阿莫罗芬外用治疗甲真菌病.doc

中华皮肤科杂志2001年10月第34卷第5期 Chin J Dernatol,October2001,Vol 34，N0.5
阿莫罗芬搽剂外用治疗甲真菌病
王丹 李若瑜
近年来．随着新型口服抗真菌药物以及阿莫罗芬{Amoro]fine)外用制剂的应用，使甲真菌病的治疗逐渐进人一个新的阶段。
一、甲真菌病的病原菌
甲真菌病可以由嗜角质的皮肤癣菌、酵母菌或其他霉菌引起。其中由皮肤癣菌引起的占90％ ～95％ ，其中又以红色毛癣菌最常见，其次是须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌。由酵母菌引起的甲感染多见于妇女的指甲，白念珠菌是最主要的感染源，受感染者多伴有甲沟炎，并与长期在潮湿环境中作业有关[2]。
二、甲真菌病的常用治疗方法
甲真菌病的治疗方法主要分为：拔甲治疔、系统口服药物治疗和局部外用药物治疗。根据甲真菌病临床表现的不同，可将它们单独或联台使用。
1．拔甲治疗：以往采用的外科手术拔甲治疗，现在已基本上不单独使用，因为它可以造成甲母质的损害，导致生长出的新甲变形，并有一些术后合并症。现在临床上多采用一种非手术的称之为化学拔甲来去除感染的甲板。最近有作者采用1％联苯苄唑和40％尿素软膏联合封包使甲板剥除，其真菌学治愈率较高[2]。
2 内用治疗:甲真菌病的系统口服药治疗，主要是伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑这3种新型口服抗真菌药物， 新一代的抗真菌药物虽在抗菌活性、治愈率和不良反应方面都较传统药物有了很大提高，但仍存在着所需疗程长、不良反应发生率高的问题，使其在高龄人
群和患有慢性疾病的人群中的应用受到了限制[4]。
3 外用治疗:甲真菌病的外用局部治疗应用较广，近来通常将其与系统用药或拔甲治疗相结合。其中有一些药物是用来剥除甲板的(如化学拔甲)，有一些药物是抑菌的。这一类药物主要包括：外用抗真菌制剂，防腐液，消毒剂，角质松解剂和染料[5]。
三、阿莫罗芬治疗甲真菌病
1 作用机理：阿莫罗芬(盐酸外消旋一顺式一4一[3一[4一(1． 1—2甲基丙基)苯基]一2甲基苯基]一2．6—2甲基吗啉)是吗啉类药物的衍生物．其结构与现有的几类抗真菌药物都不相同.吗啉类药物对植物、动物及人类致病性真菌具有抗真菌活性作用，曾被用来杀灭谷类的真菌。阿莫罗芬对人类病原性真菌的活性更强，因此作为外用抗真菌药物治疗皮肤真菌感染和甲真菌病。阿莫罗芬具有广谱高教的杀菌、抑菌的双重活性。当其质量浓度仅为1ｕg／ml时对暗色真菌、酵母、糠秕马拉色菌、接合菌以及镰刀菌均有抑制作用，对皮肤癣菌最敏感。而对甲真菌病病原菌的亨德逊霉、链格孢及帚霉和大多数酵母具有同样的敏感性。对于某些霉菌阿奠罗芬的抗菌活性较弱 阿莫罗芬还能直接杀死某些真菌，杀真菌活性依赖于药物浓度和作用时间。
2 药物特性 阿莫罗芬穿透甲的能力与其浓度和甲板情况有关。如坚实的甲较松软的甲更能保存药物[6]。用药后24 h甲中浓度已远远超过绝大多数致病菌的MIC值，从而保证有足够量的阿莫罗芬结合真菌细胞靶位点，进而杀死甲中的真菌，外用促进吸收的二甲基亚砜后其吸收率大大提高。另外阿莫罗芬在甲中可存在7 d，这就减少了用药次数。其在甲下残垢中抗菌活眭至少达14d或更长，故每周仅使用1—2次[7]。
一个好的外用药物必须选取适合的剂型才能发挥其良好作用。这种剂型要同时具备稳定性与生物活性 经过对多种化合物的比较试验，最终确定了阿莫罗芬搽剂的配方。治疗甲真菌病患者的依从性很重要，外用药物必须满足以下4条要求：治疗甲真菌病疗效好，每周使用1～2次，使用方便．患者接受其外观 阿莫罗芬甲搽剂完全可以满足上述条件．它在甲板上形成一层非水溶性的膜，并且可以保持1周。甲搽剂使用方便．粘附好．既不发亮又无颜色．男性也可安心地使用[8]。阿莫罗芬搽剂治疗甲真菌病的适应证为短期的、无甲床受累、局限于甲板的损害。每次搽药前用酒精纱布将旧的搽剂完全擦去．用药后不可再涂指甲油[9]。
3．单独外用：阿莫罗芬外用治疗甲真菌病,国外的一些临床试验做了有益的尝试,La-
