慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎用干扰素治疗出现不良反应的临床观察.doc

慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎用干扰素治疗出现不良反应的临床观察
新疆医科大学附属中医医院 肝病科 (830000) 胡西百合提 王晓忠
Department of Hepatology Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Medical University Urumqi 830000,China HUXI Bai-he-ti WANG Xiao-zhong
【摘要】目的 观察干扰素@(IFN-@)治疗慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CBC）出现的罕见不良反应。方法 总结我科在应用IFN-@治疗CHB、CHC过程中出现几种罕见不良反应的表现、处理及转归情况。 结果 病例1予以Peg INN-@-2a治疗出现舌炎，停用干扰素后症状好转。病例2予以干扰素（佩乐能）及利巴韦林联合治疗，出现唇炎，口服维生素B2并将维生素E涂抹唇部，症状减轻，故坚持干扰素治疗48周，停用干扰素后唇炎痊愈。病例3予以Peg INN-@-2a治疗3个月出现腋下淋巴结肿大，外科穿刺示：炎性病变，继续治疗72周后停药，治疗期间淋巴结肿大未消失，也未加重，停药3个月后淋巴结肿大消失。病例4予以干扰素（佩乐能）及利巴韦林联合治疗二周时出现双目干涩，视物模糊，眼底出血，视物重影，干扰素（佩乐能）及利巴韦林减量治疗至48周停药，以上诸症消失。病例5予以Peg INN-@-2a治疗，在注射部位出现色素沉着。病例6予以Peg INN-@-2a治疗12周出现湿疹，Peg INN-@-2a减量治疗至20周湿疹未好转，患者无法耐受湿疹故停Peg INN-@-2a改口服恩替卡韦口服治疗，停干扰素4周后湿疹渐愈。病例7予以Peg INN-@-2a及利巴韦林片联合治疗4个月，出现听力下降，继续治疗至6个月听力下降加重，予以Peg INN-@-2a 减量至90ug后听力渐恢复，患者获得持续性病毒应答。病例8及病例9用干扰素治疗均出现咳嗽之症，病例8联合利巴韦林治疗，4个月时干咳，减干扰素及利巴韦林的量，咳嗽之症未减轻胸片示:间质性肺炎，故停药，咳嗽症状渐缓解。病例9干扰素治疗出现咳嗽，调整减量治疗至6个月，干咳加重，故停干扰素改口服恩替卡韦治疗，停干扰素后咳嗽缓解。病例10Peg INN-@-2a及利巴韦林联合治疗，3个月时出现大便不成形，继续治疗腹泻渐加重，治疗32周甲功异常，停止抗病毒治疗，大便不成形改善。 结论 在干扰素治疗过程中恰当、及时的处理不良反应，对于提高干扰素疗效、保证用药安全性具有重要的意义。
【关键词】干扰素@；肝炎，乙型，慢性；肝炎，丙型，慢性
慢性肝炎患者会出现健康相关的生活质量下降。干扰素@(IFN-@)作为治疗慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)的基础用药，它具有抗病毒和免疫调节双重作用，目前在病毒抑制过程中发挥重要作用。以干扰素为基础的治疗同样也有不同程度的不良反应，比如疲劳、肌痛、发热、流感样症状、抑郁及血小板、白细胞减少等，这些将会对患者的活力、社会交往和工作能力产生负面影响，在治疗过程中处理干扰素的不良反应，对提高干扰素疗效、保证用药安全性具有重要意义。我将我科应用干扰素治疗CHB、CHC时出现罕见的临床不良反应的表现，处理及转归情况小结如下，以供大家借鉴。
1.舌炎
