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家族性肾细胞癌

许多遗传性肿瘤综合征可累及肾脏，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T其中大多数有癌基因和抑癌基因的参与，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T并有基因突变，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T这将有助于临床诊断，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T而且通过检测基因突变，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T可发现无临床症状的致病基因携带者。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G每种遗传性肿瘤综合征有其相对应的肾癌类型，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T通常此类患者双侧肾脏受累，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T而且肿瘤呈多灶性。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G对致病基因突变携带者应定期检查肾和肾外器官。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G

Von Hippel-Lindau病（Von Hippel-Lindau disease，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 TVHL）
【定 义】 von Hippel-Lindau（VHL）病是常染色体遗传性疾病，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T可出现中枢神经系统和视网膜的血管母细胞瘤、透明细胞肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺和内耳肿瘤。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G本综合征系因位于3号染色体短臂25～26区的VHL抑癌基因发生突变所致。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 GVHL蛋白参与细胞周期调节和血管形成。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G约25%的血管母细胞瘤患者有VHL病。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【发病率】 估计发病率在1/3600～1/45 500之间。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【诊断标准】 临床诊断VHL病是基于患者有中枢神经系统或视网膜血管母细胞瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T并出现神经以外的与VHL有关的典型肿瘤之一，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T或有相关的家族史。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G在VHL病患者常可检测到VHL基因突变。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G 与VHL相关的肾肿瘤典型表现形式有肾囊肿和透明细胞肾细胞癌（CCRCC）。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G肾若发生其他类型肾肿瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T则可排除VHL。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 GVHL患者的肾在显微镜下可见数百个独立的小瘤体和囊肿，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T尽管肉眼观察可能不明显。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【临床特点】 VHL基因突变携带者可出现肾囊肿或CCRCC，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T典型者病变呈多灶性，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T并累及双侧肾。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G非VHL患者的CCRCC平均年龄61岁，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 TVHL患者发生CCRCC的平均年龄是37岁。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 GVHL患者到70岁时发生CCRCC的概率是70%，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T可通过CT和MRI诊断本病。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 GRCC转移是引起VHL患者死亡的首要原因。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G VHL患者中位生存年龄是49岁，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T为了能及时发现VHL相关肿瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T对每一位患视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤的患者，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T尤其是年轻患者和有多灶病变者，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T应检测有/无VHL基因突变。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 GVHL患者应从10岁起定期做MRI。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G 肾外表现 视网膜血管母细胞瘤发病年龄较肾癌小，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T平均年龄25岁，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T因此使肾癌早期诊断成为可能。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G中枢神经系统血管母细胞瘤发病年龄较大，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T平均年龄30岁，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T好发于小脑，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T其次是脑干和脊髓。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G两部位血管母细胞瘤均为良性，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T罕见危及生命。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G嗜铬细胞瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T尤其是VHL患者家族中好发此类肿瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T值得临床注意。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤常伴胰腺囊肿，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T其他肾外病变包括神经内分泌肿瘤、内耳淋巴管囊肿、附睾和阔韧带囊腺瘤。

5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G 遗传性乳头状肾癌（hereditary papillary renal carcinoma，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 THPRC）
【定 义】 一种常染色体显性遗传性肿瘤综合征，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T起病晚，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T多灶性，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T累及双侧肾脏。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【诊断标准】 HPRC的诊断基于肾脏瘤体多灶性，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T累及双侧肾脏。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G据估计HPRC家族中，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T约50%的成员在55岁前会发生HPRC，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T目前尚未发现HPRC肾外病变。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G HPRC的乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma） Birt-Hogg-Dube综合征患者可以出现多发的乳头状肾细胞癌，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T可以仅有显微镜下病变，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T也可以有临床症状。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G组织学上，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T其形态与1型乳头状肾细胞癌相似，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T呈乳头或小管—乳头结构，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T因此称之为乳头状肾细胞癌1型。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【处 理】 确定有基因突变的患者，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T应每年做腹部CT检查。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 THLRCC）
【定 义】 一种FH基因突变的常染色体显性遗传综合征。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G患者好发皮肤和子宫平滑肌瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T某些家族好发肾细胞癌和子宫平滑肌肉瘤。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【诊断标准】 HPRCC的诊断依赖于对FH基因突变的检测。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G可出现皮肤多发性平滑肌瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T2型乳头状肾细胞癌和早期发生的子宫平滑肌肉瘤。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G HPRCC的肾细胞癌 目前，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T105个家庭中有11个家庭共26人患有肾癌（10%），1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T发病时的平均年龄较散发性非遗传性肾癌小，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T在芬兰中位年龄36岁，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T在北美44岁（年龄18～90岁）。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G典型者，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T肿瘤呈实性，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T单侧，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T大多数患者在诊断后5年内死于转移。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G最初认识这一综合征是通过肾细胞癌形态学表现。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G典型的HLRCC肾细胞癌呈2型乳头状癌表现，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T肿瘤细胞较大，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T有丰富的嗜酸性胞质、大的细胞核，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T伴有显著的包涵体样嗜酸性核仁。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 GFuhrman分级为3～4级。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G大多数肿瘤vimentin阳性，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 TCK7阴性。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G近来发现3位患者出现集合管癌或嗜酸细胞肿瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T建议定期拍片检查，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T但尚无合适的处理方案。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G建议定期做CT和腹部超声检查。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G此外，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T因肾细胞癌仅发生于部分家庭，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T目前尚不知是否要随访所有有FH突变的家族成员。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G HPRCC皮肤和子宫平滑肌瘤。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G HLRCC最常发生的肿瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T外显率约85%。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G皮肤平滑肌瘤起病年龄10～47岁，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T子宫平滑肌瘤是18～52岁（平均30岁）。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G临床上，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T皮肤平滑肌瘤呈多发实性结节，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T颜色同皮肤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T直径0.5～2cm。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G子宫平滑肌瘤常多发且体积大。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G皮肤平滑肌瘤由相互交错的平滑肌束构成，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T细胞核位于中央，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T核两端钝圆。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G子宫平滑肌瘤边界清楚，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T呈实性、纤维状外观，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T组织学上，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T肿瘤内细长的、嗜酸性平滑肌细胞呈束状交错排列，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T肿瘤周围由富含血管的结缔组织包绕，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T细胞可有一定的异型性。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G 子宫平滑肌肉瘤有些HLRCC家族成员易发生平滑肌肉瘤（105个家庭中有3个家庭发生子宫平滑肌肉瘤）。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G患者年龄30～39岁。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G子宫平滑肌肉瘤侵及周围平滑肌，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T与周围正常组织界限不清，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T瘤内细胞丰富、密集，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T细胞呈梭形，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T细胞核两端钝圆，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T胞质嗜酸性，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T细胞有不同程度的分化。

