 岁为 9％ 。男女之比为： 1.1 ： 0.8 。高加索人族及美国非洲族为 2.2:1.5 。全美估计有患者 230 万。 2050 年估计为 560 万人， 80 岁以上占 50％ 。 Framingham 研究认为 55-64 岁每年男性房颤发生率为 3 ‰，女性为 2 ‰。房颤也见于高血压病，冠心病，瓣膜病及先心病。
    房颤易于发生血栓性疾病。非瓣膜病房颤比窦律患者血栓危险性高五倍，房颤可以引起收缩力下降及引起心动过速型心肌病，多发生在炎症患者和特异性体质及酗酒者。
4 、 抗凝治疗
    房颤发生缺血性中风的发生率为 5-10％ ，若算上轻度中风则发生率更高。年轻患者，无器质性心脏病的每年房颤脑中风发病率为 0.5％ ，而之前已有脑中风史者年发生率为 12％ 。
应用抗凝药物防止脑中风要与临床相结合，判断抗凝的益处及抗凝带来的并发症。脑中风的易患因素有：年龄，性别，高血压，缺血性或风湿性心脏病，瓣膜置换术后，心力衰竭，脑中风史（包括短暂脑缺血发作史），糖尿病，甲亢等，其他如性激素替代治疗，吸烟，酗酒等可能也是其诱发因素。
表1 年龄及有无其他危险因素与房颤发病率的关系
Age Category
Risk category
Event rate,％(95％ CI)
Placebo
Warfarin
<65yrs
No RFs
1.0(0.3-3.1)
1.0(0.3-3.0)

1 or more RFs
4.9(3.0-8.1)
1.7(0.8-3.9)
65-75yrs
No RFs
4.3(2.7-7.7)
1.1(0.4-2.8)

1 or more RFs
5.7(3.9-8.3)
1.7(0.9-3.4)
脑卒中
7
0.4％
1.7(0.5-5.2)
左房 AFL
74
3.9％
1.2(0.3-5.0)
RFs: history of hypertension, diabetes, previous stroke or TIA.
4.1 关于抗凝治疗的临床试验 
    有两个重要不同的处理原则 
        其一是长期应用抗凝治疗预防中风
        其二是在药物或电复律时应用抗凝治疗
    长期应用抗凝治疗预防中风已发表的有五个重要的临床研究 ： Boston(BAATAF) ， Canadian(CAFA) ， SPINAF ， SPAF ， Copenhagan(AFASAK) ， 其 INR 为 1.2-2.5 至 2.8-4.2 。汇总以上五个试验，未用抗凝治疗患者中风发生率为 4.5％/ 年，而应用华法令者为 1.4％/ 年（ RRR = 68％ ）。华法令组严重颅内出血率为 1.3％/ 年，对照组为 1％/ 年。之后， EAFT （欧洲）作了二级预防，对三个月内有中风及轻度脑缺血史病人分组应用华法令，阿司匹林及安慰剂。安慰剂组再发率为 12％ ，华法令减少 66％ （ RRR ），严重出血率为 21％/ 年，比较风险和受益仍认为华法令的应用有很好的益处。直接比较华法令和阿司匹林的实验是 AFASAK ， AFASAK- Ⅱ ， EAFT ， SPAF- Ⅱ等，汇总后认为华法令优于阿司匹林， RRR 为 36％ 。
    华法令出血常见于老年人，临床上应用的 INR 波动很大。 INR ≥ 5.0 出血较多，而 INR < 2.0 可能无效。通常 INR 为 2.0-3.0 。靶目标为 3.5 。
    近年来，另一种抗凝剂 Ximelagatran （ Exanta ） 问世，它是口服剂型，可抑制凝血酶，抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，一经口服后数小时内达到完全抗凝。 SPORTIF- Ⅱ及 SPORTIF- Ⅲ用不同剂量对比其与华法令的疗效。华法令组出血率为 2.3％/ 年，用药组为 1.6％/ 年， P = 0.10 。而血液的丙氨酸转氨酶在用药组明显增高。上述研究只能说除华法令外可以使用 Ximelagatran ，其长期应用对肝酶的影响还不清，其最大优点是不用测定 INR 。