uharanta等[10]选取了157例感染不超过80％ 面积的甲真菌病患者，采取随机双盲方式每周1次使用5％ 的阿莫罗芬搽剂,共用6个月后发现，5％ 的搽剂治愈率为78％ ， 可见5％阿莫罗芬的疗效更显著。对于阿莫罗芬甲搽剂的使用方法进行了1周2改使用的疗效与耐受性比较：456例甲真菌病患者随机开放使用5％阿莫罗芬每周1次与每周2次．每月随诊1改，并在停药后随访1个月和3个月。通过分析发现每周2次用药比每周1次改用药治愈率稍高． 治愈率或改善率为84％ ，真菌治愈率分别是86. 1％ 。药物耐受性非常好，只有4例报告有轻微刺激，症状包括烧灼感、红肿、瘙痒、疼痛，都限于局部，未发现系统的不良反应 19例患者血浆阿莫罗芬质量浓度均低于0.5 ｕg／mL[9]。另一项类似的研究也证明了相同的结论。共选取538例甲真菌病患者使用5％ 阿莫罗芬甲搽剂，265例每周使用1次，273倒每周使用2改。停药后3个月分析。指甲临床治愈率和显著改善率每周1次用药为71 7％，每周用药2次为85．4％ ，两者差异有显著；趾甲治愈率为66 1％ 和显著改善率为63 1％ ．差异无显著性 两种用药方式对须癣毛癣菌的真菌学治愈率分别为86. 7％（每周1次)和88．9％ (每周2次），红色毛癣菌分别为76．0％ 和73．5％．酵母菌分别为84．4％ 和80．4％ 可以看出5％ 阿莫罗芬搽剂对红色毛癣菌的抗菌作用没有对须癣毛癣菌和酵母菌强[11]。Kwok等[11]进行了一项对念珠菌感染甲的体外抗菌药物活眭试验，与酮康唑、克霉唑相比．阿莫罗芬的抗菌活性更强。Lestringant在5％阿莫罗芬甲搽剂治疗念珠菌性甲真菌病伴慢性甲沟炎的长期疗效观察中，选取了32例甲真菌病患者57个伴甲床受累的病甲，阿莫罗芬甲搽剂每周2次外用，同时搽人甲沟区域。使用中不要求患者中断潮湿环境工作或戴手套．不要求停止日常的家务话动，方便易行，患者依从性好。平均经过40周(16—67周)治疗．90％ 的病甲治愈或仅残存轻微甲营养不良，对甲周触痛和慢性甲沟炎疗效好而快 所有口服抗真菌药物治疗无效的患者，停药至少经过3个月的清洗期后．应用阿莫罗芬疗效良好。在阿莫罗芬治疗前，虽然有部分甲再生，但持续性疼痛性甲淘炎和病原菌未进一步改善。当将搽剂搽人甲淘炎区域时患者有几秒到2min的烧灼感，但应用数次后症状消失，因此均可耐受。
4．联合用药：不同的抗真菌药物联合阿莫罗芬治疗皮肤癣菌病的试验中，在Casitone琼脂上分别对单独使用酮康唑、灰黄霉素、特比萘芬和它们联合使用阿莫罗芬的抑菌活性进行了测试。所有3种药物联合使用阿莫罗芬时，对须癣毛癣菌的抑菌活性均轻度增加。对酵母菌结果不明确。在鼠的皮肤癣菌病的模型上，灰黄霉素、特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑联合使用阿莫罗芬也比单独用药疗效好，所以，阿莫罗芬和其它的抗真菌药物之间存在协同作用。该甲搽剂对无甲母质受累的甲真菌病有效，耐受性极好，患者的反映也很好。然而，这种局部疗法对重度甲感染及累及甲母质者无效，针对这种难治的甲感染，可使用阿奠罗芬甲油联合短期的系统治疗：从生物化学角度看，阿莫罗芬最好的联台药物应是固醇生物台成抑制剂，因为混台或联台用药在两个不同步骤抑制同一生物合成途径的活性通常要好于单独作用于同一步骤。因此阿莫罗芬和唑娄或丙烯胺娄药物联用应有更大的协同作用[12]。联合使用阿莫罗芬和灰黄霉素对泛发的甲真菌病的试验中阿莫罗芬搽剂1周使用2次共6个月，在开始2个月内联用灰黄霉索l 000 mg／d,后4个月单独使用阿莫罗芬，其疗效与单用灰黄霉素6个月相同，且对菌灶清除更快：2个月后，联用组42％ 的患者真菌学治愈，而单用灰黄霉素者只有13％ ，用药6个月后联用组的真菌学治愈率是67％ ，单用组是45％。联用组患者90％ 6个月后临床治愈或显著改善，单用灰黄霉素的相应百分比为84％[13]。另一项5％ 阿莫罗芬甲搽剂与口服特比萘芬联用的研究选取了145倒伴有甲母质受累的趾甲真菌病患者，通过l8个月的观察，口服特比萘芬6周联用5％阿莫罗芬甲搽剂15个月真菌学和临床治愈率是44％ ．口服特比萘芬12周联用5％ 阿莫罗芬甲搽剂15个月为72 3％ ，而单独口服特比萘芬l2周的对照组为37．5％ 。这一结果显示阿莫罗芬与特比萘芬联用治疗严重的甲真菌病是有效的。同时也是经济的一种方法[14]。
总之．甲真菌病的治疗方案要根据不同的临床分型选择不同的治疗手段。一般推荐的治疗方案是：远端甲下型、白色浅表型和甲板内型无甲母质受累的患者以外用药为主，使用5％ 阿莫罗芬搽剂每周1—2次．使用6个月：近端甲下型和全甲破坏型要以口服药物合并应用外用药物阿莫罗芬搽剂，尤其对100％甲受累伴有甲母质受累非常严重的甲感染治疗有帮助。
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(收稿日期 2001-02-13)