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肝癌的治疗
[关键词] 肝癌；双肺转移；tace

肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一，仅10%～15%的患者有进行外科手术的机会，绝大多数患者往往因肝功能状况差、恶性程度高、肿瘤体积大以及肿瘤的扩散和转移等诸多因素，延误了手术时机。近年来肝癌的介入治疗已成为行之有效的肝癌治疗手段，经导管肝动脉化疗栓塞（tace）治疗晚期肝癌已成为目前临床首选。本例为乙肝肝硬化患者，当感到临床不适时已是左右肝癌并双肺转移，失去了手术治疗的时机，通过3次tace治疗，目前肝、肺肿瘤病灶或消失或得到有效控制，甲胎蛋白（afp）、肝功能、ct、胸片等复查均正常，达到了临床治愈的标准。
1 临床资料
患者井某，男，54岁，2004年6月因“肾结石”在当地医院住院期间查乙肝表面抗原（hbsag）（+），肝功能轻度异常，当时无乏力、纳差、恶心、呕吐、腹痛等不适，给予保肝治疗1周后出院，院外多次查肝功能轻度异常，未特殊治疗及随访。2007年底感乏力明显，食欲减退，且出现肝区隐痛不适，体重略有下降。2008年4月24日就诊于延安大学附属医院，复查肝功能提示：谷丙转氨酶（alt）75 u/l、谷草转氨酶（ast）57 u/l、总胆红素（tbil）15.1 μmol/l、直接胆红素（dbil）7.4 μmol/l；白蛋白（alb）45.2 g/l；afp 1 688 ng/ml、乙肝病毒dna（hbv-dna）8.014×106 copies/ml；腹部b超提示：肝实质回声增粗、增强，肝右叶异常回声区。为进一步诊治于2008年5月7日就诊于我院，门诊以“肝癌？”收住院。病程中伴有干咳，无发热、胸痛、咳痰、咯血等症状，精神、睡眠尚可，二便正常。入科后查体：体型较瘦，皮肤未见黄染、出血点、蜘蛛痣，心肺未见异常，腹部柔软，肝剑突下1.5 cm可触及，质硬，表面光滑，无触痛，脾肋下未触及，肝区无叩击痛，移动性浊音（-）。乙肝免疫学标志物：hbsag（+）、乙肝核心抗体（hbcab）（+）；肝功能：alt 46.45 u/l，ast 51.83 u/l，tbil 27.33 μmol/l，dbil 12.80 μmol/l；alb 45.02 g/l；血常规：白细胞（wbc）12.9×109/l，中性粒细胞（neut）71.3%，红细胞（rbc）4.23×1012/l，血红蛋白量（hgb）146 g/l，血小板总数（plt）254×109/l；大便潜血（+）。胸部正位片检查所见：双侧胸廓对称，骨性结构完整；纵隔及气管居中；右肺中野、右肺门处及左下肺野可见斑片状高密度影，密度较高，边界清楚；其余肺野内基本清晰，心影大小、形态及位置如常；双膈顶光整，肋膈角锐利。印象：双侧肺内转移瘤？上腹部ct示：左肺下叶后基底段多发性结节，转移癌可能；肝左叶内侧段片状影，性质待定；脂肪肝；胆囊炎可能。上腹部增强ct示：肝左叶内侧段见片状低密度影，胆囊腔右侧壁增厚明显；注射照影剂后，动脉期：肝左叶内侧段片状低密度影呈较明显强化，并可见延续至其内至动脉血管影；胆囊右侧壁较其余侧壁强化明显，肝右叶后段上缘及左叶内侧段低密度影强化程度较动脉期明显增强，以边缘强化明显，内部可见轻度强化不明显区，门静脉及下腔静脉内未见明显充盈缺损；延迟期肝右叶后段上缘及左叶内侧段低密度影强化程度减弱明显，边界变模糊。胰腺、脾脏、双肾各期强化未见明显异常。印象：肝左叶内侧段占位，考虑肝癌可能性大；考虑肝右叶后段上缘及左叶内侧段转移；胆囊右侧壁浸润。诊断意见：原发性肝癌；肝癌伴双肺转移。2008年5月15日经与患者本人及家属沟通并请介入科会诊后同意行tace治疗。