    房颤患者约有 20％ 有华法令的相对或绝对禁忌症。根据 AFFIRM 及 RACE 试验，无论哪个方案，不用华法令或 INR 未达标，都有很高的脑中风发生率，因此需要服用抗凝剂。近年来，应用阿司匹林加氯吡格雷预防脑中风，还没有关于良好疗效和安全性的报告。
4.2 非药物抗凝治疗 
    高危患者有的不能用华法令，而且有相当一部分患者血栓来源于左心耳。因此， ACC/AHA 指南指出二尖瓣手术时，切除左心耳以减少术后血栓栓塞症。另一种技术是经皮到左心房，植入使左心耳和左房分离的装置，但目前尚处于试验阶段未能推广于临床。
4.3 关于指南的评价 
    指南用药也应根据危险因素的程度选择药物。为了方便快捷，可采用 CHADS 2 系列计分（见表2）。 0 为低危组，无需抗凝治疗。积分为 1-2 分为中度危险组，应用华法令或阿司匹林由医生选择。 3 以上应应用华法令治疗使 INR 在 2-3 之间。但自从 RACE ， SPORTIF- Ⅲ发表后，对上述意见还要结合当前结论来考虑。例如，药物控制节律者，仍不能免除抗凝治疗，无禁忌症用华法令或用 Ximelagatran 。
表2 非瓣膜性房颤中风危险分层--- CHADS 2 计分
Risk factors
Score
C
Recent congestive heart failure
1
H
Hypertension
1
A
Age ≥ 75 yrs
1
D
Diabetes
1
S 2
History of stroke/transient ischemic attack
2
    中风发病率与 CHADS 2 计分的关系 图 2 略
5 、 各型房颤的处理策略 
    首次阵发性房颤。无需应用特殊抗心律失常药物。通常，这类房颤属于孤立性阵发性房颤，首次发作后数月甚至数年也不再发作，图3中列举的各种方法均可防止它再发。
    首次发作的持续性房颤。此型有别于阵发性房颤，应行复律治疗。用电复律或抗心律失常药物治疗，其他方法也可应用。一旦转复应停用抗心律失常药物。在随访中，如果再发房颤，应选用心率控制方法。 AFFIRM 试验中，三分之二都属于此类病人。
    首次阵发性房颤的处理策略 图3略
    首次发作的持续性房颤： 没有症状或症状不明显时，可选择心率控制；或首选节律控制，原发病治疗（ ACEI/ARB ， β -Blocker ， Statin ）（图 4 略）
    复发性的阵发性房颤,两种处理策略都可考虑。适合做节律控制的条件: Age < 65y, Female ， CHF ， Highly symptomatic ， Absence of Hypertension 。（图 5 略）
    图6为复发性持续性房颤，为 AFFIRM 试验中的重要类型。应首先考虑心室率控制。如控制后患者无不适症状，无不良药物反应，心率控制可继续。若症状还未缓解可考虑节律控制，或房室结消融加心脏起博行心室率控制。后者在病人不能忍受抗心律失产药物时应用。如果患者已属于永久型房颤应用心室率控制，药物或应用消融房室结加安装起搏器方法。 适合心率控制的因素有： Failure of AAD，male Gender，Hypertension，CHD，No CHF。 （图6略）
6、节律纠正及心率控制
    评价节律纠正和心率控制孰是孰非有以下五个临床试验 ： PIAF ， PAF2 ， AFFIRM ， RACE ， STAF 。
    从历史的角度来看，节律控制要优先。因为临床上相信节律控制可以改善血液动力学功能并减少栓塞并发症，但这必须长期服用抗心律失常药物，而且有 50％ 的病例要复发房颤。由于并发症较多甚至猝死，非药物纠正房颤、治疗房颤措施得以发展。由于抗心律失常药物的副作用，口服抗凝药物的安全使用，人们更加注意控制心室率。