5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 GBirt-Hogg-Dube′综合征（Birt-Hogg-Dube′ syndrome，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 TBHD） BHD综合征易发生肾上皮性肿瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T主要是嫌色性、透明细胞肾细胞癌和肾嗜酸细胞瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T以及纤维性毛囊瘤和肺囊肿。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【定 义】 良性皮肤肿瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T尤其是纤维性毛囊瘤（fibrofolliculomas）、毛盘瘤（trichodiscomas）和软垂疣（acrochordins）多见，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T并常有多发性肾肿瘤和自发性气胸。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【诊断标准】 肾肿瘤BHD综合征中，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T肾病理改变因人而异，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T肿瘤可以是多灶，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T并累及双侧肾脏。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G肾可发生嗜酸细胞瘤，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T且属良性肿瘤。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G其他病变包括乳头状和嫌色性肾细胞癌并可混有透明和嗜酸细胞。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G大约在50岁时有临床表现，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T每位患者平均出现5个肿瘤。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G罕见转移，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T如有转移，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T仅见于原发瘤直径＞3cm者。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G 皮肤肿瘤纤维性毛囊瘤（FF）、毛盘瘤（TD）和软垂疣（AH）是BHD综合征经典的皮肤病变。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 GFF和TD病变外观相同，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T均为表面光滑的丘状隆起，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T直径可达5mm，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T颜色与皮肤无异，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T常见于面部、颈部和上身。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G发病年龄在30～40岁。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 GToro等1990年报道，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T皮肤病变起初小而不明显，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T但随着年龄的增长越来越明显。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G软垂疣少见，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T活检常见表皮内异常的滤泡结构，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T上皮细胞呈矮柱状，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T上皮细胞条索内见小而不成熟的皮脂腺细胞聚集，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T阿尔辛蓝染色显示间质内有丰富的黏液。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G 其他病变BHD综合征尚可发生自发性气胸和肺囊肿。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G多发性脂肪瘤和黏膜丘疹也有发生。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G曾经报导过BHD综合征与结肠肿瘤有关系，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T但是随后的研究未能得以证实，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T也许BHD综合征伴发其他肿瘤的概率会略高些，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T但目前仍不清楚。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G 处理建议 随访BHD综合征患者的所有近亲，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T从30岁开始检查皮肤。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G对有皮肤病变者，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T应每年做MRI以便尽早发现肾的恶性病变，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T这样实施小的外科手术即可保留肾功能。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G在肿瘤综合征的患者中，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T有正常功能的野生型基因可发生第二次体细胞突变，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T使该基因失去功能。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G不过，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T反复检查可因离子辐射而诱发恶性病变。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G 3号染色体易位重构（constitutional chromosome 3 translocations）
【定 义】 遗传性癌症综合征可由3号染色体在不同位点的断裂、重构所致。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G此时，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T发生肾细胞癌的概率增加。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【诊断标准】 3号染色体易位重构的患者有单发或多发、单侧或双侧肾细胞癌。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G但是散发性肾细胞癌中也可检测到3号染色体易位重构，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T因此，1 I7 R7 s( o4 z5 G8 i5 v. f8 F4 T仅凭肾细胞癌与3号染色体易位重构的关系不能作为诊断依据。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G
【组织病理学】 肿瘤呈典型的透明细胞肾细胞癌改变。5 i4 _6 x4 J4 J) z3 Z1 i( C2 G2 f4 ~6 G