tace治疗方法：双侧腹股沟区消毒铺巾，局麻后采用改良seldinger′s技术穿刺右侧股动脉，成功后送入导引导丝，置入5f动脉导管鞘。送入5frh导管行肝动脉照影，造影剂为370 mg/ml碘佛醇约150 ml。血管造影所见：肝右动脉血管明显增粗、扭曲、畸形；肝左动脉未见明显的肿瘤供血动脉；实质期肝右叶呈不规则染色，边界欠清晰；未见动-门静脉漏。右侧支气管动脉造影所见：右侧支气管动脉下支见扭曲、畸形的血管，左侧支气管动脉下支亦可见纤细、扭曲、畸形的血管，其余未见明显异常。
治疗经过及处理：肝动脉造影结束后，将微导管超选择性至肝右动脉，将5-氟尿嘧啶（5-fu）1 500 mg进行化疗灌注，结束后将丝裂霉素（mmc）16 mg、顺铂（ddp）20 mg与超液态碘油（lp）10 ml充分乳化后在实时监视下缓慢经导管注入肿瘤供血动脉，进行远端细小肿瘤供血动脉栓塞，再用明胶海绵颗粒栓塞近端粗大的肿瘤供血动脉，栓塞至血流停滞。然后将导管退至肝动脉，造影见：肿瘤供血动脉均已闭塞。随后将西门子导管（sim）分别选择性插至双侧支气管动脉，用ddp 40 mg行双侧支气管动脉化疗灌注术。术中患者无明显不适，检查患者足背动脉搏动正常后送患者回病房。印象：原发性肝癌肺转移。术后出现肝区疼痛、发热等症状，经对症处理后症状逐步消失出院，院外静脉滴注艾迪注射液1个月行辅助性化疗治疗。2008年6月27日在当地医院复查肝功能：alt 78 u/l，ast 65 u/l，tbil 17.2 μmol/l，dbil 4.3 μmol/l；alb 36.4 g/l；afp 1 188 ng/ml。ct复查提示：双肺未见多发结节、肝内多发碘油沉积；于2008年7月10日再次入住我科行第2次tace治疗。血管造影异常所见：肝右叶碘油沉积良好，肝右动脉血管明显增粗、扭曲、畸形；肝左动脉远端见肝动脉-门静脉瘘。肝动脉造影结束后，经导管注入稀释后的5-fu 1 000 mg、ddp 30 mg、mmc 6 mg进行化疗灌注，再将导管超选择性插至肝右动脉以远，将mmc 6 mg、ddp 30 mg与lp 20 ml充分乳化后在实时监视下缓慢经导管注入肿瘤供血动脉，栓塞远端细小肿瘤供血动脉，将明胶海绵颗粒约10粒，与之充分混合后栓塞近端粗大的肿瘤供血动脉。再将导管选择性至插肝左动脉以远，将明胶海绵颗粒栓塞漏口，栓塞满意后。将导管退至肝总动脉，造影见：肿瘤供血动脉均已闭塞，肝左动脉远端漏口闭塞，顺利结束手术。术后经保肝、降酶等对症处理，复查肝功能基本正常，且afp为710 ng/ml，于2008年7月18日出院。院外配合“慈丹”胶囊口服近半年。2008年12月及2009年2、8月分别在延安医学院附属医院多次复查，且afp＜20 ng/ml，胸部x线片及胸腹部ct平扫未见占位性病变，肝功能大致正常。2010年4月以来患者偶感乏力，无其他明显不适。2010年8月9日在当地医院复查肝功能提示：alt 173 u/l，ast 116 u/l，tbil 15.5 μmol/l，dbil 8.5 μmol/l；alb 46.3 g/l；afp 8.09 ng/ml；hbv-dna 3.15×107 copies/ml。于2010年9月17日来我院门诊就诊，给予拉米夫定及水林佳行抗病毒、保肝治疗。2010年11月12日为进一步复查再次入住我科，入科后查肝功能已完全正常，且afp为9.027 ng/ml，hbv-dna＜103 copies/ml；胸部平片检查所见：双侧胸廓较对称，骨质结构完整，双肺透光度适中，肺内未发现明确活动性病变，肺门大小、结构正常，双膈面光滑，肋膈角锐利。腹部彩超印象：肝光点增粗、增强。2010年11月23日进一步行上腹部ct螺旋扫描+造影增强，检查所见：肝脏各叶比例失调，肝右叶体积增大明显其实质内及边缘见多发斑点状高密度影分布，境界清晰，肝周缘略呈波浪状改变；造影剂注射后示：肝右叶未见异常强化区域，左叶内侧段见斑片状异常强化区，静脉期强化改变明显，延迟期轮廓、境界不清胆囊不大，囊腔内未见明显阳性密度影，胰腺、脾脏、双肾形态大小未见明显异常，各期均未见明显异常改变，腹膜后血管间隙清晰。诊断意见：肝硬化；肝左叶内侧段病变情况结合原片对照；肝内多发钙化点；肝动脉化疗灌注栓塞术后。上述结果提示患者肝脏左叶内侧段仍存在残存病变的可能。在征得患者同意后于2010年11月26日第3次行tace治疗。血管造影所见：肝左动脉血管明显增粗、扭曲、畸形；肝右动脉亦可见分支血管参与肿瘤供血；实质期肝左叶呈不规则染色，边界欠清晰。再次用上述方法对病灶部位进行化疗+栓塞处理，术后经对症处理出院。