    AFFIRM 试验包括 4060 阵发性及持续性房颤患者，一组为应用药物或消融的节律纠正组，另一组为应用药物控制心率组。患者均> 65 岁，无抗凝禁忌症，其中高血压 71％ ，冠心病 38％ ， 13％ 无器质性心脏病，所有病人均用抗凝剂。节律纠正组在三个月后停用华法令。在 3.5 年的随访中，心率控制组病死率为 21.3％ ，节律纠正组为 23.8％ 。各组均有较多的脑中风病例，主要原因为未服用华法令或未达标者。心率控制组比心律纠正组有较低的住院率。
    RACE 试验者有 522 例，平均年龄 65 岁，反复发作持续性房颤。心率控制组应用 β - 阻滞剂，钙拮抗剂 ，房室结消融术来控制心室率。节律纠正组应用索他洛尔，氟卡尼，普罗帕酮，也可用其他药物或电复律。随访 2.3 年，将心血管病因死亡，起搏器植入，严重的抗心律失常药物的副作用作为终点事件，心率控制组为 17.2％ ，节律纠正组为 22.6％ ，危险度比为 0.07 ，两组间的病死率无差别。
上述试验不支持节律纠正优于心率控制，但心率控制要服用抗凝药。
    但并不是说，所有病人都据此治疗。还应该遵循个体化原则治疗房颤。例如有心力衰竭的房颤和年轻反复发作的房颤处理是不同的。< 65 岁病人有过心力衰竭病史，节律纠正应是首选。
6.1 节律纠正
    一旦决定复律，用电转复还是药物转复应认真选择。心房快速起博对房速和房扑有效对房颤无效。故电转复指电休克方法。
    经胸壁电转复的成功率为 75-93％ 。与房颤持续时间，胸壁阻抗及其左房大小有关。复律后维持窦律两周的属复律成功。要注意复律后血栓易在 10 天内形成而心房的有效收缩要到数周后开始，因而建议复律前三周及复律后四周应用华法令， INR 在 2-3 。若复律前经食道超声未发现心房内血栓或云雾状高密度影，抗凝时间可缩短。
    电复律前如食道超声未见异常，可立即静脉应用肝素，建议用低分子肝素，同时应用华法令，在 INR 为 2-3 时停用肝素，而华法令继续应用 4 周。 4 周后无房颤复发，无血栓危险，可停用华法令。
6.2 药物复律
    抗心律失常药物是复律的最主要治疗。当今药物尚无特殊疗效及可靠的安全性。电复律转律后两周易于复发房颤。奎尼丁转律后一年的复发率为 75％ 。在维持窦律时医生要注意抗心律失常药物的应用。要分清病人的症状是房颤所致还是药物副作用或非心脏事件。
图7 维持窦律的抗心律失常药物选择策略
    表3示不同病情下药物的选择，显示其常见的副作用。其中胺碘酮最有效，复发率在30-40％，但与很多药物有交叉影响，如：华法令， β - 阻滞剂，地高辛等，是其缺点。在Ⅲ类抗心律失常药物中，索他洛尔再发率是50％，其优点是即使房颤再发，心率也有所控制，因此复发时也没有不适感。如应用普罗帕酮，氟卡尼等复律时应合并应用 β - 阻滞剂，钙拮抗剂，地高辛等，因其复律时总会伴有房扑，心室率可极快。器质性心脏病者不宜应用普罗帕酮，氟卡尼，索他洛尔，但胺碘 酮可以使用，但要注意副作用。如果病人没有症状也没有明确心脏病证据，可以转而应用心率控制策略。在院外，用抗心律失常药物复律应先选用胺碘酮，而且用于无器质性心脏病者。

    Dronedarone（SR-33598）：此药为无碘的胺碘酮类似物。抑制Na，K，Ca电流，其抑制心房、窦房结的由乙酰胆碱激活的K通道尤其强烈，也抑制较之缓慢的整流K内流更强的快速延迟整流K，并且还抑制L型钙通道。Dronedarone阻断 α、β肾上腺素能受体，但不同于胺碘酮，其对甲状腺受体并无影响。在动物实验中，此药较之胺碘酮更有效地抑制动物缺血及再灌注损伤模型中发生的心律失常。一组DAFNE临床研究，800mg/d可安全预防房颤复律后的窦律巩固，但在心衰病例中，ANDROMEDA研究，却因增加死亡危险既终止试验。一些临床比较两药的研究正在进行，有待结果的发表。