病例1：李某，女性，45岁，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者。予以Peg INN-@-2a（180ｕg，每周一次，皮下注射）抗病毒治疗。治疗4月个时HBV-DNA转阴，肝功复常，血常规：白细胞维持在（2.8*109-3.3*109/L），在治疗到5个月时出现舌面光洁、泛红、糜烂、出血、咽食困难。请口腔科协诊诊断为：舌炎，给予本院自制漱口药水，中药，维生素B2、B4口服治疗，症状未彻底改善，于干扰素治疗26周时，停用干扰素改用恩替卡韦口服治疗，症状好转。患者既往无特殊病史，考虑Peg INN-@-2a诱发舌炎。
2.唇炎
病例2：刘某，女性，57岁，慢性丙型肝炎患者。予以干扰素（佩乐能）（每周一次，皮下注射），联合利巴韦林1000mg/d口服抗病毒治疗。治疗2周时HCV-RNA转阴，于治疗3个月时，患者嘴唇出现白色粘膜斑，伴出血，皮损，结痂，疼痛。口腔科协诊：唇炎，予以维生素B2口服及维生素E 胶丸涂抹唇部，症状减轻可以耐受，故坚持干扰素及利巴韦林抗病毒治疗48周。治疗中肝功复常，血常规：白细胞维持在（2.9*109-3.5*109/L），停用抗病毒治疗后唇炎痊愈，考虑干扰素可诱发唇炎。
3．淋巴结肿大
病例3：崔某，女性，34岁，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者。予以Peg INN-@-2a（180ｕg，每周一次，皮下注射）抗病毒治疗。治疗3个月时患者左侧腋下出现包块，质软，活动可，大小约：5cm*4cm，查B超提示：淋巴结肿大，淋巴结节。行外科穿刺术示：炎性病变，予以抗炎治疗。HBV-DNA较治疗前下降，肝功正常，血常规：白细胞维持在（2.0109-2.9*109/L）。继续治疗44周时HBV-DNA转阴，56周时HBeAg转阴，腋下淋巴结仍肿大。治疗60周时出现E抗原血清学转换，治疗72周后停抗病毒治疗，停干扰素治疗三月后腋下包块消失，考虑干扰素引起淋巴结肿大。
4．眼部异常
病例4：张某，男性，54岁，慢性丙型肝炎患者。予以干扰素（佩乐能）（每周一次，皮下注射），联合利巴韦林1000mg/d口服抗病毒治疗。治疗4周时HCV-RNA转阴，肝功正常。患者在治疗两周后出现：双目干涩、视物模糊，起初认为是血常规中白细胞（2.0*109-2.9*109/L）下降引起，予以升白治疗后，诸症未缓解，随着继续治疗，患者出现眼底充血，视物重影。患者既往无眼部疾患、无高血压病、无糖尿病。请眼科会诊：眼底检查：视乳头水肿，视网膜出血。视力正常，视野检查未见异常。予以珍珠明目滴眼液治疗，考虑与干扰素（佩乐能）有关，将干扰素减量（每周一次，皮下注射），利巴韦林800mg/d口服继续治疗，治疗48周后停止治疗，在此治疗期间，眼底出血逐渐吸收，视物重影消失，双目干涩之症仍做。停药1月后双目干涩之症消失，未再发生上述症状。
5．色素沉着
病例5：吴某，男性，19岁，慢性丙型肝炎患者。予以Peg INN-@-2a（180ｕg，每周一次，皮下注射），联合利巴韦林1200mg/d口服抗病毒治疗。患者注射干扰素第一针后查HCV-RNA转阴，但注射针眼处（腹部注射）局部泛红、发痒、疼痛，当时考虑消毒液过敏，未行特殊处理。第二针注射部位仍选择腹部，此次注射对侧，予以75%酒精消毒，结果注射针眼仍然局部泛红、发痒、疼痛。第三针仍在腹部，避开前两次注射部位，用蒸馏水消毒，结果针眼局部仍泛红、发痒、疼痛，观察前两次针眼逐渐自愈，但针眼处出现色素沉着。此后每次注射部位避开前次针眼处，治疗到12周时沿腹部正中线逐渐显现出色素沉着带，伴微泛红，无疼痛，无瘙痒，故将注射部位改在腿部。治疗到24周时发现大腿内侧也有色素沉着带出现，请皮肤科会诊，未行诊断及特殊处理，继续治疗，注射部位改在上肢与腹部交替注射，治疗到32周发现上肢也出现类似的色素沉着带，继续治疗，注射部位分别在腹部、双上肢、双腿、臀部交替注射，治疗至48周色素沉着带未加重也未减轻，目前停干扰素治疗，仍在观察随访中，考虑注射干扰素引起以上变化。
6．湿疹