疗效评估：经过3次的tace治疗及其对症处理后，肝左右叶病灶及双肺转移癌消失并得到有效地控制，且肝功能正常，afp阴性；取得了满意的效果。
2 讨论
原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.2万/年，居于恶性肿瘤的第五位，死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第三位。原发性肝癌在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，居第二位。因此，肝癌严重威胁我国人民的健康和生命。在我国95%的位患者具有乙肝病毒（hbv）感染的背景，10%有丙肝病毒（hcv）感染背景[1]，而这类人群仅10%～15%有进行外科手术的机会，绝大多数患者往往因肝功能状况差、恶性程度高、肿瘤体积大以及肿瘤的扩散和转移等诸多因素，延误了手术时机。近年来肝癌的介入治疗已成为行之有效的肝癌治疗手段，甚至有学者称之为“内科的根治术”、“肝癌手术以外首选”、“从不能到能、从不彻底到彻底、从肝内到肝外”等形象地描述了介入学的快速发展。本文患者从被发现已是肝癌并双肺转移，失去了手术的机会，通过3次tace治疗，延长了患者的生存时间，达到了控制或根治的目的。虽然tace在原发性肝癌非手术治疗中占据重要的地位，但由于肝癌双重供血的特点，仅仅栓塞肝动脉并不能完全阻止肿瘤的供血，提示术后仍然存在残留病灶的可能。据文献报道，肝癌tace治疗后行二期手术切除的病例中，仅22%～72%的肿瘤组织完全坏死[2]，因此，肝癌tace术后疗效的评估非常重要。本例在2次tace术后虽然没有发现新的病灶，afp也正常，但肝左叶病灶仍然存在供血的情况。由于残留活性肝癌存在滋养动脉和静脉血供，b超检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响，且不能很好地显示肿瘤的血供信息，所以对肝癌的tace术后残癌评价作用不大，彩色多普勒超声可显示肿瘤动静脉血流，对残留活性肿瘤的检测敏感度为75%～87%，特异度为75%～85%[3]。ct平扫能清楚显示肿瘤大小变化、肿瘤内碘油沉积范围、聚集量及滞留时间，但不能检测残留肿瘤。值得注意的是，ct扫描碘油沉积致密的区域也可能有存活肿瘤，增强扫描的静脉期强化病灶可能为炎性肉芽组织，因此，ct扫描对评价tace术后残留也存在局限性[4]。磁共振成像（mri）动态增强能区分无血供的坏死或出血和有血供的肿瘤存活区，可准确地判断肿瘤坏死和存活的程度。有研究对68例经tace治疗的hcc患者进行6个月的随访发现，mri显示原发病灶肿瘤残瘤的敏感度为93.9%，特异度为100.0%，准确度为90.3%。其诊断价值较ct和多普勒超声为高，在临床随访中起重要作用[5]。afp仍是最好的肿瘤标志物。目前认为afp诊断肝癌的敏感度、特异度及准确度为：afp＞20 μg/l分别为78.9%、78.1%、78.2%；afp＞200 μg/l分别为52.6%、99.6%、92.3%[6]。afp为各种诊断方法中专一性仅次于病理检查的诊断方法为反映病情变化和治疗效果的敏感指标，afp是否降至正常是判断手术根治的指标之一，但肝癌患者中只有60%～70%afp高于正常。因此，tace术后患者应行增强ct、mri或afp等常规检查[7-8]，必要时建议行dsa肝动脉碘油造影、pet-ct等进一步了解，有利于发现残存的病灶或微小病灶。综合各方面的检查结果动态了解和掌握肿瘤的治疗效果以及是否伴有复发和转移的可能，是决定是否需要再次进行介入治疗的关键。
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