表 3 维持窦律常用药物的剂量及副作用
Drug
IV 负荷量
IV维持量
oral维持量
副作用
Digoxin
0.5mg,then
0.25mg/q6h
Total 1.5mg
0.0625-
0.25mg/d
0.125-0.375mg/d
Bradycardia,
Heart block,
digitalis intoxication
Verapamil
0.075-0.15mg/kg
N/A
80-480mg/d
Hypotension,bradycardi
aheart block,
depressed LV function,
Flushing,
Constipation,edema,
increased digoxin levels
Metoprolol
2.5-5mg
Q5min
up to 15mg
N/A
25-100mg
BID
Bradycardia,
hypotension
heart block
asthma
Diltiazem
0.25mg/kg
5-15mg/h
120-480mg/d
Hypotension, bradycardia,heart block, depressed LV function, Flushing,
Constipation,edema,
Propranolol
0.15mg/kg
N/A
80-240mg/d
同 Metoprolol
Esmolol
0.5mg/kg
0.05-0.2mg/kg/h
N/A
同 metoprolol
Nadolol
N/A
N/A
20-160mg/d
同 metoprolol
Atenolol
N/A
N/A
50-150mg/d
同 metoprolol
Acebutolol
N/A
N/A
100-400mg/BID
同 metoprolol
Bisoprolol
N/A
N/A
2.5-20mg/d
同 metoprolol
    静注地高辛在15-30分钟起效，作用高峰1-5小时，对症状严重者起效太慢因而常应用静注钙拮抗剂。其副作用及与其他药物交叉影响如表表示。
    β 阻滞剂在休息及活动时均能控制心室率。但有时快速控制心室率病人不能耐受。有时在安置起搏器的病人可应用。快速起效的药物有Esmol、美托洛尔，口服和静脉用药均有效，尤其适用于左室功能障碍、缺血性心肌病，作者推荐用美托洛尔每天二次。
    钙拮抗剂如异博定及硫氮唑酮。对急性和慢性病人心室率控制均有效。对心功的影响很小尤其是硫氮唑酮。硫氮唑酮适用广泛，一项研究表明，口服硫氮唑酮有效控制心室率达98％。此药与地高辛合用可减少钙拮抗剂的剂量。
    如无禁忌，钙拮抗剂与 β 阻滞剂可以交替使用或联合应用。地尔硫卓和/或阿替洛尔、地尔硫卓和/或地高辛，单用地尔硫卓或地高辛效果可能不佳。两药合用应适当减量避免副作用的发生。
    有的房颤快的心室率转为较慢的心室率时需安置起搏器。
    另一些病人心室率较快但对药物无反应，或不能耐受药物的副作用，可射频消融房室结安置起搏器（包括特殊功能的起搏器）。射频消融有消融慢道和完全阻断房室结两种方法。消融慢道可控制心室率，但约有20％可逐渐发展成房室结的完全阻断，成功率可达97.4％。但是一些患者慢道消融不能有效控制心室率，因为一些病人可能只沿快道下传，因其不应期较短，因而交感神经刺激后很容易经快道下传心室，而使慢道消融失效。 
    一些对照研究认为房室结消融加起搏器较应用药物更能很好的控制心室率，尤其对阵发性房颤者。而且在消融加起搏器后抗凝剂及控制心率药物均可应用。起搏器用VVIR型。以往有报道消融房室结可致扭转型室速发生率为2.1％，但加用起搏器后如心室率超过80次/分，在6周后所致并发症极为罕见。另一种起搏器设计的频率稍高于房颤的心室率，但尚无临床资料的报道。

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