病例6：毛某，男性，41岁，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者。予以Peg INN-@-2a（180ｕg，每周一次，皮下注射）抗病毒治疗。治疗到12周时患者出现：腋窝、腘窝、腹股沟、脚背出丘疹，瘙痒，无痛，皮肤科会诊诊断为：湿疹。既往无湿疹病史。予以本院治疗湿疹药膏外敷治疗，效不佳。继续Peg INN-@-2a（180ｕg，每周一次，皮下注射）抗病毒治疗到16周时，湿疹无好转，故减干扰素剂量：改为Peg INN-@-2a135ｕg每周一次，皮下注射。治疗至20周时湿疹未好转，考虑患者出湿疹与干扰素有关，且患者HBV-DNA、乙肝表面抗原定量、乙肝E抗原定量下降不理想。患者无法忍受湿疹，因而停干扰素治疗，改为恩替卡韦0.1g每日口服一次，抗病毒治疗。干扰素停用2周后，湿疹症状减轻。干扰素停用4周，湿疹渐愈。目前已口服恩替卡韦片6个月，查HBV-DNA：低于检测下限，乙肝E抗原阳性，继续治疗中。
7．听力下降
病例7：尚某，男性，61岁，慢性丙型肝炎患者。予以Peg INN-@-2a（180ｕg，每周一次，皮下注射），联合利巴韦林900mg/d口服抗病毒治疗。治疗4周时复诊诉：乏力，听力下降，未予重视。查HCV-RNA：低于检测下限，继续维持治疗。治疗6周时诉听力下降逐渐加重，耳鼻喉科会诊：双耳听力下降，原因不明。治疗将干扰素减量：Peg INN-@-2a135ｕg，每周一次，皮下注射，联合利巴韦林900mg/d口服继续抗病毒治疗。治疗10周时听力未恢复，治疗将干扰素调整为：Peg INN-@-2a90ｕg，每周一次，皮下注射），联合利巴韦林900mg/d口服继续抗病毒治疗。减量治疗后，听力逐渐恢复。治疗48周停抗病毒治疗，HCV-RNA：低于检测下限，听力正常。
8．咳嗽
病例8：张某，女性，63岁，慢性丙型肝炎患者。予以Peg INN-@-2a（180ｕg，（每周一次，皮下注射），联合利巴韦林900mg/d口服抗病毒治疗。治疗3周时查HCV-RNA：低于检测下限，血常规中白细胞（2.3*109-2.8*109/L）。治疗2个月时出现干咳，无痰，夜间较重并伴口干舌燥，当时考虑口服利巴韦林片引起，予以利巴韦林片减量至600 mg/d口服，并加服中药止咳以改善咳嗽之症。治疗4个月时，患者仍干嗽，夜间较重，查HCV-RNA：低于检测下限，因而调整Peg INN-@-2a量为135ｕg，（每周一次，皮下注射），利巴韦林片减量至500mg/d口服。治疗至6个月时，患者干咳加重难以忍受，查胸片示：间质性肺炎，故停药。停药后干咳症状逐渐缓解。停药6个月后查HCV-RNA：低于检测下限，血常规、肝功均正常，目前仍在随访中。
病例9：刘某，女性，36岁，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者。予以Peg INN-@-2a（180ｕg，（每周一次，皮下注射）。治疗3个月时，患者出现干咳阵作，口干咽痛，劳累及夜间咳嗽加重，口服止咳药未见明显缓解。将Peg INN-@-2a量调整为135ｕg，（每周一次，皮下注射）。诸症未加重，但仍有干咳等症，继续治疗。治疗6个月（查HBV-DNA：低于检测下限），患者咳嗽难以忍受，查胸片示：肺纹理增粗、增多，故停用干扰素治疗改为恩替卡韦口服治疗。治疗9个月时就诊诉停用干扰素后，咳嗽之症逐渐缓解，目前无咳嗽。
9．腹泻
病例10：艾某，男性，54岁，慢性丙型肝炎，予以Peg INN-@-2a（180ｕg，（每周一次，皮下注射），联合利巴韦林1200mg/d口服抗病毒治疗。有糖尿病病史。治疗两周后查HCV-RNA阴性，血常规中白细胞2.4*109，予以中药升白继续治疗。患者治疗3个月后患者出现消瘦、乏力、双下肢酸软、头晕、脾气暴躁、大便不成形，予以检查血糖、肾功、甲状腺功能，化验结果血糖偏高其余结果正常，调整胰岛素的量，血糖控制稳定。继续调整利巴韦林量为900mg/d口服治疗。治疗5个月后患者大便不成形症状加重，严重时大便日3-5次，解水样便，查便常规示：正常，予以调整干扰素的量135ｕg，（每周一次，皮下注射），联合利巴韦林900mg/d口服，并配合中药止泻治疗，大便不成形时好时坏。治疗32周时查甲功示：甲亢，故停用干扰素及利巴韦林片，内分泌科协诊治疗，停干扰素后大便不成形之症改善。考虑患者腹泻与干扰素有关。
讨论
干扰素在治疗期间有不同程度的不良反应，比如疲劳、肌痛、关节痛、寒战、发热等流感样症状及脱发、失眠、恶心、腹泻、精神异常（抑郁和易怒）、血小板、白细胞减少等，我科所发现的不良反应舌炎、唇炎、淋巴结肿大、色素沉着、听力下降、眼部异常、间质性肺炎等较为罕见。不良反应虽较为罕见，但及时识别、适当处理均可逆，有些不良反应可以在密切观察、对症处理、通过药物剂量调整，使不良事件和实验室结果异常得到有效的处理，兼顾原发病的治疗，从而提高干扰素治疗的耐受性。
国内学者曾经报道干扰素治疗慢性肝炎过程中诱发唇炎【1-2】，可能与干扰素诱导白细胞、中性粒细胞减少有关。但本科舌炎、唇炎2例患者白细胞减少不明显，有待进一步探讨舌炎、唇炎发生的机制。
Alteroche等[3]对干扰素治疗慢性肝炎的156位患者进行定期的眼部检查，发现有24%（31位）患者在治疗中出现视网膜出现和毛絮状渗出斑，但无临床症状。但本科观察患者眼部不良反应有：双目干涩、视物模糊、视物重影，机制不明确。
干扰素注射部位局部最常见的不良反应是皮肤红肿、瘙痒等。Gallelli等【4】报道1例慢性丙型肝炎患者使用Peg INN-@-2a引起两臂注射部位局部皮肤溃疡伴周围红斑、瘙痒、局部皮服温度升高，停药后好转，伴色素沉着。还有报道干扰素治疗慢性丙型肝炎出现重症肌无力和周围神经病变的症状【5-6】。而本科观察病例在患者注射的腹部、双上肢、双腿、臀部均出现色素沉着。
在本科观察资料中1例慢性丙型肝炎患者在予以干扰素和利巴韦林治疗时出现听力下降，予以减量治疗后，听力逐渐恢复，最终获得持续性病毒应答。
有报道认为利巴韦林可能诱发间质性肺炎，原因是利巴韦林可抑制白介素-4（IL-4）的活性，而IL-4是细胞毒性T淋巴细胞的抑制剂，因此利巴韦林与IFN-@联合应用治疗CHC时，不仅增加了病毒特异性细胞免疫，同时增加了非特异性免疫反应【7】，国内外已有干扰素治疗出现间质性肺炎的报道【8-12】。本科观察2例患者均予以干扰素治疗后出现干咳之症，停药后缓解，考虑咳嗽与干扰素有关。
本科所总结的干扰素治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎不良反应比较少见，但在治疗中及时发现、及时对症处理后均得到控制，避免过早停药影响原发病的治疗。已上报道，谨供同行借鉴。
参考文献
【1】 丁晓慧. 干扰素诱发唇炎1例. 中国误诊学杂志，2008, 8：6804.
【2】 赵利斌. 干扰素诱发唇炎三例. 肝脏，2003, 8: 12.
【3】 Alteroche L, Majzoub S,Lecuyer A, et al. Ophthalmologic side ef-fects during alpha-interferon therapy for viral hepatitis.Journal of Hepatology, 2006, 44: 56-61.
【4】 Gallelli L, Guadagnino V, Caroleo B, et ai. Bilateral skin ulceration after injection of peg-interferferon alfa-2a in a patient with chronic hepatitis C. Clin Drug Invest, 2003, 23: 615.
【5】 Malaguarnera M, Pistone G, Trovato B, et al. Impaired thermal and tactile sensitivity during interferon-alpha treatment. Clin Drug Investigation, 1996, 12: 271.
【6】 Mase G, Zorzon M,